İlaç hedeflendirilmesi, farmakolojik etken maddenin etki veya absorbsiyon bölgesine seçici olarak yönlendirilmesi olup; hazırlanan preparat, etken maddeyi taşıyan özel bir yapıdır. Hedef ise özel bir organ, hücresel bir yapı veya intraselüler bir bölge olabilmektedir. Bu sunumda; 1) İlaç hedeflendirme tanımı ve tarihçesi 2) İlaç hedeflendirmenin önemi 3) İlaç hedeflendirme farmasötik formları 4) İlaç hedeflendirme ticari ilaç örnekleri kısaca anlatılmaktadır.

1. İLAÇ HEDEFLENDİRME
ECZ. MİRAY BİRGİN
İçerik
1) İlaç hedeflendirme tanımı ve tarihçesi
2) İlaç hedeflendirmenin önemi
3) İlaç hedeflendirme farmasötik formları
4) İlaç hedeflendirme ticari ilaç örnekleri

2. İLAÇ HEDEFLENDİRME NEDİR ?
 İlaç hedeflendirilmesi, farmakolojik etken maddenin etki veya absorbsiyon bölgesine seçici olarak
yönlendirilmesi olup; hazırlanan preparat, etken maddeyi taşıyan özel bir yapıdır. Hedef ise özel bir
organ, hücresel bir yapı veya intraselüler bir bölge olabilmektedir.
 İlaç hedeflemeyle konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen kaynaklı ilaçlar vücudun organ, doku ve hücre
gibi belirli bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedir.
 Bu taşınma İlaç Taşıyıcı Sistemler (İTS) vasıtasıyla gerçekleştirilmektedir.

3. İLAÇ HEDEFLENDİRMENİN TARİHÇESİ
19. yüzyıl sonlarına doğru Emil Heubel adlı farmakolog, bazı ilaçların belli organlara veya
organ bölümlerine karşı özel affinitesi ve seçiciliğinin olduğunu gözlemlemiştir. Paul Ehrlich
bu bilgilerden etkilenerek tıp ve eczacılık bilimleri kapsamında, vücutta belli bölgelere ilacın
seçici olarak taşınmasını gerçekleştirmek üzere araştırmalara başlamıştır.
Ehrlich ilk çalışmasında, "Salvarsan" (Asfenamin) isimli ilacın, kullanıdığı hastalık etkenine
olan seçici etkinliğinden esinlenmiştir ve "sihirli mermi" (Magic bullet) kavramını geliştirmiştir.
Paul Erhlich'in "Sihirli mermi" kavramı iki kısımdan oluşur:
Hedefi tanıyıp bağlanmaktan sorumlu olan kısım ve terapötik etkiyi gerçekleştiren kısım.
Günümüzde, sihirli mermi kavramı birbiriyle ilişkili üç kısımdan oluşur:
İlaç, hedefleme parçası, her bir hedefleme parçasına düşen ilaç molekülünün sayısını
artırmak amacıyla kullanılan farmasötik taşıyıcılar.

4. HEDEFLENDİLMİŞ İLAÇLARIN ÜSTÜNLÜKLERİ
 Normalde girilmesi zor olan bölge ve hedeflere etkin maddelerin ulaştırılması
 Reseptöre spesifik ve dayanıksız moleküllerin kanda korunması ve hedef dışı reseptörlerle
etkileşme olmaması
 İlaçların kan veya biyolojik sıvılardaki konsantrasyonlarını veya salım kinetiklerinin optimize edilebilmesi
 İlaçların farmakokinetik veya farmakodinamik özelliklerinin değiştirilebilmesi
 Düşük dozlarda bile etkin tedavi sağlanması
 Toksik ve immünolojik özelliklerin giderilmesi ya da en aza indirilmesi
 İlaçların stabilitesinin arttırılması

5.  İlacın hedeflenmesi için keşfedilen çeşitli farmasötik taşıyıcılar arasında polimerik miseller; lipozomlar;
katı (lipid) nanopartiküller, altın nanopartiküller, gümüş nanopartiküller gibi nanopartiküller; monoklonal
antikorlar; dendrimerler vb. bulunur. Tüm bu taşıyıcılar bir veya daha fazla şekilde hedeflendirilebilir.
İLAÇ HEDEFLENDIRME FARMASÖTIK FORMLARI

6. İLAÇ HEDEFLENDIRME FARMASÖTIK FORMLARI
 Lipozom: Hücre zarlarının yapısına çok benzeyen bir veya daha fazla
fosfolipid çift katmanından oluşan küresel şekilli bir keseciktir.
 Nanopartikül: Bir nanoparçacık, boyutu 1 ila 100 nanometre arasında
değişen küçük bir parçacıktır.
 Nanokapsül: Nanokapsül, toksik olmayan bir polimerden yapılmış nano
ölçekli bir kabuktur.

7. İLAÇ HEDEFLENDIRME FARMASÖTIK FORMLARI
 Misel: Bir sıvı içinde dağılmış, koloidal bir süspansiyon oluşturan bir
yüzey aktif madde molekülleri topluluğudur.
 Dendrimer: Nanometre ölçeğinde boyutlara sahip, oldukça dallı, yıldız
şekilli makromoleküllerdir.
 Monoklonal Antikor: Monoklonal antikor, benzersiz bir beyaz kan
hücresini klonlayarak yapılan bir antikordur.

8. İLAÇ HEDEFLENDİRME FARMASÖTİK FORMLARIN TARİHÇESİ
I. Sabunlu bir solüsyonun deterjan görevi görme yeteneği yüzyıllardır bilinmekle birlikte, bu tür
çözümlerin oluşumunun bilimsel olarak araştırılması ancak yirminci yüzyılın başında gerçekleşmiştir.
1913’te Bristol Üniversitesi'nde James William McBain, yaptığı bir çalışmada, sodyum palmitat
çözeltilerinin iyi elektrolitik iletkenliğini açıklamak için "kolloidal iyonların" varlığını öne sürmüştür. Bu
son derece hareketli, kendiliğinden oluşan kümeler misel olarak adlandırılmıştır.
II. Lipozomlar 1960’larda keşfedilmiş, lipozomal formülasyonda doksorubisin (Doxil) FDA onaylı
olarak 1990’larda antikanser ajanı olarak tedaviye sunulmuştur.

9. İLAÇ HEDEFLENDİRME FARMASÖTİK FORMLARIN TARİHÇESİ
III. Monoklonal antikorlar ilk olarak Köhler and Milstein tarafından 1975 yılında antijenle immünize
edilmiş farelerin B hücreleri ve myelom kanser hücrelerinin oluşturdukları hibridomalardan elde
edilmiştir.
IV. Dendrimerler, 1980'li yılların başlarında ilk kez Donald Tomalia ve arkadaşları tarafından
keşfedilmişlerdir. Kelime Yunanca'da bir ağaç anlamına gelen 'dendron'dan türetilmiştir.
V. Nanoteknolojideki gelişmeler, 1981 yılında maddeyi nano boyutlarda görebilecek mikroskopların
keşfiyle başlamıştır. Nanopartiküller ise 1990 yılında keşfedilmiştir.

10. İLAÇ HEDEFLENDİRME STRATEJİLERİ NELERDİR ?
 İlaç hedeflendirme stratejileri 4 ana başlığa ayrılır;
1. Pasif Hedeflendirme
- Partikül boyutu, Yüzey özellikleri, Veriliş yolu, Embolizasyon/Kemoembolizasyon
2. Aktif Hedeflendirme
- Yüzey yükü modifikasyonu, Yüzey hidrofobikliğinin değiştirilmesi, Ligant-Reseptör aracılı hedeflendirme
3. RES’i Baskılayarak Hedeflendirme (Retiküloendotelyal Sistem)
4. Fiziksel Hedeflendirme
- Isıya duyarlı İTS kullanımı, pH duyarlı İTS kullanımı, Manyetik hedeflendirme, Ultrasonik hedeflendirme

11. İLAÇ HEDEFLENDİRME STRATEJİLERİ NELERDİR ?
1) Pasif hedeflendirme
IV ilaç uygulamasından sonra taşıyıcı, doğal olarak
hedeflenir ve organ, doku veya hücreye yerleştirilir.
 Partikül Boyutu
İlaçlar vücuda verildiğinde partikül boyutuna göre
organlarda tutulabilirler. Örneğin, 12 mikrometreden büyük
partiküller böbrek veya tümör organlarında tutulurken; 3-12
mikronluk partiküller akciğerlerdeki pulmoner damarlarda
tutulur.
 Veriliş Yolu
Intraperitonal ve Subcutan verilişte ilaç taşıyıcı sistemler
bölgesel lenf nodüllerinde tutulmaktadır.
Partikül Boyutu
(μm)
Veriliş Yolu Lokalizasyon
0,1 i.a./i.v./i.p Dalak, Kemik iliği
0,2-2,0 i.a./i.v./i.p Karaciğer
3,0-12,0 i.v. Akciğerler
12,0 < i.a. Böbrekler,
Tümörler
200-300 i.a. Tümörlü Organlar
Tablo 1. İTS’lerin partikül boyutuna göre pasif
hedeflendirilmesi

12. İLAÇ HEDEFLENDİRME STRATEJİLERİ NELERDİR ?
 Yüzey Özellikleri
RES’in yabancı partikülleri kandan uzaklaştırma yeteneğinden yararlanarak etkin
madde yüklü ilaç taşıyıcı sistemlerin makrofajlarla pasif olarak hedeflendirilmesi
sağlanmaktadır.
 Embolization/Chemoembolization
200-300 µm boyutundaki mikropartiküller ise belirli organlara giden arterlere
verildiğinde o bölgede emboli oluşturarak bölgenin sistemik kan dolaşımından bir
süre uzak kalması sağlanarak tümörü besleyen damarlar tıkanır. Bu işleme
embolizasyon, eğer partiküler sistem etkin madde içeriyorsa kemoembolizasyon
denir.

13. İLAÇ HEDEFLENDİRME STRATEJİLERİ NELERDİR ?
2) Aktif Hedeflendirme
 Yüzey Yükü Modifikasyonu
Yüzey yükü negatif yüklü olanların, pozitif yüklü ve nötr olanlara göre daha
hızlı bir şekilde kandan uzaklaştırıldığı bilinmektedir.
 Yüzey Hidrofobikliğinin Değiştirilmesi
İTS’lerin yüzeyi hidrofobik olduğu zaman, opsonizasyon ile makrofajlar
tarafından tanınır. Böylece RAS tarafından, kan dolaşımından uzaklaştırılır.
İTS yüzeyinin hidrofilik polimerle kaplanması ile opsonizasyon engellenir
veya geciktirilir. Böylece dolaşımda kalış süresi uzatılır.
Yüzeyi hidrofilik polimer kaplı gizlenmiş
İTS

14. İLAÇ HEDEFLENDİRME STRATEJİLERİ NELERDİR ?
 Ligant-Reseptör Aracılı Hedeflendirme
İTS’lerin yüzeyinde farklı yapıda ligantlar kullanılarak, taşıyıcı sistemler hücre yüzeyindeki spesifik
reseptörlere yönlendirilebilmektedir.
Hücre içine alınma, ligantın ve reseptörün yapısına bağlı olarak, reseptör aracılı endositoz veya
transsitoz ile gerçekleşmektedir.
Ligant hedeflenen hücrede bulunan reseptörün özelliklerine bağlı olarak seçilmektedir.
Hücre yüzeyindeki reseptörlere hedeflendirme yapılmasının sebebi, nanotaşıyıcıların hücreden
alımını artırmak ya da tümör endoteli hedeflendirilerek tümör hücrelerini yok etmektir. Ligant
aracılı hedeflendirilen nanotaşıyıcılar tümörü besleyen damarlara bağlanarak bu damarları yok
eder.
Ligant örnekleri:
Monoklonal antikorlar, vitaminler, viral proteinler, sitokinler, lektinler…

15. İLAÇ HEDEFLENDİRME STRATEJİLERİ NELERDİR ?
3) RES’i Baskılayarak Hedefleme
İlaç verilmeden önce RES, etkin madde taşımayan İTS’ler
ya da dekstran sülfat, metil palmitat gibi RES’i baskılayan
maddelerle baskılamakta, sonrasında etkin madde içeren
İTS uygulanmaktadır.
RES:
Gevşek bağ dokusu, kemik iliği,
karaciğer, akciğer, dalak ve lenf
düğümlerinde yaygın şekilde
bulunan, fagositoz yeteneğine
sahip hücrelerin oluşturduğu,
enfeksiyona karşı vücut
savunmasında rol oynayan sistem

16. İLAÇ HEDEFLENDİRME STRATEJİLERİ NELERDİR ?
4) Fiziksel Hedeflendirme
 Ultrasonik Hedeflendirme:
Ultrasonik dalgalar, frekansı 20 kHz’in (kilohertz) üzerinde olan seslerdir. Ultrasonik dalgaların; şiddet,
frekans ve uygulama döngüsü değiştirilerek etken maddenin vücütta istenilen yerde yoğunlaşması ve
istenilen miktarda salınımı kontrol edilebilir.
 Manyetik Hedeflendirme:
Toksik, dayanıksız, pahalı ve tedavi amacıyla belirli bir bölgeye yönlendirilmesi amaçlanan ilaçların
istenilen bölgede yoğunlaşmasını sağlamak ve salımınını kontrol etmek amacıyla manyetik partiküller ve
manyetik alan kullanılarak yapılan hedeflendirme yöntemidir. İlaç taşıyıcı sistemler; magnetit içeren
partiküller veya ferrofluid denilen demir akışkanlarla dışarıdan manyetik alan uygulamasıyla istenilen
bölgeye yönlendirilebilir.

17.  pH Duyarlı İTS Kullanımı
pH aracılı hedeflendirmede tümör bölgesinin asidik olması potansiyel bir avantaj olmaktadır. İlaç
taşınmasında tümörün hücre dışı ve sağlıklı doku arasındaki pH farklılıklarını açığa çıkarmak için
sonuçlandırıcı çalışmalar yapılmaktadır.Yapılan bir çalışmada lipozomların, hücreyle etkileşen bir forma
dönüşümü, pH’a duyarlı bağlayıcı ile gerçekleştirilmiştir.
 Sıcaklık Duyarlı İTS Kullanımı
Termal yanıtlı polimerik nanopartiküllerde bölgesel sıcaklık farklılıkları esas alınabilir ya da bu
nanopartiküller harici sıcaklık uygulamaları aracılığıyla kullanılabilir. Sıcaklığa duyarlı polimer ihtiva eden
nanopartiküller, sıcaklık ile tetiklendiği zaman küçülebilir ya da genleşebilir. Günümüzde sıcaklığa yanıt
veren polimerik sistemler, ilaçların ya da jellerdeki proteinlerin kontrollü salımında başarılı bir şekilde
uygulanmaktadır.
İLAÇ HEDEFLENDİRME STRATEJİLERİ NELERDİR ?

18. İLAÇ HEDEFLENDİRME TİCARİ İLAÇ ÖRNEKLERİ
 Ambisome ®
Etken madde: Lipozomal Amfoterisin B
Endikasyon: Mantar Enfeksiyonları
Taşıyıcı Sistem: Lipozom
 Transdrug ®
Etken madde: Doksorubisin
Endikasyon: Hepatokarsinoma
Taşıyıcı Sistem: Nanopartikül
 Adagen ®
Etken madde: Peg Adenozin Deaminaz
Endikasyon: Kombine bağışıklık yetmezliği
Taşıyıcı Sistem: PEG kaplı enzim
 Genexol ®
Etken madde: Paklitaksel
Endikasyon: Kanser
Taşıyıcı Sistem: Misel

19. İLAÇ HEDEFLENDİRME TİCARİ İLAÇ ÖRNEKLERİ
 VivaGel ®
Etken madde: Astodrimer sodyum
Endikasyon: Bakteriyel Vajinoz
Taşıyıcı Sistem: Dendrimer
 Marqibo ®
Etken madde: Vinkristin
Endikasyon: Melanoma
Taşıyıcı Sistem: Lipozom
 Herceptin ®
Etken madde: Transtuzumab
Endikasyon: Meme kanseri
Taşıma Sistemi: Monoklonal Antikor

20. TEŞEKKÜRLER…
Kaynakça:
 Akbarzadeh A, Rezaei-Sadabady R, Davaran S, et al. Liposome: classification, preparation, and applications. Nanoscale Res Lett.
2013;8(1):102. Published 2013 Feb 22.
 https://www.sigmaaldrich.com/materials-science/material-science-products.html?TablePage=16375655
 Tüylek, Z . (2017). İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER VE NANOTEKNOLOJİK ETKİLEŞİM Drug Delivery Systems and Nanotechnological
Interaction . Bozok Tıp Dergisi , 7 (3) , 89-98.
 Canefe, K., & Duman, G. (1994). İlaçların Seçici Taşınması ve Hedeflendirilmesi : Selective Drug Delivery and Targeting.
 Sayıner ve Çomoğlu, Ankara Eczacılık Fakültesi Dergisi, 40(3):62-79, 2016
 Booth, C., & Gaspar, H. B. (2009). Pegademase bovine (PEG-ADA) for the treatment of infants and children with severe combined
immunodeficiency (SCID). Biologics : targets & therapy, 3, 349–358.
 Merve ÇELİK, Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Biyoteknolojide İlaç Hedefleme Teknikleri
 ERSÖZ, Mustafa, IŞITAN, Arzum, BALABAN, Meltem, Nanoteknoloji 1, (Denizli, 2018)
 Şükriye Deniz Akman MUTLUAY, Amfoterisin B Lipit Formülasyonlarının Sıçan Böbreği Üzerine Etkilerinin İncelenmesi, (Adana:
Çukurova Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Doktora Tezi, 2007)1-3