update Sepsis 2016

1. UPDATE SEPSIS
B U D I R I Y A N T O

2. DEFINITION
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 2

3. 11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 3

4. SEPSIS
• Keadaan klinik yang sangat serius dengan mortalitas yang sangat tinggi
• Mortalitas USA, di : ICU 9.3%, secara keseluruhan pertahun 250.000.
• Pada review study (2009) : 11.000 penderita dari 37 negara meninggal karena
sepsis. 57% ( infeksi gram negatif),44% ( gram pos ),11% (jamur dan inf
campuran)
• Angka yg tinggi disebabkan salah satunya karena etiologi sepsis yang sangat
bervariasi
• Sepsis adalah SIRS plus dibuktikan adanya infeksi
• Severe sepsis : “Sepsis associated MOF”
• Karakteristik sepsis adalah produksi yang berlebihan dari sitokin ( TNF,
interleukin, macrophage migration inhibitory factor (MIF), dan high mobility
group box-1 ( HMGB1)
• Dalam setiap proses peradangan selalu diproduksi sitokin. Sitokin diperlukan
untuk proses perbaikan jaringan rusak.
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 4
• Ulloa Luis, Brunner M, Ramos L : Curr Pharm Des,2009,1918-35
• Kurosawa DS, Ann Rev Pathol 2011,6, 19-48

5. Scientific and clinical
challenges in sepsis
• Kemajuan dalam intensive care dan penemuan antibiotik baru
ternyata tidak menurunkan mortalitas dan morbiditas Sepsis
dan Syok Septik
• Sepsis menjadi tantangan ilmu kedokteran modern
• Sejak adanya konsensus Sepsis, definisi sepsis dan syok septik
berubah dan mengalami beberapa kali.
• Perubahan ini di latar belakangi perbedaan variabel yang
digunakan dalam penelitian2 sebelumnya
• Hasil penelitian tersebut digunakan menjadi dasar angka
morbiditas dan mortalitas Sepsis diseluruh dunia dan menjadi
dasar penelitian selanjutnya.
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 5
Ulloa Luis, Brunner M, Ramos L : Curr Pharm Des,2009,1918-35

6. SEPSIS DEFINITION
• SIRS / SEVERE SEPSIS
• Dianggap terlalu luas dan karena bisa disebabkan berbagai keadaan /
penyakit yang mempunyai latar belakang yang heterogen
• Dari penelitian klinik yang sudah dikerjakan kesimpulan yang didapat
ternyata tidak konsisten bila dipakai dalam praktek sehari hari
• Penelitian2 tersebut juga belum bisa menjelaskan semua keadaan / latar
belakang patogenesis yang terjadi pada penderita sepsis
• Banyak sekali keadaan yang secara klinis meyerupai keadaan sepsis. Hal ini
menyulitkan klinisi untuk melakukan diagnosis, misalnya sepsis pada
neonatus.
• Kesulitan dalam dalam diagnosis, pemberian antibiotik yang tidak tepat dan
perawatan yg lama menyebabkan tingginya mortalitas sepsis dan
meningkatnya antibiotik yang resisten
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 6

7. • Revisi ini ( tahun 2016 ) tentang definisi Sepsis dan syok septik
merupakan editing dibuat terakhir, sejak diberlakukan tahun 2001
yl.
• Dibuat oleh suatu satgas terdiri dari 19 orang pakar dalam bidang
patobiologi sepsis, clinical trial, epidemiologi yang
diselenggarakan oleh Society Critical Medicine dan European
society of critical care Medicine.
• Definisi dibuat melalui diskusi , Delphi process, analisis dari data
base, dan voting dan kemudian hasilnya dikirim ke 13 organisasi
profesi untuk dibahas dan dimintai pendapatnya.
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 7
Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et all : JAMA 315(8),801-10, 2016

8. ISI KONSENSUS
• Sepsis adalah disfungsi (multi ) organ yang mengancam jiwa dan disebabkan
disregulasi sistim imun tubuh terhadap infeksi
• Secara operasional, terjadinya disfungsi organ apabila score SOFA ( Sequential
Sepsis related) Organ Failure Assessment 2 point atau lebih.
• Penderita dengan score SOFA > 2, mortalitas lebih 10%
• Syok septik, adalah sepsis dengan kecenderungan syok, terjadinya gangguan
ditingkat seluler dan kelainan metabolisme
• Keadaan syok secara klinik ditandai dengan diperlukannya obat vasopresor
untuk mempertahankan arteri 65 mmHg atau lebih dan serum laktat lebih dari 2
mmol/L walaupun sudah tidak ada hipovolemia lagi..
• Mortalitas > 40%
• Prognosis jelek apabila, ada 2 diantara tanda sbb: RR>22/ mnt,penurunan
kesadaran dan tekanan darah sistole 100 mmHg atau kurang.
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 8

9. 11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 9

10. 11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 10

11. PATHOGENESIS
• Sangat banyak teori tentang patogenesis sepsis
• Dalam kondisi normal dan sistim imun normal maka tubuh secara
fisiologik dapat mengeradikasi patogen yang masuk keadalam
tubuh manusia
• Reaksi tubuh normal setelah patogen masuk, akan terjadi proses
inflamasi yang akan membatasi dan memusnahkan patogen yang
masuk dan akan mengembalikan keadan sistim homeostasis yang
normal
• Pada keadaan sepsis, akan terjadi respon yang berlebihan dan
aselerasi produksi sistim imun yang kemudian menyebabkan
kerusakan jaringan yang disebabkan kerusakan sel karena
apoptosis, nekrosis jaringan. Pada keadaan sepsis akan terjadi
gangguan sistim koagulasi yang akan lebih memperburuk keadaan
yang terjadi
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 11
• Kurosawa DS, Ann Rev Pathol 2011,6, 19-48

12. COURSE OF SEPSIS
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 12
Kent Doi : J. Clin. Invest. 119:2868–2878 (2009).

13. PRO-AND ANTI-
INFLAMMATORY
• Sepsis adalah respons inflamasi yang berlebihan
• Dilepaskannya berbagai mediator inflamasi menyebabkan syok,
MOF dan bahkan kematian
• Sitokin, protease, lipid mediator, peptida vasoaktif dan celll
stress markers memegang peranan penting dalam patogenesis
sepsis
• Berbagai macam molekul yang bersifat adesif,chemokin akan
melakukan sekuestrasi dan mengaktifkan sel netrofil pada target
organ – semuanya akan memperhebat inflamasi dan kerusakan
jaringan.
• IDEALNYA : proses inflamasi akan bisa dihambat dengan anti
inflamasi -> nyatanya kenyataan tidak demikian
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 13
Aziz M,Jacob A, Yang WL ; J Leukoc Biol.93(3): 329-42, 2013

14. COAGULATION AND SEPSIS
• Pada sepsis terjadi gangguan sistim koagulasi
akan mendorong terjadinya penumpukan
deposisi fibrin intra vaskuler.
• Apakah koagulopati mempunyai peran pada
sepsis atau sepsis menyebabkan koagulopati ? --
 masih menjadi perdebatan
• Clinical trial – peran antikoagulan berperanan
terhadap mortalitas sepsis setelah 28 hari,
hasilnya ; 53 succes, 54-56 gagal, 57 uncertain !
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 14

15. 11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 15

16. CYTOKINE IN SEPSIS : POTENTIAL
THERAPEUTIC TARGET
• SEPAKAT : Sepsis terjadi karena adanya “ inbalance “ pada
rangkaian proses inflamasi – yang menyebabkan : kerusakan
jaringan, kegagalan fungsi organ dan kematian
• Sitokin, mempunyai peran sentral sebagai regulator respon imun
• Sitokin berfungsi dalam sistim pertahanan tubuh, sebagai pro-
inflamasi. Tetapi juga bersifat anti inflamasi.
• PEMIKIRAN : menggunakan sitokin dalam terapi sepsis
• Sitokin anti inflamasi :
– IL10 : Percob binatang bersifat proteksi terhadap dampak endotoksin
– IL.4 : Meningkatkan survival rate
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 16
Schulte W,Bernhagen J,Bucala, Mediator of Inflamation,vol 2013

17. • Peranan sitokin pada sepsis seperti pedang bermata dua
• Disfungsi dan dan disregulasi sistim imunologis pada Sepsis
belum diketahui sepenuhnya
• Mungkinkah sitokin pro inflamatory dan anti inflamatory dipakai
sebagai sarana diagnostik sekaligus sbg target terapi
Kesimpulan :
• Sitokin pro inflamatory ( IL-6,IL-8,IL-18, dan TNF ) dan anti
inflamatory ( IL-10) meningkat pada pasien sepsis
• Penurunan IL-6 berhubungan dengan prognosis yang baik dan
produksi yang berlabihan IL-10 berhubungan dengan kead yang
fatal
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 17
In Vivo. 2013 ; 27(6): 669–684

18. IMMUNOMODULATING
TREATMENT
• Anti TNF- 𝒶 dan Anti IL-1 –
• Anti MIF
• IFN-ɣ dan GM CSF directed strategies– growth factor
• APC directed strategies
• Recombinant human activated protein C ( rhAPC) ; merupakan
agen biologik pertama yang di approved FDA
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 18
Schulte W, Bernhagen J, Bucala, Mediator of Inflamation,vol 2013

19. • Pemahaman respon imun yang terjadi pada sepsis, memberikan
kemungkinan pengembangan dalam bidang terapi
• Respons imun pada sepsis dibagi menjadi dua fase :
– Cytokine-mediated hyperinflammatory phase
– Immune suppresive phase : terjadi apoptosis sel, peningkatan sel T
regulator dan sel myeloid derivat supresor, serta terjadinya
kelelahan yg berat.
• Bila penderita gagal mengatasi infeksi, maka penderita akan
jatuh dlm fase “hypo Inflammatory phase”
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 19
virulence 5:1, 45–56; January 1, 2014; © 2014 Landes Bioscience

20. • Sekarang ini sudah dalam tahap penelitian klinik, penggunaan
agent yang dapat meningkatkan imun respons yaitu : “
granulocyte macrophage colony stimulating factor” dan
“interferon ”, dalam terapi sepsis.
• Obat lain yg bersifat “ immuno- adjuvant” dan diharap
berperanan dalam terapi sepsis : “ anti programmed cell death-
1” dan IL-7
• Terapi imun memberi harapan dimasa datang
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 20
virulence 5:1, 45–56; January 1, 2014; © 2014 Landes Bioscience

21. SEPSIS RESEARCH
• Selama 10 tahun terakhir sudah 60 randomized,placebo-
controlled clinical trial study anti sitokin atau anti endotoksin
terhadap 15.000 penderita Sepsis. Tetapi tidak ada satupun
yang di approved FDA sebagai terapi pada severe sepsis.
• Penyebab ?
– Intervensi terhadap target sepsis insufisien
– Host respons overlaps, padahal ada beberapa mediator yg bekerja
pada satu target. Baik pada proses peradangan atau pada kaskade
koagulasi
• Endogenous Activated Protein C : Mempunyai peran pada
proses inflamasi,koagulasi dan fibrinolisis
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 21
Dettenmeier P, Swindell B,American Journal of Critical Care. 2003;12:518-526

22. 11-Jun-16
budi riyanto SPEED 2016
22
Dettenmeier P, Swindell B,American Journal of Critical Care. 2003;12:518-526

23. ACTIVATED PROTEIN C
• Sebagai anti inflamasi bekerja menghambat produksi sitokin pro
inflamatory dari monosit dan netrofil pada endotel melalui
selectin
• Sebagai anti koagulan, bekerja meng-inaktifasi faktor Va dan
VIIIa. Dengan demikian mencegah pembentukan trombin yang
juga mempunyai efek anti inflamasi indirek.
• Sebagai pro fibrinolitik, meng inkatifasi plasminogen aktifator
inhibitor-1 dan menurunkan aktifasi “thrombin-activatable
fibrinolysis inhibitor”.
• Mencegah menempelnya netrofil pada endotel pembuluh darah
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 23
Dettenmeier P, Swindell B,American Journal of Critical Care. 2003;12:518-526

24. ETIOLOGY SEPSIS
• Definisi sepsis memungkinkan penelitian epidemiologi lebih akurat
• Insiden sepsis,severe sepsis dan syok septik di dunia tidak
berkurang malah cenderung meningkat
• Pada awalnya bakteri gram negative mendominasi penyebab sepsis,
tetapi semenjak 25 tahun terakhir ini bakteri gram positif dan jamur
cenderung meningkat.
• Sepsis karena Infeksi jamur mengalami perubahan dari Candida
albicans, sekarang insiden C torulopsis, C glabrata dan C krusei
meningkat
• Infeksi saluran nafas masih menjadi penyebab terbanyak Sepsis,
severe sepsis dan syok septik
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 24
Martin GS : Expert Rev Anti Infect Ther. 2012 June ; 10(6): 701–
706.

25. SEPSIS COST AND
MORTALITY
• Biaya yang harus dikeluarkan setiap episode US$25.000 – 50.000
• Mortalitas :
– Sepsis : 10-20%
– Severe sepsis : 20- 50%
– Syok septik : 40 – 80%
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 25
Martin GS : Expert Rev Anti Infect Ther. 2012 June ; 10(6): 701–
706.

26. DELAYED ANTIMICROBIAL THERAPY
INCREASES MORTALITY AND MOF
• Tidak dapat disangkal peran antibiotik pada sepsis
• Saat pemberian antibiotik menjadi keadaan yang krusial.
• Berbagai pertimbangan dan keadaan menyebabkan keterlambatan
pemberian antibiotik
• Penelitian retrospektif di PICU feb 2012-jan 2013 di USA, 78%
antibiotik awal diberikan pada waktu yang tepat. Antibiotik
diberikan dalam waktu 90-550 menit setelah diagnosis sepsis (!)
• Mortalitas 21.2% pd penderita yg diberikan setelah 3 jam pertama
masuk di UGD, dan mortalitas meningkat setiap jam penundaan
pemberian antibiotik
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 26
Weiss,SL, Fitzgerald JC, Balamuth FB, Crit Care Med. 2014 November ; 42(11): 2409–
2417

27. TIME FROM SEPSIS RECOGNITION TO INITIAL ANTIBIOTIC
ADMINISTRATION
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 27
Weiss,SL, Fitzgerald JC, Balamuth FB, Crit Care Med. 2014 November ; 42(11): 2409–
2417

28. HASIL KULTUR PENDERITA
PENDERITA SEPSIS
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 28
Weiss,SL, Fitzgerald JC, Balamuth FB, Crit Care Med. 2014 November ; 42(11): 2409–
2417

29. • Apakah penderita yang sembuh setelah sepsis mempunyai risiko
jangka panjang “cardiovascular events” ?
• Penderita sembuh paska sepsis 29.5%; 498 events/ 1000
penderita/ tahun !
• Kelompok ini mempunyai risiko 13 kali lipat mengalami “
cardiovascular event “ dibandingkan penderita di RS bukan
karena infeksi.
• Juga mempunyai risiko 1,1 kali mengalami “ cardiovascular event”
dibandingkan penderita yang sedang dirawat di RS ( p=0,002 )
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 29

30. SEPSIS DAN GINJAL
• Kelainan / kerusakan ginjal pada sepsis terjadi pada saat MOF
• Pasien dengan Sepsis dan AKI, mempunyai mortalitas tinggi
• AKI : Menurunnya GFR secara mendadak yang ditandai dengan
meningkatnya kreatinin darah
• Penelitian multinasional terhadap 29.269 penderita sakit berat di
ICU terdapat 6% penderita AKI dan 50% diantaranya karena AKI
• Terjadi karena :
 Vasodilatasi  hipoperfusi glomerulus
 Disregulasi sirkulasi darah pembuluh darah peri kapiler tubulus
 Terjadinya respons inflamasi yg berlebihan dan dilepaskan sitokin2
 Disfungsi tubulus yg di induced oleh oxidative stress
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 30
Kent Doi : J. Clin. Invest. 119:2868–2878 (2009).

31. BIOMARKER CANDIDATES FOR SEPSIS –
INDUCED AKI
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 31
Kent Doi : J. Clin. Invest. 119:2868–2878 (2009).

32. MICRO PARTICLES
• Banyak faktor yang berperanan dalam patogenesis sepsis
• Perubahan yang terjadi pada sistim mikrovaskuler sangat
komplek
• Para peneliti sekarang mengarahkan perhatian kepada “micro –
particles” – Microparticles (MPs) adalah derivat sel membran
yang mempunyai peran besar terjadinya koagulasi, inflamasi
angiogenesis dan berperanan pd komunikasi antar sel.
• MPs diduga dilepaskan endotel setelah terjadinya “ injury” sel
dan berperanan terjadinya disfungsi endotel,imuno supresi dan
MOF.
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 32
Kidney Int. 2015 June ; 87(6): 1100–1108Souza AC, Yuen ST, Star RS

33. MICROPARTICLES
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 33
Kidney Int. 2015 June ; 87(6): 1100–1108Souza AC, Yuen ST, Star RS

34. LIVER IN SEPSIS
• Dalam patogenesis Sepsis belum diketahui sepenuhnya proses
inflamasi dan kerusakan organ vital, termasuk hati
• Selama ini diketahui bahwa adanya kelainan hati sebelumnya,
merupakan faktor risiko yang mempercepat progresifitas penyakit.
• Bila terjadi MOF, kerusakan hati merupakan “independent risk
factor” untuk mortalitas penderita
• Pada Sepsis, hati mempunyai peran sebagai “ double agent”.
Sebagai organ limfoid bekerja meningkatkan respons imun untuk
membersihkan tubuh dari bakteri / toksin yang masuk. Tetapi dilain
fihak hati merupakan “objek” proses inflamasi,supresi imun, dan
kerusakan pada Sepsis.
• Perbaikan kerusakan dan fungsi hati, menurunkan mortalitas dan
morbiditas penderita Sepsis
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 34
Jun Yan, Song Li, ShulinLi, Int Rev Immunol, 2014,33(6):498-510

35. TERIMAKASIH
11-Jun-16 budi riyanto SPEED 2016 35