1-1: 바이오 의약품 공정 개발 및 특성 분석을 위한 DOE 연구 사례

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KOREA

바이오의약품 공정 개발 및 공정
특성 분석을 위한 DOE 연구 사례
권상오, 종근당

QbD 기반 의약품 개발 workflow
공정특성분석
Process Characterization
의약품 품질목표 (QTPP: Quality Target Product Profile) 설정
중요품질속성
(CQA, Critical Quality Attributes)
(Y)
중요공정변수
(CPP, Critical Process Parameter)
(X)
공정과 품질과의 상관관계
수학적 model 로 정립
Quality by Design
(QbD)
설계기반 품질고도화
안정적 품질 관리 전략
통계적 접근
Dahmash EZ, Al-khattawi A, Iyire A, Al-Yami H, Dennison TJ, Mohammed AR (2018) Quality by Design (QbD)
based process optimisation to develop functionalised particles with modified release properties using novel dry
particle coating technique. PLoS ONE 13(11): e0206651. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0206651
의약품 개발에 있어 합리적인
과학과 품질리스크 관리를
기반으로,
목표를 미리 정하고,
제품과 공정의 이해,
그리고 공정 관리를
중요시하는 체계적인 개발 방식
(ICH Q8(R2) 가이드라인)
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[Case] Process Characterization
[사례 문헌] Applying the Quality by Design to Robust Optimization and Design Space Define for Erythropoietin Cell Culture Process
단백질 의약품 배양 공정의
process characterization 을
위해 DoE 연구 수행
관리 전략 (NOR, Normal
Operating Range) 도출
Simulation 을 통한 관리
전략의 강건성 (robustness)
확인
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Step for Process Characterization
▪ Step 1. DoE Design
▪ Step 2. 결과 확인 / 이상치 (Outlier)의 추정 & 확인
▪ Step 3. Model 최적화 및 확인
▪ Step 4. 중요공정변수 (CPP) 확정
▪ Step 5. 관리 전략 수립
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Step 1. DoE Design
Critical Quality Attributes
Potential Critical Process Parameter
D-optimal Design, total run : 18 run
Model : main, interaction, quadratic (≒RSM)
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Step 2. 결과 확인 / 이상치 (Outlier)의 추정 & 확인
Distribution & Multivariate analysis,
Explore Outliers, etc.... Fit model
Outlier
Not Outlier
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Step 3. Model 최적화 및 확인
Full model
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Refine
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General Criteria for Model : P-value of Model ≤ 0.05, R2 adjust ≥ 0.7
경우에 따라서는 별도의 기준 정립 (예, Predicted R2, Lack of fit, VIF……)
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Step 4. 중요공정변수 (CPP) 확정
어떤 공정변수 (factor) 가 품질 (response)에 중요 (critical)한 인자인가?
→ Critical 에 대한 기준 필요
HCP
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Impact Ratio (Roche)
◆ An Improved Impact Ratio for Identifying Critical Process Parameters in Pharmaceutical Manufacturing Processes, PDA Journal of Pharmaceutical Science and
Technology November 2022, 76 (6) 497-508; DOI: https://doi.org/10.5731/pdajpst.2021.012662
◆ NCS conference 2022 : https://ncs-conference.org/wp-content/uploads/2022/12/Lamerz-D3-20m-V2-An-update-on-Roche_s-experience-with-the-Impact-Ratio-year-
six.pdf
N = the distance between the predicted CQA at the
process parameter’s high setting and the
average CQA at the process parameter’s target
setting.
D = the distance between the upper CQA acceptance
limit and the average CQA at the
process parameter’s target setting
𝑰𝒎𝒑𝒂𝒄𝒕 𝑹𝒂𝒕𝒊𝒐(%) =
𝑵
𝑫
× 𝟏𝟎𝟎
Critical? Impact ratio ≥ 30%
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% of Tolerance, Margin, Mean (TLC) (example) Response = Estimate x Factor + intercept
Estimate = 1
Full effect = 2
Tolerance =
USL-LSL = 2
% of Tolerance =
① Response 의 기준이 있으며, 양측 기준일 경우 : % 𝑜𝑓 𝑇𝑜𝑙𝑒𝑟𝑎𝑛𝑐𝑒 = |
𝐹𝑢𝑙𝑙 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡
(𝑈𝑆𝐿 −𝐿𝑆𝐿)
| × 100
② Response 의 기준이 있으며, 단측 기준일 경우 : % 𝑜𝑓 𝑀𝑎𝑟𝑔𝑖𝑛 = |
(𝑆𝑝𝑒𝑐 𝐿𝑖𝑚𝑖𝑡−𝐴𝑣𝑒𝑟𝑎𝑔𝑒)
| × 100
③ Response 의 기준이 없을 경우 : % 𝑜𝑓 𝑀𝑒𝑎𝑛 = |
𝐴𝑣𝑒𝑟𝑎𝑔𝑒
| × 100
Full effect의 계산
① Main & interaction effect (1차 방정식) 일 경우 : Scaled Estimate × 2
② quadratic effect (2차 방정식) 일 경우 : Scaled Estimate × 1
Estimate = 0.2
Full effect = 1
Estimate = 0.1
Full effect = 0.2
Estimate = 0
Full effect = 0
% of Tol. = 100% % of Tol. = 50% % of Tol. = 10% % of Tol. = 0%
Critical? ≥20%
Identifying and Controlling CPPs and CMAs, Published on: March 1, 2018, Thomas A. Little, BioPharm International,
BioPharm International-03-01-2018, Volume 31, Issue 3, Pages: 38-43 13 / 22

Critical Process Parameter??
Spec. of HCP : ≤300,000
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Step 5 : 관리 전략 수립 (최적 조건 or 최적 운용 범위 도출)
Spec. of HCP : ≤300,000
Contour Profiler
Contour Profiler 을 통해 가정 안정한 운용 지점 탐색
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Spec. of HCP : ≤300,000
Contour Profiler
Step 5 : 관리 전략 수립 (최적 조건 or 최적 운용 범위 도출)
Monte Carlo Simulation
Design Space Profiler
강건한 운용범위 탐색
Monte Carlo
simulation 을 통해
강건한 운용범위 입증
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이제 통계tool을 사용해서
DoE도 설계하고, 실험도 하고, 적절한 모델도 도출하고,
중요인자도 확인하고, 공정관리전략까지
쉽게 할 수 있겠죠?
통계는 커녕 software 사용법도 이해도 어렵고
내가 전공도 아닌데, 복잡하고 여전히 어려운데?
내가 한 걸 믿을 순 있을까? 실수하지 않을까?
복잡한 건 클릭 한번 하면
한번에 결과 나올 수 없을까?
절차에 대해 가이드 마련
필요한 기준 설정
복잡한 절차 자동화
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▪ Pre-Step. General Preference
▪ 동일한 Preference 로 설정
▪ Custom Design, Classic DoE, Easy DoE ..
▪ Distribution & Multivariate analysis, Explore Outliers → Fit model
▪ Fit model report → model 평가
▪ Fit model report 결과 → CPP 평가
▪ Profiler (Contour & Design Space Profiler, simulation)
자동화 (JMP script & add-in)
평가 기준 설정
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Model Evaluation & CPP identification Tool
Report Load
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Set Limits
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Model Evaluation
CPP identification
Rule
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▪ Pre-Step. General Preference
▪ 동일한 Preference 로 설정
▪ Custom Design, Classic DoE, Easy DoE ..
▪ Distribution & Multivariate analysis, Explore Outliers → Fit model
▪ Fit model report → model 평가
▪ Fit model report 결과 → CPP 평가
▪ Profiler (Contour & Design Space Profiler, simulation)
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