QbD 기반 의약품 개발의 통계 분석 및 JMP 활용 사례 김종민 박사 (한가람경영혁신연구소) Discovery Summit Korea 2023

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KOREA

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QbD 기반 의약품 개발의
통계분석 및 JMP 활용 사례
한가람경영혁신연구소
김종민 대표

3. 한가람경영혁신연구소 - JMP Training Partner

4. QbD(Quality by Design, 설계기반 품질고도화)
 정의
A systematic approach to development that
begins with predefined objectives and emphasizes
product and process understanding and process control,
based on “sound science” and quality risk management
-ICH* Q8(R2)
*ICH : International Council for Harmonisation of Technical Requirements
of Pharmaceuticals for Human Use

5. QbD 기반 의약품 개발의 통계 분석
• CQA*-AC(Acceptance Criteria) 설정
• 공정 변경 시 Comparability 입증
Product
Understanding
Process
Understanding
Process
Control
• CPP* 선정
• 공정 특성화(Process Characterization)
• Process Robustness 검증
• Process Data Analysis
• Process Monitoring/Evaluation
통계적 추정
동등성 검정
가설검정/회귀분석
DOE*
MC Simulation
Process Capability
SPC*/MVDA*
*CQA: Critical Quality Attribute(중요품질속성), CPP: Critical Process Parameter(중요공정변수), DOE: Design Of Experiments(실험계획법)
SPC: Statistical Process Control(통계적 공정관리), MVDA: Multi-Variate Data Analysis(다변량분석)

6. Comparability(동등성/유사성) 입증
 동등성 입증을 위한 통계적 접근 방법
1. Reference sample에 대한 모집단의 추정을 이용
- Tolerance Interval
- Mean ± kSD
2. 동등성 검정(Equivalence Test, TOST)을 이용
*SD : Standard Deviation, TOST: Two One-Sided t Test

7. Comparability(동등성/유사성) 입증
 99% Tolerance Interval (공차구간) vs. Mean ± 3SD
100
70 130
변경 전
모집단
변경 전
표본
평균: ?
표준편차: ?
potency
평균: 100
표준편차: 10
99% Tolerance Interval
= 100 ± 4.4 ×10
= (56, 144)
변경 후
표본
m ± 3SD
= 100 ± 3 ×10
= (70, 130)

8. Comparability(동등성/유사성) 입증
 동등성 검정(Equivalence Test, TOST)
동등성을 입증하기 위해서,
다음 2개 가설을 기각하기 위한
가설 검정을 함께 실시
1. 차이가 정해진 범위의 하한보다 작음
2. 차이가 정해진 범위의 상한보다 큼
(정해진 범위 : Equivalence Range, δ)

9. Comparability(동등성/유사성) 입증
 동등성 검정(Equivalence Test, TOST)

10. Process Robustness 검증
 Design Space(설계공간)
The multidimensional combination and interaction of input variables
(e.g., material attributes) and process parameters that have been
demonstrated to provide assurance of quality
--ICH Q8(R2)

11. Process Robustness 검증
 NOR(Normal Operating Range, 운영범위)
- Design Space 내에서 공정능력을 감안하여 설정
pH
Design
Space
SP NOR
Temp
SP: Set Point
PAR: Proven Acceptable Range
NOR: Normal Operating Range

12. Process Robustness 검증
 Monte Carlo Simulation을 활용해 설정된 NOR의 적절성 확인
- Prediction profiler  Simulator (Normal Distribution, ±3SD 가정)

13. Process Robustness 검증
 Monte Carlo Simulation을 활용해 설정된 NOR의 적절성 확인
- Design space profiler

14. QbD 적용 사례(1) – 정제 의약품 공정 특성화
 제조 공정 흐름도(Process Flow Chart)
Bin Mixing Sieving Granulation Drying
Milling Blending Compression Coating

15. QbD 적용 사례(1) – 정제 의약품 공정 특성화
 Risk Assessment를 통한 Potential CPP 도출  Screening DOE (Res IV)

16. QbD 적용 사례(1) – 정제 의약품 공정 특성화
 제조 공정 흐름도(Process Flow Chart)
Bin Mixing Sieving Granulation Drying
Milling Blending Compression Coating

17. QbD 적용 사례(1) – 정제 의약품 공정 특성화
 Process Modeling : CCD(On-Face)  Design Space 도출
Dissolution Rate > 85% Dissolution Rate > 85% Dissolution Rate > 85%
B=2.7 B=3.0 B=3.3

18. QbD 적용 사례(2) – 백신 의약품 공정 특성화
 본배양 공정 특성화
Main Culture
온도
pH
…
Polysaccharide
OD
…
Unit Operation
Process Parameters Process Outputs

19. QbD 적용 사례(2) – 백신 의약품 공정 특성화
 본배양 및 혐기배양 공정 특성화

20. QbD 적용 사례(2) – 백신 의약품 공정 특성화
 본배양 및 혐기배양 공정 특성화
설정한 PAR의 적절성 검증
(MC Simulation)
PAR 내에서 NOR 설정
Linkage Study를 통한 NOR 검증

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