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Hyman J. Zimmerman, MD
(藥物肝毒性之父)
以實證來看，有肝臟疾病的
病人服用有肝毒性的藥物，
並不會比正常人容易造成肝
臟的傷害。
但一旦發生，往往更為可怕。
Ref: Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs and Other
Chemicals on the Liver.2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,1999;430.
7. 過去曾報導使用於肝病病人，
可能會增加肝毒性風險的藥物
抗結核病藥物 (如: isoniazid, pyrazinamide, rifampicin)
HAART (Highly active antiretroviral therapy 如: nevirapine)
Methimazole
Methotrexate
Nefazodone
Propoxyphene
Valproate
Vitamin A
7
Ref:
1. Drugs 2012; 72:1645–69
2. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:935–52
3. Dig Dis Sci 2010;55: 3207–17
4. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:994–9
34. 心臟血管藥物整理
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整
Metoprolol 增加AUC和半衰期 依據臨床降低劑量
Carvedilol 降低清除率，半衰
期延長3倍，生體
可用率4倍
起始劑量降至常用劑
量20%
Propranolol 穩定態清除率降低 依據臨床調整劑量
Nadolol
Sotalol
非肝臟代謝 依腎功能調整劑量
34
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
37. 心臟血管藥物整理
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整
Lidocaine 延長半衰期 降低劑量
Propafenone 3倍生體可用率 降低劑量2-3倍
Amiodarone 延長半衰期 依臨床調整劑量
Diltiazem 延長50%半衰期 可能須降低劑量
Verapamil 清除率降低2-3倍
生體可用率增加2倍
半衰期延遲4倍
降低一半劑量
Amlodipine 高白蛋白結合，肝
代謝，半衰期延長
起始低劑量(2.5-5
mg)
37
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
39. 抗癲癇用藥整理-1
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整
Lamotrigine 半衰期增加
Class A/B: 50%
Class C: 3倍
A: 不用調整
B/C 沒有腹水: 減少
25%
C有腹水: 減少50%
Phenytoin 低白蛋白增加游離態
血中濃度
慢性飲酒減少血中濃
度/急性飲酒增加血
中濃度
避免和酒精併用
依據血中濃度調整劑量，
血中濃度需校正或測游
離態
Carbamazepine 未完整研究，但主要
由肝代謝
依據血中濃度調劑量
39
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
40. 抗癲癇用藥整理-2
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整
Valproic acid 高血氨可能影響
肝性腦病變
可能導致血小板
低下
不建議用於肝臟疾病
或顯著肝功能不全
Levetiracetam 藥物動力學未影
響，但可能會造
成失眠和虛弱
建議有肝病史者，小
心使用，若出現肝毒
性立即停用
於肝臟疾病，不須調
整劑量
40
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
41. 抗憂鬱用藥整理
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整
Fluoxetine 排除減少，半衰期延長 低劑量，延長間隔
Duloxetine Class B:
排除減少85%
半衰期延長三倍
目前不建議使用
Escitalopram 排除減少37%，半衰期
和血中濃度增加兩倍
劑量不超過每天10
mg
Venlafaxine 半衰期延長30%
排除率
A/B: 減少40-50%
C: 減少90%
劑量減少50%
41
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
42. 抗憂鬱及其他中樞用藥整理-1
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整
Fluoxetine 排除減少，半衰期延長 低劑量 (5-10 mg
qd)，延長間隔，一
天不超過20 mg
Duloxetine Class B:
排除減少85%
半衰期延長三倍
目前不建議使用
Escitalopram 排除減少37%，半衰期
和血中濃度增加兩倍
劑量不超過每天10
mg
Venlafaxine
(CYP2D6，首
度代謝)
半衰期延長30%
排除率
A/B: 減少40-50%
C: 減少90%
劑量減少50%
(低劑量開始 37.5-75
mg qd，一天不超過
225 mg )
42
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
43. 抗憂鬱及其他中樞用藥整理-2
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整
Amitriptyline 增加鎮靜效果 依臨床情況調整劑量
Bupropion 酒精性肝硬化: 半衰期
延長50%
藥物動力學在A/B沒有
影響，但C可影響三倍
嚴重肝硬化須非常小
心使用，低劑量(不
可超過75 mg/day)
和延長給藥間隔
Mirtazapine 排除率減少30% 可能需要降低劑量
43
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
45. 鎮靜安眠藥
藥名 代謝改變 肝硬化病人建議調整
Diazepam 半衰期增加2-5倍
排除率減少505
小心使用
Zolpidem 半衰期增加2倍 盡量使用最低劑量
45
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
建議用非肝臟代謝，且半衰期較短的藥物
如: lorazepam和oxazepam
不過還是要小心過度鎮靜等副作用
補充說明
48. 抗生素之影響與建議-1
藥名 代謝改變 建議調整
Fluoroquinolones 腎臟代謝為主，肝影響
較少，但小心TIPS引起
的QTc延長
腎衰竭要調整劑量
小心注意QTc延長
Macrolides 主要肝臟代謝，可能出
現副作用
可小心使用
clarithromycin
避免使用
erythromycin
estolate
Metronidazole 肝臟代謝，肝硬化會減
少清除率，延長半衰期
增加使用間隔至
q12h
48
50. 抗黴菌藥之影響與建議
藥名 代謝改變 建議調整
Azoles 肝代謝，對於CYP有強
烈抑制效果
小心使用
Voriconazole: Class
A/B: 減50%劑量
Echinocandins 肝代謝: caspofungin,
micafungin
非肝代謝:
Anidulafungin
肝指數可能增加
Caspofungin: class
B: 70 mg st and 35
mg qd
建議監測肝功能
50
51. 結核用藥的建議 (Class A和正常人治療一樣)
• 膽道排除，可能惡化黃疸
• 與isoniazid並用，增加肝毒性風險
Rifampicin
• 肝毒性，尤其在slow acetylators
• 定期監測2-4周
Isoniazid
• 肝毒性可能增加，須密切監測，
Class B不建議用
Pyrazinamide
• Class C可選，或可用fluroquinoloneEthambutol
51
Ref: Respirology2007;12:401–5
52. 抗病毒用藥的建議
• 曾有肝毒性文獻
• 建議NNRTIs (nevirapine 高濃
度)監測血中濃度
抗HIV
• 安全，腎功能不全須減量
• Interferon 不建議用於肝硬
化的C肝病人
抗B/C肝
52
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
53. 肝硬化病人之疼痛控制
• Glutathione 缺乏
• 一天劑量? 2 g? 3g? 4 g?
Acetaminophen
• 建議用低劑量的acetaminophen
• Celecoxib 於class B要減50%劑量
NSAIDs
• Fentanyl是個好選擇，某些藥物需要調
整
鴉片類止痛藥
53
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
54. 鴉片類止痛藥之調整
藥名 肝硬化
生體可用率
劑量調整
Fentanyl 不變 (A/B) 單一劑量時，通常不需
Hydromorphone 資料較少 減少一半的劑量和頻率
Morphine 增加100% 降低一半的劑量和頻率
Meperidine 增加80% 一般避免使用或減少劑
量，不建議長期使用
Codeine 減少 可能藥效降低，避免使
用
Oxymorphone 增加1.6-12.2倍 減少劑量避免蓄積
Oxycodone 增加50-95% 減少劑量避免蓄積
Tramadol 增加2-3倍 考慮其他藥物
54
Ref: Aliment Pharmacol Ther 2013;37: 1132-1156
55. 肝功能不全病人-疼痛控制建議
疼痛類型 建議用藥與劑量
內臟/骨骼肌疼痛 Acetaminophen <2-3 g/day 或
tramadol 25 mg q8h po(但不可
和其他麻醉止痛藥併用)
頑固性疼痛 Fentanyl 12.5 mg 貼片 q3d 或
hydromorphone 1 mg qod po
神經痛 Nortriptyline 10 mg hs po
Desipramine 10 mg hs po
Gabapentin 300 mg /day po
Pregabalin 150 mg bid po
+ Acetaminophen <2-3 g/day
55
Ref: Mayo Clin Proc 2010;85:451–8
Editor's Notes 例如: 大家所熟知的acetaminophen, statins? 可不可以吃，問問大家，大家覺得呢? 而且在現實生活中，在慢性肝臟疾病的病人因為藥物引起的肝毒性，發生機率是相當低的。 最主要的兩個藥物分別是TB, HIV的藥物
其他藥物大部分是案例報告，所以一般來說，大部分的藥物都算是安全的。
臨床上很少遇到本來肝功能不好，然後用了有肝毒性的藥物後，增加肝損傷的情況，我想可能有幾個原因: 因為我們在臨床上如果真的遇到肝功能不好的病人，其實，醫師大部分都會問我，這個藥可不可以用，那個藥可不可以用? 小心起見，若非萬不得已，大概都會選其他可以用的藥物。
像我曾經遇過一個TB的病人，用了TB藥之後，bilirubin爆高，我們是有立即停藥，後來也都不敢用TB的藥物，先用其他像cravit等二線藥物，直到肝功能比較回復後，再慢慢加回去。 接下來講肝硬化的病人，在藥物上調整應注意的項目。 這個大家一定都很熟，吸收分布代謝和排泄，為什麼要講這個? 因為肝臟是藥物主要代謝的器官
所以肝不好，人生是黑白的，不是啦，是肝不好，依肝代謝為主的藥物可能會發生藥物動力學上的改變，而使藥物的劑量和一般肝功能正常的病人相比需要做些調整，而今天我們就是要討論這塊，但是大家放心，我不會講很多藥物動力學的公式，因為太複雜了，而且臨床沒辦法馬上用，所以我後續的課程都是整理出文獻的建議，跟幾個重要的概念讓大家知道。 肝病的病程，這個早上應該都上過了
一般正常人，可能因為喝酒過多，可能因為病毒感染，而使肝臟纖維化，之後肝硬化，甚至肝癌。
今天主要討論的範疇是肝硬化的病人。 其實在美國FDA和歐洲的EMEA都有相關的建議。
原則是如果肝代謝超過吸收藥物的20%或治療區間狹窄，就需要做肝功能不好病人族群的藥物動力學和藥物藥效學的研究
如果AUC超過2倍以上，就需考慮調整劑量
胃病變，可能使黏膜發炎水腫，所以藥物吸收減少
增加分布體積，進一步可能影響生體可用率和排除半衰期 口服藥被小腸吸收而進入血液中，必須先通過門靜脈進入肝臟，再從肝臟到心臟，才能遍佈全身。
由於肝臟具有分解異物的能力，所以部分藥物會在此先遭到分解，失去效用，然後隨著膽汁被排放到十二指腸中。這種人體吸收之後的藥物，在送達全身之前，由於肝臟分解而造成的損失，稱為「肝臟首渡效應（first pass effect）」。 肝組織的纖維化, 壞死和肝分流導致肝內和肝外的分流造成血流的改變
減少肝內血流, 肝臟效素與藥物接觸的較少了
如果是低首度效應的(<30%)，則生體可用率不會受影響
越高越會受到影響，例如: …..等藥物 一定要考慮白蛋白，尤其是高蛋白結合的藥物，90%以上。
但白蛋白下降，藥物就沒有蛋白可以結合，那游離態就會增加，一旦游離態增加，因為游離態才會有作用，那可能效果會增加，當然某些劑量濃度相關的毒性也會增加。
此外過去也有些研究，有些藥物的肝毒性會和劑量有關，也就是劑量濃度越高，越容易發生肝毒性。 增加分布體積，進一步可能影響生體可用率和排除半衰期
但其實目前這方面的實證很有限
舉例像doxorubicin，其他像gemcitabine, aimkacin, 等藥物肝硬化的影響都不大
實際上furosemide的排除會變慢，但因為肝硬化的病人furosemide被帶到renal的量並不多，所以效果會減少
肝硬化對於減少藥物的清除率，藥物接受器的活化，和改變接受器的感受性，可能會導致藥效上的改變。 TIPS 代表經頸靜脈肝內門體靜脈支架分流術：
• 經頸靜脈 – 經過頸部內的頸靜脈
• 肝內 – 在肝臟內
• 門體靜脈 – 從門靜脈到肝靜脈
(門靜脈將血液輸入肝臟。肝靜脈將血液導出肝臟。)
• 分流支架 – 一根用織物包裹住的金屬管，用來讓血液從一個
血液系統流到另一個血液系統
學者認為的機轉是做了肝門脈系統分流後，會釋放出一種cardioactive substances到循環中，導致心室去極化的改變，而造成QTc 的延長。 我們臨床上曾經有些經驗是使用Avelox (moxifloxacin)導致QTc prolongation
另外haloperidol也有這樣的經驗。 接下來介紹的藥物，主要參考paper上的建議，但是可能不會包含所有的藥物，一些比較少用到的藥物，或是像中草藥的部分，此外有不需要調整劑量或不需要避免使用的藥物，也不會再這邊贅述。 手術尤其是移植手術，或是要做TIPS的術式
Propofol and desflurane相比，20人左右的研究，發現propofol的那組，保留較多的肝臟血流
我們一開始提到的statin類藥物，大家一定都聽過或看過仿單說:
要小心肝毒性阿，定期監測肝功能阿，但是以過去的研究看起來，肝毒性的發生率是很低的，約2/100萬人年
而且大家在考慮肝毒性的同時，別忘了心臟保護的效果是很好的喔 事實上，不管在動物或人體研究都發現，statin可以顯著降低portal hypertension，而且還會增加肝臟的血液灌流。
另外statin還可以預防血管增生等效果也許也有機會可以減少肝癌的發生。 幾乎所有的beta blocker都有肝臟首度效應，所以在使用上都要降低劑量，或是小心監測血壓和心跳。 建議從低劑量開始使用，依據臨床的情況來調整劑量。
Carvedilol建議要減量20%，Nadolol, sotalol。
propranolol可用於治療portal hypertension，預防EV bleeding
若有利尿劑阻抗，需停用beta blocker 不需要做劑量調整。但建議用非prodrugs的藥物，lisinopril，因為不用再進一步代謝。
若和利尿劑並用，要觀察臨床的情況來做劑量上的調整
考慮於利尿劑阻抗的病人，停用ACEI 如: amiodarone是高組織與蛋白結合，透過CYP 3A4 and 2C8代謝，由膽道與糞便排除，半衰期很長，25-100天，尤其是肝硬化的病人，需要調整劑量。但目前尚未有建議該如何調整 ADRs不常見，除非 Phenytoin是肝臟代謝，且為強力CYP酵素的誘導劑 Venlafaxine: 小心肝硬化失償，肝硬化且腎衰竭，病人有seizure的風險。 巨環類的抗生素: 都建議避免使用。
Tetracycline也是因為半衰期延長，劑量相關肝毒性，也應該避免使用
Beta lactam要小心使用，擔心leukopenia。
Anti-fungal 需小心使用，因為交互作用CYP酵素活性，Class, A, B: voriconazole需減少劑量
Fluroqinolone則要小心QT prolongation的副作用 ARTs: tipranavir + ritonavir or from atazanavir/ritonavir
Interferon: 怕有hepatic decommpenstion的風險，但是在研究中的病人族群是屬於等待肝移植的病人。 Acetaminophen就是我們一開始講的藥物，其實也是醫師最擔心的肝傷害藥物之一。2g 以下似乎還安全，但如果超過4g，雖然臨床上看起來還好，但是ALT/AST是有可能上升的，基本上呢，以目前的研究看來，一天小於2.5g的話還沒有看過急性肝衰竭的報告，此外也有些研究指出3g以下都算安全。此外，現在病人如果很痛的話，醫師也會開立ultracet(其中也包含acetaminophen)，如果沒注意到又服用OTC或是其他醫院開立的acetaminophen，那就有可能會過量了。
NSAIDs: 因為腎衰竭風險 (prostaglandins導致腎臟血流減少)和GI bleeding風險(血小板凝集異常) 原則: 低劑量開始，慢慢增加劑量
Fentanyl是好選擇，單一劑量不需調整，但重複給藥的話需減少25-50%，貼片的話，一開始降低一半的劑量
Hydromorphone也是好選擇，大約需降50%的劑量和頻率，低劑量開始使用，慢慢增加劑量
Morphine降低一半的劑量，慢慢增加劑量以免蓄積
Hydrocodone, oxycodone, 建議選用fentanyl, hydromorphone
Remifentanil, 不須調整劑量
Tramadol:避免使用，因為降低seizure的thresholds, 此外合併使用SSRI, TCA, anticonvulsants, morphine可能會增加serotonin syndrome的風險 有經驗報告指出25 mg q8h可考慮用於治療
Meperidine (首度代謝影響，導致神經毒性代謝物), codeine避免使用。
