1. Αρχές αντιεπιληπτικής
θεραπείας – Νεότερα
αντιεπιληπτικά φάρμακα
Σωτηρία Μαστρογιάννη
Νευρολογικό Τμήμα
Νοσοκομείο Παίδων «Π. και Α. Κυριακού»

2. Θεραπεία της επιληψίας
ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Μειώνουν τη συχνότητα και/ή την
βαρύτητα των σπασμών σε
άτομα με επιληψία

3. Αντιεπιληπτικά φάρμακα
Θεραπεύουν τη «συχνότητα», όχι
την υποκείμενη επιληπτογόνο
κατάσταση
 Έως σήμερα δεν υπάρχουν
«αντιεπιληπτογόνα» φάρμακα
? ?? Επηρεάζουν την κλινική
πορεία της χρόνιας επιληψίας

4. Αντιεπιληπτικά φάρμακα
Παλαιότερα φάρμακα
 Φαινοβαρβιτάλη (1912)
 Φαινυτοίνη (Epanutin, 1938)
 Καρβαμαζεπίνη (Tegretol,1974)
 Βαλπροικό Να (Depakine,1960,1978)
 Αιθοσουξιμίδη (Zarontin,1958)
 Διαζεπάμη (Stedon)
 Κλοναζεπάμη (Rivotril)
 Sultiame (Ospolot)
Νεότερα φάρμακα, μετά το 1990
 Λαμοτριγίνη (Lamictal)
 Βιγκαμπατρίνη (Sabril)
 Οξκαρβαζεπίνη (Trileptal)
 Γκαμπαπεπτίνη (Neurontin)
 Τοπιραμάτη (Topamac)
 Κλομπαζάμη (Frisium)
 Λεβετιρασετάμη (Keppra)
 Stiripentol (Diacomit)
 Ρουφιναμίδη (Inovelon)
 Midazolam (Dormicum,Epistatus)
 Felbamate
 Lacosamide (Vimpat)
 Τιαγκαμπίνη (Gabitril)
 Pregabalin (Lyrica)
 Ζονισαμίδη (Zonergan)

5. Διαφορές παλαιών και νεότερων
αντιεπιληπτικών φαρμάκων
Τα νεότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα
 Δεν υπερτερούν σε αποτελεσματικότητα
 Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
 Λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
 Τα παλαιά φάρμακα δεν είναι «ξεπερασμένα»
 Μακρά εμπειρία χρήσης
 IV χορήγηση (status epilepticus, νεογνικοί
σπασμοί)

6. ILAE Treatment Guidelines
Epilepsia, July 2006
 Έλλειψη επαρκών δεδομένων για τις
ανεπιθύμητες ενέργειες των αντι-Ε
φαρμάκων
 Δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για την
καλύτερη επιλογή φαρμάκου έναρξης
(μονοθεραπεία)
 Επισημαίνεται η ανησυχητική έλλειψη
τυχαιοποιημένων μελετών για την
θεραπεία των γενικευμένων
σπασμών στα παιδιά

7. Aντιεπιληπτικά φάρμακα
Διαφορετικές ουσίες με
διαφορετικό τρόπο δράσης
 Δίαυλοι ιόντων στην κυτταρική μεμβράνη
 Ενίσχυση ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών (GABA)
 Αναστολή διεγερτικών νευροδιαβιβαστών(glutamate)
Διαφορετική φαρμακοκινητική και
διαφορετικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών

8. Aντιεπιληπτικά φάρμακα
Κοινός στόχος η καταστολή της
επιληπτικής δραστηριότητας
στην επιληπτογόνο εστία (εστιακοί σπασμοί)
ή/ και η αναστολή διάδοσής της στον
υπόλοιπο εγκέφαλο (γενικευμένοι/ β΄παθως
γενικευμ σπασμοί)
Ειδικότητα αντιεπιληπτικών φαρμάκων

9. Ειδικότητα των
αντιεπιληπτικών φαρμάκων
Φάρμακα αποτελεσματικά
 Εστιακές κρίσεις (όλα τα νέα φάρμακα
δοκιμάζονται σε ενήλικες με ανθεκτικές
εστιακές κρίσεις)
 Γενικευμένες και β’παθώς γενικευμένες
 Ειδικούς τύπους κρίσεων, αφαιρέσεις,
μυοκλονίες, βρεφικούς σπασμούς *
 «Ευρέος φάσματος»
Προσοχή στη χορήγηση φαρμάκων που μπορεί να
επιδεινώσουν μυοκλονίες και ελάσσονες γενικά
κρίσεις (PHB, PHT,TGB,GBP, LMT κά )

10. Φαινοβαρβιτάλη(1912) –
Φαινυτοίνη (1938)
 Προβληματική φαρμακοκινητική και
αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
 Ευρεία χρήση λόγω της
αποτελεσματικότητας και της ενέσιμης
μορφής και της μακράς κλινικής
εμπειρίας, παρά τις πολλές
ανεπιθύμητες ενέργειες και την
προβληματική φαρμακοκινητική

11. Καρβαμαζεπίνη (1960)
Οξυκαρβαζεπίνη (2000) Trileptal
 Προ-φάρμακο (καρβαμαζεπίνη)
 Ένδειξη για μονοθεραπεία σε εστιακούς
σπασμούς (class A evidence efficacy)
 Αποτελεσματικότητα ανάλογη της CBZ
 Ηπιότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (CBZ)
 Εξάνθημα
 Έλεγχος για αιματολογικές διαταραχές, ηπατικά
ένζυμα και έλεγχος Να ορού (υπονατριαιμία 25%)

12. Βαλπροικό Νάτριο (Depakine)
 Το ευρύτερου φάσματος φάρμακο
 Ελάχιστη πιθανότητα επιδείνωσης κρίσεων
 Ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα
 Ιδιαίτερα σε πολυθεραπεία σε παιδιά <2-3 ετών
 Αντένδειξη σε ηπατοπάθεια, μιτοχονδριακά ν
 Γεν αίματος και μέτρηση ηπατικών ενζύμων πριν
και μετά την έναρξη αγωγής (πιθ ήπια αύξηση
άνευ κλινικής σημασίας)
 Μορφές βραδείας αποδέσμευσης
(Depakine chrono, chronosphere)

13. Λαμοτριγίνη (1994) Lamictal
 Αποτελεσματικό φάρμακο με ενδιαφέρον φαρμακευτικό
φάσμα για παιδιά
 Εστιακές και γενικευμένες, ένδειξη αλλαγής σε μονοθεραπεία
 Αφαιρέσεις (+ VPA)
 Lennox Gastaut (+ VPA)
 Συνδυασμός με βαλπροικό αυξάνει την
αντιεπιληπτική δράση αλλά αυξάνει τις πιθανότητες
για σοβαρά εξανθήματα 5%
 Stevens Johnson (0.1%)
 Χαμηλή δόση, πολύ αργή τιτλοποίηση
 Φάρμακο επιλογής για εγκυμοσύνη επί απολύτου
ενδείξεως

14. Βιγκαμπατρίνη (Sabril)
 ‘Ενδειξη πλέον μόνο για βρεφικούς
σπασμούς (ιδιαίτερα σε οζώδη
σκλήρυνση)
 Χορήγηση για λίγους μήνες

15. Τοπιραμάτη (Topamac)
 Αποτελεσματικό φάρμακο με ευρύ
φάσμα δράσης, με ένδειξη χορήγησης
από την ηλικία >2 χρ
 Μαθησιακές δυσκολίες (word finding)
 Αργή τιτλοποίηση και χαμηλές δόσεις
 Απώλεια βάρους
 Ένδειξη για προφύλαξη από την
ημικρανία (?ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση)

16. Λεβετιρασετάμη (Keppra)
 Άγνωστος (?) νέος μηχανισμός δράσης
 Φάρμακο ευρέος φάσματος για
εστιακούς και μυοκλονικούς σπασμούς
σε ενήλικες και παιδιά
 Δεν επιδεινώνει σπασμούς
 Δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ και
αποβάλλεται από τους νεφρούς
 No drug interaction

17. Λεβετιρασετάμη (Keppra)
 Το μοναδικό φάρμακο από τα νεότερα
φάρμακα σε μορφή για ΕΦ χορήγηση
 Αποτελεσματικότητα στο SE ? (δεν έχει
ένδειξη)
 Ικανοποιητική λύση για αντιμετώπιση
των σπασμών σε οξεία φάση
 Όχι φόρτιση, 1η δόση είναι θεραπευτική
δόση, peak plasma σε15min

18. Βενζοδιαζεπίνες (αντι Ε)
 Κλοναζεπάμη (Rivotril)
 Μυοκλονικές κρίσεις
 Αφαιρέσεις ??
 Clobazam (Frisium)
 Εστιακές κρίσεις
 Παροδική ενίσχυση της αντιΕ αγωγής σε ταξίδια,
γιορτές και ειδικές περιπτώσεις

19. Νεότερα αντιεπιληπτικά
 Rufinamide (Inovelon)
 Συμπληρωματική θεραπεία Lennox
Gastaut (> 6 ετών)
 Ζονισαμιδη (Zonegran)
 ΗΠΑ (>12 ετών)
 Ελλάδα (>18ετών)

20. Midazolam στοματικό διάλυμα
Epistatus buccal liquid
 Εναλλακτικό της
ενδοορθικής χορήγησης
διαζεπάμης
 Εξίσου αποτελεσματικό,
πλέον κοινωνικά αποδεκτός
τρόπος χορήγησης
6-12 μηνών 2.5 mg (0.25ml)
1-4 ετών 5 mg (0.5ml)
5-9 ετών 7.5 mg (0.75ml)
>10 ετών 10mg (1ml) max
 Η δόση μοιράζεται στις
ουλοπαρειακές αύλακες

21. ΑΡΧΕΣ ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΗΣ
ΑΓΩΓΗΣ
Κριτήρια έναρξης χρόνιας αντι-Ε
φαρμακευτικής αγωγής
Επιλογή του αρχικού φαρμάκου
Ενδείξεις για τροποποίηση της
αγωγής
 Αλλαγή του φαρμάκου ?
 Προσθήκη 2ου ή και 3ου φαρμάκου ?
Διάρκεια της θεραπείας

22. Έναρξη αγωγής από το 1ο
επεισόδιο?
Εξατομικευμένη αξιολόγηση
Κίνδυνος υποτροπής
Συνδρομική ταξινόμηση
(ηλικία, τύπος κρίσεων, ΗΕΓ και
απεικονιστικά ευρήματα, πρόγνωση/
πορεία νόσου)
Κίνδυνος από την υποτροπή
Επικινδυνότητα των κρίσεων

23. Κίνδυνος υποτροπής σπασμών
μετά το 1ο επεισόδιο σπασμών
15-70% κίνδυνος εμφάνισης 2ου
επεισοδίου
τα επόμενα 2 χρόνια
Δυσμενείς παράγοντες
 Παθολογικό MRI
 Παθολογικό ΗΕΓ μετά από στέρηση ύπνου
 Εστιακής έναρξης σπασμοί
70-80% κίνδυνος εμφάνισης 3ου
επεισοδίου,
μετά το 2ο
επεισόδιο

24. Καθυστέρηση έναρξης αγωγής
Περιστασιακοί σπασμοί (κυρίως
πυρετικοί)
 συχνότεροι στην ηλικία 6μηνών – 4 ετών
Μεμονωμένα επεισόδια με καλούς
προγνωστικούς παράγοντες
 Στην ρολάνδειο, 20%, μόνο 1 κρίση
ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ προληπτικά μέτρα,
οδηγίες για αντιμετώπιση πιθ κρίσης

25. Επιλογή αρχικού φαρμάκου
Αποτελεσματικότητα
Ανοχή - Ασφάλεια
Ηλικία, συνοσηρότητα, συγχορηγούμενα
φάρμακα
Φαρμακοκινητική, είδος ανεπιθύμητων
ενεργειών

26. Επιλογή αντιΕ αγωγής σε παιδιά -1
Τύπος σπασμών Αντι-Ε φάρμακα
Εστιακοί (κοινοί,
επιπεπλεγμένοι, β’παθής
γενίκευση)
Οξκαρβαζεπίνη/καρβαμαζεπίνη,
βαλπροικό, λαμοτριγίνη,
τοπιραμάτη, λεβετιρασετάμη,
κλομπαζάμη
Γενικευμένοι τονικοκλονικοί Βαλπροικό, λαμοτριγίνη,
οξκαρβαζ/καρβαμαζεπίνη
τοπιραμάτη, κλομπαζάμη,
φαινυντοίνη

27. Επιλογή αντιΕ αγωγής σε παιδιά -2
Τύπος σπασμών Αντι-Ε φάρμακα
Αφαιρέσεις Βαλπροικό, αιθοσουξιμίδη,
λαμοτριγίνη, κλοναζεπάμη
Μυοκλονικές, τονικές και
ατονικές κρίσεις (Lennox
Gastaut)
Βαλπροικό, λαμοτριγίνη,
τοπιραμάτη, κλομπαζάμη,
κλοναζεπάμη, ρουφιναμίδη
Βρεφικοί σπασμοί Βιγκαβατρίνη,
πρεδνιζολόνη/ACTH, τοπιραμάτη,
βαλπροικό, νιτραζεπάμη
Νεογνικοί σπασμοί Φαινοβαρβιτάλη, φαινυντοίνη,
βενζοδιαζεπίνη?

28. Αποφυγή ανεπιθύμητων
ενεργειών
 Αργή τιτλοποίηση των φαρμάκων
 Ελάχιστη αποτελεσματική θεραπευτική δόση
 Επιδίωξη μονοθεραπείας
 Επαγρύπνηση για πιθανές ανεπιθύμητες
ενέργειες
 Έλεγχος ηπατικών ενζύμων
 Αιματολογικός έλεγχος
 Παρακολούθηση επιπέδων αντι Ε
 Προσοχή στη συγχορήγηση αντιπηκτικών,
και άλλων φαρμάκων

29. Κριτήρια τροποποίησης της
αγωγής
Θεραπευτική αποτυχία του 1ου
φαρμάκου
 Διακοπή άμεσα επί επιδείνωσης των κρίσεων
 Προσθήκη 2ου [ή και 3ου
] φαρμάκου
Συνδυασμένη θεραπεία ?
Αντικατάσταση αρχικού φαρμάκου ?
Απόσυρση σε 1-3 μήνες
Ανοχή / ανεπιθύμητες ενέργειες

30. Αποτελέσματα αντιεπιληπτικής
αγωγής
 ~60% ελεύθερα κρίσεων
 ~20% σημαντική βελτίωση
 ~20% φαρμακοανθεκτική επιληψία
 Αδυναμία ικανοποιητικού ελέγχου των
επιληπτικών κρίσεων παρά τις ολοκληρωμένες
δοκιμές με επαρκή αριθμό (3?) ενδεδειγμένων
αντιεπιληπτικών φαρμάκων.
Ισοζύγιο αποτελεσματικότητας και
παρενεργειών /αποφυγή υπερθεραπείας

31. Διάρκεια της αγωγής
60-75% παιδιών με καλό έλεγχο των κρίσεων
τουλάχιστον για μια 2ετία, δεν θα υποτροπιάσουν
μετά τη διακοπή της αγωγής
 Δυσμενής πρόγνωση για υποτροπή των κρίσεων
 Μορφή επιληπτικού συνδρόμου, νευρολογική βλάβη,
εστιακές κρίσεις, παθολογικό ΗΕΓ
 Δοκιμαστική διακοπή μετά από 2-5 έτη
ελεύθερα κρίσεων
Σταδιακή διακοπή σε 3-12 μήνες
(Συνεννόηση για την καταλληλότερη περίοδο
βάσει του τρόπου ζωής)

32. Σκοπός της αντιεπιληπτικής
θεραπείας
Βέλτιστος έλεγχος κρίσεων
Ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες
Μεγιστοποίηση της ποιότητας ζωής