Randomization in Clinical Trials Emine Arzu KANIK, Bahar TAŞDELEN, Semra ERDOĞAN

1. 149
Klinik Denemelerde Randomizasyon
Randomization in Clinical Trials
Özet
Klinik denemelerde randomizasyonun amacı, hastaların deneme gruplarına
tamamen şansa bağlı olarak atanmasını sağlamak ve “seçim yanlılığını”
önlemektir. Bireyler, randomizasyon yöntemleri kullanılarak, çalışmaya katıl-
ma kriterleri bakımından birbirine benzer (homojen) olacak şekilde deneme
gruplarına dengeli olarak atanabilirler. Ancak küçük örneklemlerde, gruplar-
da örneklem sayıları dengeli olmayabilir veya gruplardaki bireyler
demografik özellikleri ve başlangıç klinik ölçümleri bakımından birbirine
tamamen benzer olmayabilir. Bu çalışmada bu kısıtlılıklara çözüm getire-
bilecek randomizasyon yöntemleri örneklerle açıklanmaya çalışılmıştır.
(Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:149-55)
Anahtar kelimeler: Randomizasyon, Minimizasyon, Klinik deneme, Seçim yan-
lılığı, Potansiyel yanlılık
Abstract
The purpose of randomization in clinical trials is to assign patients into treat-
ment groups randomly and to prevent “selection bias”. By using random-
ization methods, the patients can be assigned to groups so that they are sim-
ilar to each other according to their participation criteria (homogenuous).
However, in small samples, sampling distributions in groups may not be bal-
anced or the patients may not be completely similar to each other in their
demographical characters and their baseline clinical measurements. In this
study, randomization methods which have solutions for this kind of limita-
tions have been explained with some examples. (Marmara Medical Journal
2011;24:149-55)
Key Words: Randomization, Minimization, Clinical trial, Selection bias,
Potential bias
Derleme / Review
Emine Arzu KANIK, Bahar TAŞDELEN, Semra ERDOĞAN
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bioistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye
İletişim/Correspondence to: Dr. Semra Erdoğan, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bioistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye
Tel: +90 212 442 22 00 E-posta: semraerdogann@gmail.com
Başvuru Tarihi/Submitted: 22.07.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 16.09.2011
© Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.
Giriş
Randomize kontrollü çalışmalar, klinik kararları doğrudan etkile-
yen, farklı tedavi denemelerinin etkinliklerini araştıran kanıt değeri
yüksek çalışmalardır. Kanıta dayalı tıp kapsamında, randomize kont-
rollü çalışmalar göz ardı edilemeyecek bir öneme sahiptir. Randomize
kontrollü çalışmalar, çalışma tasarımının ileriye yönelik (prospektif)
olması, farklılığa neden olabilecek diğer faktörlerin (kovaryatların) ve
yanlılığın kontrol edilebilmesi ve en aza indirgenebilmesi açısından
önemlidir. Bu nedenle güvenilir ve geçerli karşılaştırmalar yapabilmek
için en uygun yöntemlerdir1
. Randomize kontrollü çalışmaların geçer-
liliği randomizasyon sürecine bağlıdır. Randomizasyon yöntemi ile
bireyler çalışmaya katılma kriterleri bakımımdan tamamen birbirine
benzer olacak şekilde deney ve kontrol gruplarına dengeli olarak ata-
nabilirler. Ancak, örneklem genişliğine, risk faktörlerinin varlığı gibi
bazı kısıtlılıklardan dolayı gruplar dengeli olmayabilir. Bu kısıtlılıklara
çözüm getirecek bazı randomizasyon yöntemleri bulunmaktadır.
Randomizasyon yönteminin örneklem genişliğine ve çalışmadaki
kovaryant ve risk faktörlerinin varlığına ve sayısına uygun olarak bu
çalışmada açıklanacak olan yöntemler arasından seçilmesinin rando-
mizasyon başarısını artıracağı düşünülmektedir.
Randomizasyon
Deneysel çalışmalarda randomizasyon yöntemi ilk olarak 1923
yılında R.A. Fisher tarafından kullanılmıştır. Tıp araştırmalarında ran-
domize klinik denemeler 1990’lı yıllarda ivme kazanmıştır.
Randomizasyon, klinik denemede grupların etkinliği incelenecek
olan tedavi dışındaki öngörülen ve öngörülmeyen tüm faktörler açı-
sından benzer özelliklere sahip olmasını sağlamak amacıyla yapılır.
Deney sonunda ortaya çıkan bulguların araştırılan tedavi şekli ve doz-
larının dışında başka bir faktöre bağlı olmadığı sonucuna ancak bu
şekilde varılabilir2
.
DOI: 10.5472/MMJ.2011.01981.1

2. Randomizasyonun iki temel faydası vardır. Birincisi, nedenselli-
ğin sonuçlanmasına sebep olmak, ikinci temel faydası ise spesifik
hastalıkların tedavisi için hastaların seçilmesi aşamasında bilinçli ya
da bilinçsiz olarak yapılan seçim yanlılığını ortadan kaldırmaktır.
Randomizasyon varsa deney sonucunda tedavi alan ve almayan
gruplar arası farklılıklar için sonuç istatistik önemli bulunduğunda
nedensellik ilişkisi kurulabilir. Randomizasyonun nedensellik dağılı-
mını sonuçlandırma yeteneği, sadece bilinen prognostik faktörleri
değil aynı zamanda bilinmeyen ve ölçülemeyen faktörlere göre de
dikkate alarak bireylerin tedavi gruplarına dengeli bir şekilde atan-
masını sağlamaktır. Randomizasyon, tedavi yöntemlerinin yansız
bir şekilde karşılaştırılması için gerekli ancak yeterli değildir. Tedavi
alacak olan bireylerin gruplara atanmaları randomizasyonla sağ-
lansa bile, verilerin analizleri ilgili randomizasyon yöntemine
uygun olmadığında deneysel yöntemlerle elde edilen yapısal
denge uygun olmayan analiz yöntemiyle bozularak yeni bir yanlı-
lık olan potansiyel yanlılığa sebep olmaktadır2
.
Randomizasyon Yöntemleri
Örneklem genişliğine grup sayısına, kovaryantların varlığına ve
sayısına göre farklı performans gösteren ve literatürde açıklanmış
olan randomizasyon yöntemleri aşağıda verilmiştir.
1. Tam (Completed) Randomizasyon
2. Kısıtlı (Restricted) Randomizasyon
2.1.Bloke edilmiş (Permuted Block) Randomizasyon
2.2.Efron Yöntemi (Biased Coin Design, BCD)
2.3.Urn Yöntemi
3. Başlangıç (Baseline) Risk Faktörlerine Göre Randomizasyon
3.1. Tabakalı (Stratified) Randomizasyon
3.2. Kovaryat odaklı (Covariate Adaptive) Randomizasyon
3.2.1. Minimizasyon Yöntemi
3.2.2. Pocock-Simon Yöntemi
4. Cevap Odaklı (Response Adaptive) Randomizasyon
4.1.Kazanana Oyna (Play-the-winner) Kuralı (KO)
4.2. Randomize KO (RPW)
4.3. Tabakalı ve Randomize KO (SRPW)
Tam Randomizasyon
Tam randomizasyon, çalışmaya katılma kriterlerine uygun olan
bireylerin çalışmaya katıldıktan sonra gruplara tamamen rasgele,
eşit şansla ve bir önceki atamadan bağımsız olarak atanmasıdır.
Bu yöntemin kullanımı oldukça kolaydır. Yalnız bir dezavantajı
vardır ki, örneklem sayısı az olduğunda atama işlemi sonucunda
gruplardaki denek sayıları birbirine eşit ya da yakın olmayabilir.
Gruplardaki denek sayısının eşitlenebilmesi ya da örneklem büyük-
lüğü bakımından gruplardaki denge ancak örneklem sayısı artırıla-
rak sağlanabilmektedir.
Bu amaçla, farklı örneklem sayılarında, bireylerin deneme grup-
larına dağılımındaki dengeyi (n1/n2≤1.5) araştırabilmek adına, mini
bir simülasyon denemesi yapılmıştır (2). Bu denemede iki gruplu bir
araştırmada, örneklem sayısı toplam 10, 20, 30, 50, 100 ve 200 bire-
yin olduğu durumlar göz önünde bulundurularak, 1000 kez tekrar-
lanan rasgele atama işlemi sonucunda her iki gruba dağılımın ne
kadarının (%) dengeli olduğu saptanıp grafiklerle gösterilmiştir.
Grafiklere göre 10 birey iki gruba dengeli bir şekilde dağıtılmak
istendiğinde yalnızca %66,2’si, örneklem sayısı 20 olduğunda
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
35
30
25
20
15
10
5
0
30
25
20
15
10
5
0
25
20
15
10
5
0
10/0 9/1 8/2 7/3 6/4 5/5 17/3 16/4 15/5 14/6 13/7 12/8 11/9 10/10
%33,8
n=10 n=20
%66,2
%23,8
%76,2
%12,2
%87,7
%19,1
26/4 25/5 24/6 23/7 22/8 21/9 20/10 19/11 18/12 17/13 16/14 15/15 36/14 35/15 34/16 33/17 32/18 31/19 30/20 29/21 28/22 27/23 26/24 25/25
n=30
(n1/n2≤1,5)
(n1/n2≤1,5)
(n1/n2≤1,5)
(n1/n2≤1,5)
%80,9
Şekil 1: n=10, 20, 30 ve 50’ye ait sonuçlar
n=50
Marmara Medical Journal 2011;24:149-55
Kanık ve ark.
Klinik Denemelerde Randomizasyon150

3. %76,2’si, 30 birey için %80,9’u, 50 olduğunda ise %87,82si dengeli
bir şekilde gruplara dağılmaktadır (Şekil 1). Örneklem sayısı 100’e
çıkarıldığında %99,7’si dengeli dağılırken 200 örneklem için bu
değer %99,4’e çıkmaktadır (Şekil 2).
Şekil 1: n=10, 20, 30 ve 50’ye ait sonuçlar
Şekil 2: n=100 ve 200’e ait sonuçlar
Kısıtlı (Restricted) Randomizasyon
Permutasyon Yöntemi (Permuted Block
Randomizasyon, Blok Randomizasyon)
Küçük örneklemlerden oluşan denemelerde farklı gruplarda-
ki deneme sayılarının eşit ya da yakın olmaması tam randomi-
zasyon yöntemi ile karşılaşılan bir sorun iken bu durum permü-
tasyon yöntemi ile ortadan kaldırılmaktadır. Bu yöntemde,
her bir blokta grup sayısı ve olasılıkları eşit olmak zorundadır. İki
grup (A ve B) olduğunda blokların büyüklüğü 2, 4, 6, … şeklin-
de, üç grup (A, B ve C) olduğunda ise 3, 6, 9 … şeklinde tercih
edilmelidir. Pratikte blok içerisindeki denek sayısı 4 oldukça
küçük iken, ideal olan bloklar içerisinde 6 ile 12 arasında denek
bulunmasıdır3-6
.
Blok sayısı 2 olduğunda her blokta bir tane A, bir tane B olmak üzere
tüm olası ihtimaller yazılmakta ve bunlara bir numara verilmekte-
dir (1.AB 2.BA).
20 hastayı A ve B olmak üzere iki farklı tedaviden birine rasgele ola-
rak atayabilmek için çeşitli istatistik programlarından yararlanılabilir.
Kullanımının kolay olması ve demo versiyonunun randomizasyonda
sorunsuz bir şekilde çalışması nedeniyle uygulamalarda MedCalc
11.5.1 paket programı tercih edilmiştir7
.
MedCalc 11.5.1 paket programında 1 ile 2 arasında rasgele 10
tane sayı üretilerek 1 geldiğinde ilk hastaya A tedavisi, ikinci hasta-
ya B tedavisi, 2 geldiğinde ilk hastaya B ikinci hastaya A tedavisi
uygulanmalıdır. Böylece her blokta iki birey olacak şekilde atama
işlemi Tablo I’deki gibi olmaktadır.
Bu işlem rasgele sayılar tablosundan faydalanılarak da yapılabil-
mektedir. Bloklar rasgele olarak seçilir ve bu işlem çalışmaya alına-
cak olan tüm denekler gruplara atanıncaya kadar devam edilir ve
bu işlemin sonunda gruplardaki denek sayıları eşitlenmiş olur.
Denek sayısı 30, A ve B gibi iki muamelenin olduğunu,
blokların büyüklüğünün de 3A ve 3B olmak üzere 6 olduğu
bir durumu varsayalım. Blok sayısı
olup Tablo II’de her bir olası durum bir sayı ile gösterilmiştir.
MedCalc 11.5.1 paket programında 1 ile 20 arasında rasgele sayı
üretilmiştir. Bu sayılar, 6, 3, 1, 9, 6, 5, 18, 15, 4, 4, 19, 15, 5, 1, 10,
2, 16, 8, 11, 1 olsun. İlk olarak 6 numaralı blokla başlanır ve son ola-
rak 1 numaralı blokla atama işlemi sonlandırılır. Buna göre, ABBAAB,
ABBBAA, AAABBB, ABABBA, …, AAABBB olacak şekilde ilk birey A gru-
buna 2. ve 3. birey B grubuna, 4 ve 5. birey A grubuna, 6. birey B gru-
buna vb. şeklinde olmak üzere her bir grupta 15 birey olacak şekilde
toplam 30 birey eşit ve homojen olarak yerleştirilmiş olur.
( 6
)3 =
6!
= 20
3!3!
Rasgele sayılar 1 1 1 2 2 2 1 1 2 2
Hasta no 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Atama A B A B A B B A B A B A A B A B B A B A
Tablo II. Blok içerisinde denek sayısı 6 olduğunda permütasyon yön-
temine göre atama
1 AAABBB 11 ABAABB
2 AABBBA 12 BAABBA
3 ABBBAA 13 ABBABA
4 BBBAAA 14 ABABAB
5 AABBAB 15 BABABA
6 ABBAAB 16 BABAAB
7 BBAAAB 17 BAAABB
8 AABABB 18 BBABAA
9 ABABBA 19 BBAABA
10 BABBAA 20 BAABAB
Tablo I. Blok içerisinde denek sayısı 2 olduğunda permütasyon yöntemine göre atama
Şekil 2: n=100 ve 200’e ait sonuçlar
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
14
12
10
8
6
4
2
0
128/75
124/76
123/77
122/78
121/79
120/80
119/81
118/82
117/83
116/84
115/85
114/86
113/87
112/88
111/89
110/90
109/91
108/92
107/93
106/94
105/95
104/96
103/97
102/98
101/99
100/100
%2,3
%97,7
%99,4
%0,6
(n1/n2≤1,5) (n1/n2≤1,5)
66/34
65/35
64/36
63/37
62/38
61/39
60/40
59/41
58/42
57/43
56/44
55/45
54/46
53/47
52/48
51/49
50/50
n=100 n=200
( 2
)1 =
2!
= 2
1!1!
Marmara Medical Journal 2011;24:149-55
Kanık ve ark.
Klinik Denemelerde Randomizasyon 151

4. A, B ve C olmak üzere 3 farklı tedavi yönteminin uygulanacağı
ve değerlendirmelerin eşit olasılıklı olduğu bir çalışmayı değerlen-
direcek olursak; her bir tedavi grubuna 2’şer denek atayacak şekil-
de her bir bloğa toplam 6 birey atanmış olur. Böylece her altılı ata-
manın sonunda 3 tedavi grubundaki denek sayısı da eşitlenmiş olur.
Bu yöntemde amaç, homojen yapıda çok fazla blok oluşturarak eşit
olasılıkla atama işlemlerini gerçekleştirebilmektir.
Kısaca permütasyon yöntemi, küçük örneklerden oluşan çalış-
malarda gruplar arasındaki denek sayılarının eşitlenmesini sağlamak-
ta olup denek sayısı az olduğunda tercih edilen bir yöntemdir4-6
.
Efron Yöntemi (Biased Coin Design, BCD)
Efron tarafından 1971 yılında ortaya atılmıştır. Özellikle tedavi
odaklı olup, deneklerin ardışık olarak denemeye katıldığı durumlar-
da uygulanmaktadır3,5
.
A ve B gibi iki farklı tedavi yöntemi olduğu bir durumda, A teda-
visi alacak olan ya da A grubuna atanacak olan hasta sayısı nA ile B
tedavisi uygulanacak ya da B tedavisi alacak olan hasta sayısı ise nB ile
gösterilmektedir. Toplam hasta sayısı ise n=nA+nB ile farklılık ise
D= nA-nB ile hesaplanmaktadır. D= 0 ise, yani her iki grupta yer alan
denek sayısı eşit olduğu durumda sonraki bireyin A veya B grubuna
atanma olasılığı ya da A veya B tedavisini alma olasılığı (PA=PB=p)
1/2’ye eşittir. Eğer D< 0 ise, yani A grubunda yer alan hasta sayısı B
grubunda yer alan hasta sayısından az ise nA<nB, sonraki bireyin ya da
hastanın A grubuna atanma olasılığı ya da A tedavisini alma olasılığı p
gibi bir olasılığa eşittir (PA=p). Eğer D> 0 ise, yani A grubunda yer alan
hasta sayısı B grubunda yer alan hasta sayısından fazla ise
nA>nB, sonraki bireyin ya da hastanın A grubuna atanma olasılığı ya
da A tedavisini alma olasılığı ise (1-p) olasılığına eşit (PA=1-p) olacak-
tır. p olasılığı Efron tarafından 2/3 olarak Pocock ve Simon tarafından
ise 3/4 olarak önerilmektedir. Böyle bir durumda Efron’a göre,
D < 0 ise PA=2/3, D > 0 PA=1/3 olarak hesaplanmaktadır4,8-11
.
6 birey kontrol (K) ve tedavi (T) grubu olmak üzere 2 gruba Efron
yöntemine göre yerleştirmek istenildiğinde, başlangıçta bütün birey-
lerin kontrol ya da tedavi gruplarından birine atanma şansı eşittir ve
1/2’dir. Bireyin 0.50 olasılıkla K’ya atandığı varsayıldığında, kontrol
grubunda 1 birey, tedavi grubunda ise hiç birey olmayacaktır. Böyle
bir durumda gruplardaki birey sayıları eşit değildir ve D>0’dır. Bir son-
raki bireyin K grubuna atanma olasılığı (1-p), T grubuna atanma ola-
sılığı ise p’dir. Efron’a göre K grubuna atanma olasılığı 1/3, T grubuna
atanma olasılığı ise 2/3’dür. İkinci birey 2/3 olasılığı ile T grubuna
atandığında her iki grupta denek sayıları eşitlenmiş olacaktır. Ardından
gelen bireyin K veya T grubuna atanma şansı yine eşittir. Üçüncü bire-
yin T grubuna atandığı varsayılırsa böyle bir durumda 1 birey K gru-
bunda iki birey T grubunda yer alacaktır ve D<0 olacaktır (nC<nT).
Yani K grubunda yer alan birey sayısı T grubunda yer alan birey sayı-
sından az olduğu için sonraki bireyin K grubuna atanma olasılığı 2/3,
T grubuna atanma olasılığı ise 1/3 olacaktır. Bu işlem tüm bireyler
gruplara atanıncaya devam edecektir ve böylelikle atama işleminin
sonunda her iki grupta da eşit sayıda denek yerleştirilmiş olacaktır4
.
Bu yöntemin en önemli dezavantajı kullanımının karmaşık ve
istatistik analizlerinin de elverişsiz olmasıdır.
Urn Yöntemi
Efron yönteminin genelleştirilmiş halidir. Efron yönteminde p
olasılığı sabit iken, Urn yönteminde dengesizliğin derecesi dikkate
alınmaktadır. Küçük boyutlu denemelerde dengeli randomizasyon
sağlamakta ve körleme veya maskelemenin mümkün olmadığı
durumlarda kullanılmaktadır4
.
Bu randomizasyon yöntemi UD (α, β) şelinde gösterilmekte
olup α ve β gibi iki parametreden bahsedilmektedir. Bu parametre-
ler kırmızı ve beyaz olmak üzere iki farklı renkteki topları ifade
etmektedir. A beyaz da olabilir kırmızı da olabilir. B ise α’da seçti-
ğimiz topun karşıt rengindeki topları göstermektedir. Toplardan biri
rasgele olarak seçilmekte ve seçilen top beyaz ise birey A grubuna,
kırmızı ise B grubuna atanmaktadır. Bu süreç her bir atama işlemin-
de tekrarlanmaktadır. Bu yöntemin aşamaları aşağıda adımlar halin-
de verilmektedir4,9,11-13
.
Adım 0: k beyaz topla ya da kırmızı topla başlanır
Adım 1: Rasgele 1 top seçilir
Adım 2: Çekilen top kırmızı ise denek B grubuna, beyaz ise A
grubuna atanır
Adım 3: Çekilen topun zıt renginde bir top atılır (çekilen top
beyaz ise β kırmızı olur)
Adım 4: Adım 1’e geri dönülür.
UD (α,0) ise tam randomizasyon yöntemi ile eşdeğerdir.
UD (0,β) durumunda bireyin A ya da B grubuna atanma
şansı %50’ye eşittir. (n+1). birey, β’nın değeri ne olursa olsun
olasılığı ile A grubuna veya
olasılığı ile B grubuna atanmaktadır (12,13).
Başlangıç (Baseline) Risk Faktörlerine Göre Randomizasyon
Bu randomizasyon yönteminde randomizasyon kodları diğer
randomizasyon yöntemlerinde olduğu gibi çalışmaya başlamadan
önce belirlenmemektedir. Çünkü randomizasyon yöntemi, hasta-
nın çalışmada yer aldığı zamanda uygulanmaktadır.
Bu yöntem, her bir gruptaki hastaların sayısını önceden belirlenen
prognostik faktörler açısından dengeli bir şekilde tedavi gruplarına
dağıtmayı amaçlamaktadır. Diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında daha
dengeli grupların oluşturulduğu bir yöntem olarak görülmektedir.
Tabakalı (Stratified) Randomizasyon
Çoğu klinik denemelerde tedavi gruplarındaki denek sayılarının
eşit veya dengeli olmasının yanı sıra prognostik faktörler (yaş, hasta-
lığın evresi vb.) bakımından da benzer olması istenir. Bu randomi-
zasyon yöntemine göre, tedavi gruplarında ortaya çıkan dengesizlik
ihtimali en azından sınırlandırılmış olmaktadır. Bu yöntemin ilk aşa-
ması risk faktörlerine göre tabakalara ayırmak olup her bir tabaka içe-
risinde tekrar randomizasyon yapılmakta ve randomizasyon yön-
temlerinden de dengeyi sağlayabilmek için permütasyon yöntemi
kullanılmaktadır. Permütasyon yöntemindeki blok setleri prognostik
faktörlerin her bir kombinasyonu için üretilmektedir. Her bir tabaka-
daki hastalar, özellikleri bakımından homojen olacakları için tabaka-
lara ayırmak denemenin güvenilirliğini artırmaktadır. Çünkü tabaka-
lama bu bilinen prognostik faktörler üzerine tedavinin dengesini sağ-
lamakta ve sonuçların yorumlanmasını kolaylaştırmaktadır4,5
.
Sınırlandırılmış blok randomizasyon yönteminde 2 ve daha
fazla tabaka oluşturulabilmektedir. Her bir tabaka içerisindeki risk
faktörü sayısı ve her bir risk faktörünün kategori sayısı arttıkça her
bir tabaka içerisinde daha az sayıda denek olacak hatta bazı taba-
Pn+1 =
nb
n
1-Pn+1 =
na
n
Marmara Medical Journal 2011;24:149-55
Kanık ve ark.
Klinik Denemelerde Randomizasyon152

5. kalar da hiç denek olmayacaktır. Böylece gruplar arası dengenin
tam olarak sağlanamaması gibi sakıncalar ortaya çıkabilir. Böyle bir
durumda, prognostik etkisi belirgin olmayan değişkenlere göre
tabakalandırma yapılmasından kaçınılması gerekmektedir.
Kovaryat Odaklı (Covariate Adaptive) Randomizasyon
Minimizasyon Yöntemi
Küçük örneklerde bile pek çok prognostik faktörler için gruplar
arasında mükemmel bir denge sağlamada oldukça etkili bir yön-
temdir. İlk olarak Taves tarafından 1974 yılında öne sürülmüş ve
ardından da 1975 yılında Pocock ve Simon tarafından geliştirilmiş-
tir. Örnek genişliği küçük olduğunda basit randomizasyon ve kısıtlı
randomizasyon yöntemlerine göre bazı avantajlara sahiptir.
Minimizasyon yöntemi randomizasyondan tamamıyla farklı bir
prensibe dayanmaktadır. Bu yöntem basit randomizasyon yöntemi
ile karşılaştırıldığında karmaşık gibi görünse de bilgisayar programı
mevcut olup (Minim) elle hesaplaması da zor değildir14,15
.
Cinsiyet, yaş ve hipertansiyon şiddeti gibi üç faktöre göre taba-
kalara ayrılan, plasebo ve ilaç olmak üzere iki farklı grupta yer alan
50 hastaya ait denek sayıları Tablo III’de verilmektedir.
Hastaneye gelen bir sonraki hastanın (51. hastanın) erkek, 63
yaşında ve hastalık şiddetinde de orta evrede olduğu varsayıldığın-
da bu hastanın plasebo veya ilaç grubundan hangisine atanacağını
belirlemek için iki olası kriter önerilmektedir. Birincisi, farkın işare-
tinden yola çıkarak, ikincisi ise plasebo ve ilaç grubundaki hasta
sayısından yola çıkarak atama işlemini gerçekleştirmektir6,16
. Bunlara
ait sonuçlar Tablo IV’de verilmektedir.
Farkın işaretine göre atama yapıldığında, 3 pozitif 0 negatif değer
olduğuna göre plasebo grubundaki hasta sayısı ilaç grubundaki hasta
sayısından fazladır. Dolayısıyla yeni hasta ilaç grubuna atanmalıdır.
Toplamlar üzerinden atama işlemi gerçekleştirildiğinde, plasebo gru-
bunda toplam 35, ilaç grubunda ise toplam 31 hasta vardır. Plasebo
grubundaki hasta sayısı ilaç grubundakinden fazla olduğu için yeni
hasta ilaç grubuna atanmalıdır. Gruplardaki denek sayıları birbirine
eşit olduğunda tam randomizasyon yöntemi kullanılmaktadır.
Pocock-Simon Yöntemi
Pocock ve Simon yöntemi yalnızca iki grup için uygulanmak-
ta ve denek sayısı az olduğunda faktör sayısı üzerinden grupları
dengelemektedir. Bu yöntem pek çok prognostik veya risk faktö-
rü göz önünde bulundurularak bir sonraki hastayı gruplardan biri-
ne (A veya B) atayabilmek için bir B(t) fonksiyon değeri hesapla-
maktadır. Aşağıdaki gibi formüle edilen fonksiyon değeri, denge-
sizliğin derecesini vermekte olup dengesizlik ölçümü olarak
adlandırılmaktadır.
Formülde wi, her bir faktör için ağırlık olarak ifade edilmekte ve
w1/w2=1.5 olacak şekilde w1=3 ve w2=2 ile ağırlıklandırılır.
Hesaplanan B(t) değerinden küçük olanı tercih edilir ve en küçük
B(t) değeri için olasılık değeri ise p=2/3 olarak önerilmektedir. Böyle
bir durumda Pi = (2/3, 1/3) olmaktadır.
Yukarıdaki örnekten yalnızca iki prognostik faktör olan cinsiyet
ve yaş faktörleri alındığında, 51. Hastanın erkek ve 63 yaşında oldu-
ğu bir durumda bu hastanın hangi gruba atanacağı bu yönteme
göre aşağıdaki biçimde belirlenmektedir (Tablo V).
Tablo V’e göre 51. birey plasebo grubuna atandığında elde edi-
len B(t) değeri;
B(t) = w1Range (A)1+w2Range (A)2 = 3*2+2*3=12
ve ilaç grubuna atandığında elde edilecek olan B(t) değeri aşa-
ğıdaki gibi hesaplanır.
B(t) = w1Range (B)1+w2Range (B)2 =3*0+2*1=2
ilaç grubuna atandığında elde edilen B(t) değeri plasebo gru-
buna atandığında hesaplanan B(t) değerinden küçük olduğu ve
küçük olan tercih edildiği için hastanın ilaç grubuna atanma olasılı-
ğı 2/3’dür4,12,16
.
B(t) = Σ
2
i=1
wi Rangei
Plasebo grubu İlaç grubu
Cinsiyet E 15 14
K 11 10
Yaş 20-39 11 9
40-59 6 8
60 ve üzeri 9 7
Hipertansiyon şiddeti Hafif 7 5
Orta 11 10
Ağır 8 9
Toplam 26 24
Plasebo İlaç Farkın işareti
E 15 14 +
60 ve üzeri 9 7 +
Orta 11 10 +
Toplam 35 31 3(+) ve 0(-)
Tablo III. Minimizasyon yöntemine göre randomizasyon
Tablo IV. Minimizasyon yöntemine göre atama
Tablo V. Pocock-Simon yöntemine göre randomizasyon
Cinsiyet E Hasta RangeA Hasta RangeB
Plasebo grubuna İlaç grubuna
verilirse verilirse
Plasebo grubu 15 16 |16-14|=2 15 |15-15|=0
İlaç grubu 14 14 15
Yaş 60 ve üzeri
Plasebo grubu 9 10 |10-7|=3 9 |9-8|=1
İlaç grubu 7 7 8
Marmara Medical Journal 2011;24:149-55
Kanık ve ark.
Klinik Denemelerde Randomizasyon 153

6. Cevap Odaklı (Response Adaptive) Randomizasyon
Kazanana Oyna (Play the Winner) Kuralı (KO)
Bu yöntem 1969 yılında Zelen tarafından ortaya atılmış ve sonra-
sında da geliştirilmiştir. Bu kural sadece 0 ve 1’lerden oluşan ikili yapıda
sonuç değişkeni (başarılı, başarısız) ve iki tedavi (A ve B) yönteminin
bulunduğu klinik denemelerde uygulanmaktadır. Bu yönteme göre, ilk
hasta basit randomizasyon yöntemi ile A veya B tedavisinden herhangi
birine rasgele olarak atanır. Eğer ilk hastaya verilen tedavi başarılı olursa
bir sonraki hastaya aynı tedavi uygulanmalı, ancak tedavi başarısız olur-
sa bir sonraki hastaya diğer tedavi uygulanmalıdır. 10 hastaya uygula-
nacak tedavi yöntemi için KO kuralına göre atama yapılırsa Tablo
VI’daki gibi bir yol izlenir (başarılı ise S; başarısız ise F ile gösterilsin).
Bu yönteme göre bir sonraki hasta alınmadan mutlaka bir önceki
hastanın cevap değişkeninin sonucunun bilindiği varsayılmaktadır.
Böylece çok sayıda hastaya en iyi tedavi yöntemi uygulanmış olacak-
tır. Bu etik açıdan olumlu bir durumdur. Ancak, araştırıcı bir sonraki
hastanın hangi tedaviyi alacağını önceden bildiği için çalışmada yan-
lılık söz konusu olmaktadır ki bu da yöntemin dezavantajıdır17-22
.
Son 30 yıldan beri pek çok bilim adamı tarafından farklı KO
kuralları önerilmiştir. Mesela, 1971 yılında Döngüsel KO (Cyclic
play the winner) kuralı ve 1978 yılında Wei ve Durham tarafın-
dan Zelen’in KO kuralının bir modifikasyonu olarak randomize
KO kuralı (RPWR) geliştirilmiştir ki bu yöntem Efron tarafından
geliştirilen Urn yöntemine benzemektedir. Ardından 1979 yılın-
da Poyla tarafından Urn dizaynı (GUPD) önerilmiştir. Bu kural
2’den fazla deneme olduğunda randomize KO kuralının bir
uzantısıdır. 2’den fazla deneme olduğunda ve prognostik faktör-
lerin bulunduğu çalışmalarda Tabakalı ve Randomize KO
(SRPWR) yöntemi geliştirilmiştir20-23
.
Randomize KO Kuralı
1978 yılında Zelen’in PW kuralının bir modifikasyonu olarak Wei ve
Durham tarafından geliştirilmiştir. Bu yöntem Urn yöntemine benze-
mektedir. Bir kutuda c sayıda A ve c sayıda B gibi belirlenmiş iki farklı
tipte top olsun. Tedavi A ve tedavi B olmak üzere iki farklı grubumuz
olsun. Bir hasta rasgele olarak seçilir ve bu rasgele seçilen bireyin de
kutudan yerine koyma yöntemine göre bir top seçmesi istenir. Rasgele
seçilen top A tipi bir top olduğunda hastaya tedavi A uygulanacak, B
tipinde bir top gelirse hastaya tedavi B uygulanacak. Bir önceki tedavi-
yi alan hastanın A tedavisini alıp, bu tedavi sonucu başarılı olursa kutu-
ya A tipinde bir top eklenir, eğer alınan tedavi başarısız olursa kutuya bu
sefer B tipinde bir top eklenir. Bir önceki tedaviyi alan hastanın B teda-
visini alıp, bu tedavi sonucu başarılı olursa kutuya B tipinde bir top ekle-
nir, eğer alınan tedavi başarısız olursa kutuya bu sefer A tipinde bir top
eklenir. Bu süreç her bir atama işleminde tekrarlanır17,21,23
.
Tabakalı ve Randomize KO (SRPWR)
Bir tedavinin başarı olasılığı, hem tedavinin etkinliğine hem de
prognostik faktörlerin (yaş, hastalık durumu, cinsiyet gibi) bilinmesine
bağlı olabilir. Bu yönteme tedavi sayısı 2 ve daha fazla olduğu ve prog-
nostik faktörlerin yer aldığı durumlarda başvurulmaktadır. Bu kurala
göre randomizasyon yapabilmek için aşağıdaki adımlar izlenmektedir.
Adım 1: Her bir prognostik faktöre göre s tabaka tanımlanır.
Adım 2: Her bir tabaka için s tane kutu hazırlanır. Her bir kutu-
da i=1,…,t (t muamele) olacak şekilde numaralı toplar oluşturulur.
Adım 3: k. (k=1,2,….,s) tabakaya ait bir hasta için atama işlemi
yapılırken k.kutudan bir top çekilir. Top i numaralı ise hastaya i.
tedavi uygulanır. Eğer kutu boş ise 0 ile 1 arasında Uniform dağı-
lımdan rasgele veri üretilir ve atama işlemi bu şekilde gerçekleştiri-
lir. Eğer sayı i/t değerinden küçük ve (i-1)/t değerine eşit ya da
büyük ise hastaya i. tedavi uygulanır.
Adım 4: Bir önceki i tedavisini alan hastanın cevabı başarılı ise k.
kutuya her bir tip için b (b>a) adet i tipinde top a adet diğer tipte
top eklenir. Eğer cevap başarısız ise k. kutuya her bir tip için a adet
i tipinde b adet diğer tipte top eklenir.
Adım 5: Tüm hastaların yerleştirme işlemi tamamlanıncaya
kadar 3. ve 4. adımlar tekrar edilir20
.
Sonuç ve Öneriler
Tam randomizasyon, en kolay randomizasyon yöntemi olarak
bilinmektedir. Ancak, örneklem sayısı fazla olduğunda gruplarda
dengeli bir atama yapılırken küçük örneklemlerde gruplar arasında-
ki dengesizlik oluşmakta ve bu dengesizlik permütasyon yöntemi ile
ortadan kaldırılmaktadır.
Çalışma gruplarının sadece denekler bakımından dengeli
olması değil, prognostik faktörler açısından da dengeli olması
istenmektedir. Böyle bir durumda tabakalı randomizasyon yön-
temi ile risk faktörlerini tabakalara ayırıp her bir tabaka içerisinde
de dengeyi sağlayabilmek için permütasyon yöntemi kullanılma-
lıdır. Bu yöntemin tek sakıncası tabaka içerisinde bazen denek
sayılarının az olacağı hatta hiç olmayacağı durumla karşılaşılabil-
mesidir ki böyle bir durumda çalışmanın gücü azalmaktadır.
Küçük örneklemlerde bile pek çok prognostik faktör için gruplar
arasında mükemmel bir denge sağlamada en etkili yöntem mini-
mizasyon yöntemidir.
0 ve 1’lerden oluşan ikili yapıda sonuç değişkeni olduğunda, iki
ve daha fazla tedavi yönteminin bulunduğu ve prognostik faktörle-
rin yer aldığı klinik denemelerde ise en çok tercih edilecek rando-
mizasyon yöntemi ise tabakalı ve randomize kazanana oyna kuralıdır.
Kaynaklar
1. Xiao L, Lavori PW, Wilson SR, Ma J. Comparison of dynamic block
randomization and minimization in randomized trials: A simulation study.
Clin Trials 2011;8:59-69. doi:10.1177/1740774510391683
2. Armitage P, Colton T, (editors). Encyclopedia of Biostatistics. New
York: John Wiley & Sons Ltd, 2005.
3. Stevens J. Applied multivariate statistics for the social sciences.
London: Lawrence Erlbaum Associates Inc.,1986.
4. Beller EM, Gebski V, Keech AC. Randomization in clinical trials. MJA
2002; 177:565-7.doi:10.1016/j.nuclcard.2004.03.007
5. Alpar R, Uludağ AK. Reducing the bias in clinical trials
(Randomization&Blinding). FABAD J Pharm Sci 2003;28:113-22.
6. Machin D, Fayers PM. Randomized clinical trials: Design, Practice and
Reporting. Oxford: John Wiley & Sons Ltd, 2010.
7. Kanık EA, (çeviri editör). Adım Adım MedCalc. Ankara: Ümit Ofset, 2009.
8. Melfi VF. Randomized adaptive designs. Adaptive Designs IMS Lecture
Notes - Monograph Series 1995;25:36-47.
9. Eisele RJ. Biased coin designs: Some properties and applications.
Adaptive Designs IMS Lecture Notes - Monograph Series 1995;25:48-64.
Hasta No: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tedavi A: S S F F F
Tedavi B: S F S S S
Tablo VI. KO kuralına göre randomizasyon
Marmara Medical Journal 2011;24:149-55
Kanık ve ark.
Klinik Denemelerde Randomizasyon154

7. 10. Chow SC, Liu JP. Design and analysis of clinical trials. New Jersey:A
John Wiley & Sons, Inc.,2004.
11. Kundt G. A new proposal for setting parameter values in restricted
randomization methods. Methods Inf Med 2007; 46:440-9.doi:
http://dx.doi.org/10.1160/ME0398
12. Wei LJ, Lachin JM. Properties of the urn randomization in clinical
trials. Control Clin Trials 1988;9:345-64.doi:10.1016/0197-
2456(88)90048-7
13. Dirienzo G. Using urn models for the design of clinical trials. The
Indian Journal of Statistics, Special Issue on Biostatistics 2000;62:43-69.
14. Evans S, Royston P, Day S. Minim: Allocation by minimization in clini-
cal trials. Erişim Adresi: http://www users.york.ac.uk/
~mb55/guide/minim.htm. Erişim Tarihi:2.05.2011.
15. Scott NW, McPherson GC, Ramsay CR, Campbell MK. The method of
minimization for allocation to clinical trials: a review. Control Clin
Trials 2002;23:662-74. doi:10.1016/S0197-2456(02)00242-8
16. Kundt G. Comparative Evaluation of Balancing properties of Stratified
Randomization Procedures. Methods Inf Med 2009; 48:129-34.doi:
http://dx.doi.org/10.3414/ME0538
17. Rosenberger WF. Randomized play-the-winner clinical trials: Review
and recommendations. Control Clin Trials 1999; 20: 328-42.
18. Wang X, Pullman D. Play-the-winner rule and adaptive designs of clinical
trials. IJMMS 2001; 27: 229–36. doi:10.1155/S0161171201005750
19. Zelen M. Play the winner rule and the controlled clinical trial. J Am
Stat Assoc 1969; 64:131-46.
20. Liang Y, Carriere KC. Stratified and randomized play-the-winner
rule. Stat Methods Med Res 2008; 17: 581–593. doi:
10.1177/0962280207081606
21. Coad DS, Rosenberger WF. A comparison of the randomized
play-the-winner rule and the triangular test for clinical trials with binary
responses. Stat Med 1999;18:761-9. doi:10.1002/(SICI)1097-
0258(19990415)18:7<761::AID-SIM78>3.0.CO;2-V
22. Friedman LM, Furberg CD, DeMetz DL, (editors). Fundamentals of
Clinical Trials. London: Springer, 2010.
23. Wei LJ, Durham S. The Randomized play-the-winner rule in
medical trials. J Am Stat Assoc 1978; 73:840-3. doi:10.2307/2286290
Marmara Medical Journal 2011;24:149-55
Kanık ve ark.
Klinik Denemelerde Randomizasyon 155