Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Azacrown Ether.doc

Tải tài liệu tại sividoc.com
Viết đề tài giá sinh viên – ZALO:0973.287.149-TEAMLUANVAN.COM
BỘ GIÁO DỤC
VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
Phan Thị Thùy Ninh
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN
ETHER
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Hà Nội – 2020

BỘ GIÁO DỤC
VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------
Lớp: CHE18B, Khóa 2018-2020
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN
ETHER
Chuyên ngành : Hóa hữu cơ
Mã số : 8440114
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Cán bộ hƣớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến Dũng
Hà Nội - 2020

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và các cộng sự.
Các số liệu và kết quả đƣợc nêu trong luận văn là trung thực và chƣa đƣợc ai công
bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2020
Tác giả luận văn
i

LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn:
Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo TS. Nguyễn Tiến Dũng
đã giao đề tài, tận tình chỉ bảo, truyền đam mê nghiên cứu và giúp đỡ em trong suốt
quá trình hoàn thành luận án.
Em xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến đã luôn động viên,
tận tâm chỉ bảo, giúp đỡ em về vấn đề học thuật để hoàn thành luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn các cán bộ phòng Hóa dƣợc đã giúp đỡ em rất
nhiều về thực nghiệm trong suốt thời gian làm luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn đề tài mã số 104.01-2017.318 do TS. Trƣơng
Hồng Hiếu làm chủ nhiệm đề tài đã hỗ trợ về mặt kinh phí cho luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, tập thể các thầy cô, anh chị và các
bạn tại Học Viện Khoa học và Công nghệ, bạn bè và ngƣời thân đã tạo điều kiện
giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, các thầy cô, bạn bè và đồng
nghiệp Trƣờng THPT Mộc Lỵ đã tạo điều kiện cho em trong quá trình học tập.
Tác giả luận văn
ii

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT .................................................................vi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ.............................................................................vii
DANH MỤC CÁC HÌNH............................................................................. viii
DANH MỤC CÁC BẢNG................................................................................x
MỞ ĐẦU...........................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................2
1.1. Lịch sử tìm ra Crown Ethers ..................................................................2
1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether.........................................5
1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu ......................................................................5
1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide .............................................................7
1.2.3. Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa..........11
1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng giữa acid
dicarboxylic và diamine. .........................................................................13
1.2.5 Phản ứng đóng vòng kiểu càng cua ..............................................14
1.2.6. Tổng hợp aza crown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko
15
1.3. Ứng dụng của các hợp chất Azacrown ether .......................................16
1.3.1. Crown ether tạo các ngăn nƣớc ....................................................16
1.3.2. Vai trò của crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion ............19
1.3.3. Kênh ion dựa trên crown ether......................................................20
1.3.4. Crown ether làm vector mục tiêu..................................................21
1.3.5. Crown ether làm chất mang nano .................................................23
iii

1.3.6. Ảnh hƣởng của crown ether đến khả năng hòa tan và tính thấm của
thuốc........................................................................................................24
1.3.7. Tác dụng gây độc tế bào của crown ether.....................................24
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......26
2.1. Hóa chất và thiết bị ..............................................................................26
2.1.1. Hóa chất và dung môi ...................................................................26
2.1.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất
bằng sắc kí lớp mỏng...............................................................................26
2.1.3. Thiết bị nghiên cứu .......................................................................26
2.1.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất...............................27
2.1.5. Phƣơng pháp sắc ký cột................................................................27
2.1.6. Phƣơng pháp kết tinh sản phẩm và cách tính hiệu suất................27
2.2. Tổng hợp một số dẫn xuất mới azacrown ether...................................28
2.2.1. Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25-
azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-
23-one (78) ..............................................................................................28
2.2.2. Tổng hợp hợp chất: 22-Phenyl-8,11,14-trioxa-25-
azatetracyclo[19.3.1.02,7
.015,20
]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-
one (80)....................................................................................................29
2.2.3. Tổng hợp hợp chất: 25-N-(2’-Chloroacetyl)-22,24-dimethyl-
8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.02,7
.015,20
]pentacosa-
2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (81). .................................................30
2.2.4. Tổng hợp hợp chất: 25-N-{2’-[(5’’,6’’-Di(furan-2-yl)-1’’,2’’,4’’-
triazin-3’’-yl)thio]acetyl}-22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25-
iv

azatetracyclo-[19.3.1.02,7
.015,20
]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-
one (83)....................................................................................................31
2.2.5. Tổng hợp hợp chất: 2-[22,24-Dimethyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25-
.015,20
]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25-
yl]acetonitrile (84)...................................................................................32
2.2.6. Tổng hợp hợp chất: 2-[22-Phenyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25-
.015,20
yl]acetonitrile (85)...................................................................................33
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................35
3.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether .........................................35
3.1.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78) ..........................36
3.1.2. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80) ..........................37
3.2. Tổng hợp hợp chất lai của azacrown ether (83)...................................38
3.2.1. Tổng hợp hợp chất 81 ...................................................................38
3.2.2. Tổng hợp hợp chất lai 83 ..............................................................41
3.3. Tổng hợp hợp chất chứa nhóm CH2CN tại nitơ ..................................44
3.3.1. Tổng hợp hợp chất 84 ...................................................................44
3.3.2. Tổng hợp hợp chất 85. ..................................................................46
3.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất bằng chƣơng trình PASS.
50
KẾT LUẬN.....................................................................................................52
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................53
v

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
MCR Multicomponent reaction
EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid
DMF Dimethylformamide
THF Tetrahydrofuran
Boc2O Di-tert-butyl dicarbonate
DIPEA N,N-Diisopropylethylamine
DCM Dichloromethane
p-TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride
DCC Dicyclohexylcarbodimide
DPPA Diphenylphosphoryl azide
HOBt Hydroxybenzotriazole
DNA Deoxyribonucleic acid
IR Infrared
NMR Nuclear magnetic resonance
HRMS High-resolution mass spectrometry
TEBAC Triethylbenzyl amoni cloride
vi

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4).........................................3
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9).................................................................4
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12)............................................................6
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp hợp chất 15............................................................................................7
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polytosylate vòng (18)....................................................................8
Sơ đồ 1.6. tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) và vòng 15 cạnh (22)..........9
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp hợp chất 25.........................................................................................10
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp crown ether aminoacid 28.........................................................10
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32)..................................................11
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp hợp chất azacrown (36)............................................................12
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp hợp chất vòng chứa một nhóm amide (39)...................13
Sơ đồ 1.12..........................................................................................................................................14
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vòng kiểu càng cua 15
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp azacrown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko
16
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng quát phản ứng tổng hợp piperidoaza-11-crown-4 ether
35
Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng Petrenko – Kritchenko.................................................36
Sơ đồ 3.3. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (78).................................37
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (80).................................37
Sơ đồ 3.5. Tổng hợp hợp chất (81).....................................................................................38
Sơ đồ 3.6. Tổng hợp hợp chất lai 83..................................................................................42
vii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc hợp chất 1...................................................................................................2
Hình 1.2. Cấu trúc của tetrame ethylene oxide (5).......................................................3
Hình 1.3. Cấu trúc hợp chất nonactin (10)........................................................................5
Hình 1.4. Cấu trúc của azacrown ether với Ag (I).....................................................17
Hình 1.5. Cấu trúc của cholestanyl.....................................................................................18
Hình 1.6. Cấu trúc của PCE....................................................................................................18
Hình 1.7. Cấu trúc của 12-crown-4L, 15-crown-5L và NAP5...........................19
Hình 1.8. Cấu trúc của crown ether mạch hở................................................................19
Hình 1.9. Cấu trúc của 21-crown-7.....................................................................................20
Hình 1.10. Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt trong MLM...............................20
Hình 1.11. Cấu trúc của các dẫn xuất ure crown ether............................................21
Hình 1.12. Cấu trúc của hợp chất 61 và 62....................................................................22
Hình 1.13. Cấu trúc của dẫn xuất của actinocin có chứa benzo-15-crown-5 và
benzo-18-crown-6.........................................................................................................................22
Hình 1.14. Cấu trúc của hợp chất 67..................................................................................23
Hình 1.15. Cấu trúc của perfluoro-1,5-crown ether (PFCE)................................23
Hình 1.16............................................................................................................................................24
Hình 1.17. Cấu trúc của Boc-CEHR và Arg-CEHR.................................................25
Hình 3.1. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 81........................................................................38
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 81........................................................................................40
Hình 3.3. Phổ MS của hợp chất 81 .....................................................................................41
viii

Hình 3.4. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 83........................................................................42
Hình 3.5. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 84........................................................................45
Hình 3.7. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 85........................................................................47
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 85........................................................................................49
ix

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất đánh giá bằng chƣơng trình
PASS………………………………………………………………………51
x

MỞ ĐẦU
Những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của phản ứng ngƣng tụ
đa tác nhân (multicomponent reaction-MCR), tổng hợp hóa dƣợc đã có những
tiến bộ nhất định nhƣ: phát triển thành công nhiều phƣơng pháp tổng hợp các
hệ dị vòng mới, góp phần xây dựng hệ thống thƣ viện các hoạt chất hữu ích,
các hợp chất mới đa dạng và phong phú về cấu trúc. Trong số đó phải kể đến
hệ dị vòng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) và các dị
vòng chứa nitơ (phần B), trong số đó có nhiều hợp chất thể hiện hoạt tính gây
độc tế bào tốt trên một số dòng tế bào ung thƣ nhƣ: HepG2, RD, FL, Lu,
MCF7, PC3… [1, 2]. Trong đó, có nhiều hợp chất gây độc tế bào cao đối với
các dòng tế bào ung thƣ và không thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với
các dòng tế bào thƣờng Vero [3].
Mặc dù có tiềm năng ứng dụng cao trong việc nghiên cứu phát triển các
hoạt chất chống ung thƣ mới, nhƣng các hợp chất azacrown ether này chƣa
đƣợc tập trung nghiên cứu chuyển hóa hóa học nhằm tìm kiếm các hợp chất
có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học tốt hơn, cũng nhƣ khảo sát nghiên cứu
ảnh hƣởng tƣơng hỗ giữa các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ
(B). Vì vậy, chúng em chọn đề tài “nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất
azacrown ether” nhằm tìm kiếm các dẫn xuất mới có khả năng thể hiện hoạt
tính sinh học cao.
1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử tìm ra Crown Ethers
Năm 1987, Charles Pedersen, Donald Cram và Jean-Marie Lehn đã
đƣợc trao giải Nobel Hóa học cho công trình nghiên cứu của họ về crown
ether và cryptand (dẫn xuất hai vòng chứa nitơ của crown ether). Công trình
tiên phong của họ đã thúc đẩy sự phát triển của một lĩnh vực hóa học mới
đƣợc gọi là: hóa học vòng lớn hoặc hóa học siêu phân tử [4,5]. Hóa học vòng
lớn nghiên cứu tƣơng tác giữa các nguyên tử của vòng lớn và các ion kim loại
khác nhau [5]. Kể từ khi Charles J. Pedersen khám phá ra hợp chất crown
ether vào năm 1967 [6], rất nhiều hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp và khả
năng tạo ion phức của chúng cũng đƣợc nghiên cứu.
Thực tế, đã có các nghiên cứu trƣớc so với Pedersen về hợp chất vòng
lớn, tuy nhiên ông đƣợc ghi nhận với khám phá đó là do: ông là ngƣời đầu
tiên nhận ra khả năng tạo phức của các hợp chất này và mô tả các đặc điểm
của cụ thể của sự tạo phức.
Một số nghiên cứu ban đầu về hóa học các hợp chất vòng lớn là của
Lüttringhaus [7], trong nghiên cứu này tác giả chỉ quan tâm đến việc điều chế
các phân tử vòng lớn bằng cách: Cho các dẫn xuất diol phản ứng với
resorcinol (nhƣ một tác nhân nucleophile), kết quả là phân lập đƣợc một số
polyether vòng lớn có cấu trúc chung (1). Các hợp chất này không có đủ
nhóm cho điện tử để tạo liên kết với cation.
Hình 1.1. Cấu trúc hợp chất 1
2

Năm 1955, Brown và cộng sự [8] thực hiện phản ứng ngƣng tụ của
furan (2) và acetone (3) trong sự có mặt của acid protic hoặc acid Lewis, sản
phẩm thu đƣợc là tetrame furan-acetone (4) (Sơ đồ 1.1). Tác giả đã đặt tên
cho các hợp chất ban đầu này là anhydrotetrame.
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4)
Năm 1957, Stewart, Wadden và Borrows [9] đã đƣợc cấp bằng sáng
chế cho quy trình tổng hợp vòng oligome của ethylene oxide. Trong nghiên
cứu này, oxiran đƣợc xử lý với akyl nhôm, kẽm, và magie để tạo dioxan và
nhiều hợp chất vòng khác, một trong số đó là vòng tetrame của ethylene oxide
(5). Trong cùng năm đó, Wilkinson và cộng sự [10] đã công bố quy trình tổng
hợp một tetramer vòng từ propylene oxide. Các nhà nghiên cứu đã nhận ra các
tính chất thú vị của các hợp chất vòng nhƣng không đánh giá cao tiềm năng
của chúng.
Hình 1.2. Cấu trúc của tetrame ethylene oxide (5)
3

Sau đó vào năm 1967, Pedersen tổng hợp dibenzo-18-crown-6 nhƣ một
sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp biphenol (8) [6]. Catechol (6) đã đƣợc
bảo vệ một nhóm OH phản ứng với ether 2,2’-dichlorodiethyl (7) sử dụng
NaOH trong n-butanol thu đƣợc dẫn xuất phenolic (8) sau khi loại nhóm bảo
vệ. Một lƣợng nhỏ catechol không đƣợc bảo vệ nhóm chức cũng có mặt
trong hỗn hợp phản ứng ban đầu và đã thu đƣợc crown ether (9) (Sơ đồ 1.2).
Pedersen là ngƣời đầu tiên nhận ra khả năng tạo phức của hợp chất này. Ông
nhận thấy rằng, dibenzo-18-crown-6 (9) có khả năng tăng độ tan trong
methanol khi có mặt của NaOH. Điều này đƣợc cho là do sự tạo phức giữa
crown ether và ion natri. Pedersen cũng chỉ ra rằng có thể đƣợc phối hợp với
những hợp chất giàu điện tử hoặc lƣu huỳnh và nitơ có thể thay thế cho oxy.
Cram và cộng sự [11] đã nghiên cứu kỹ hơn về những khám phá này và đƣa
ra thuật ngữ phức chất chủ - khách để mô tả mối quan hệ giữa ether crown
(chủ) và ion kim loại (khách).
Tác nhân và điều kiện: (i) NaOH, n-BuOH, Hồi lƣu
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9)
Trong những năm tiếp theo, kể từ khi tổng hợp dibenzo-18-crown-6,
một lƣợng lớn các hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp và làm tăng hiểu biết
đối với tƣơng tác chủ - khách [12]. Điều này cho phép hiểu rõ về tính chất và
4

khả năng của các crown ether và ionophore quan trọng về mặt sinh học.
Nonactin (10), một kháng sinh tetralide vòng, là một ionophore tự nhiên có
khả năng liên kết với cation và vận chuyển cation, hiện đã đƣợc hiểu rõ hơn
về các nguyên tắc đƣợc phát hiện thông qua nghiên cứu về crown ether.
Hình 1.3. Cấu trúc hợp chất nonactin (10)
Việc đƣa các hệ thống sinh học vào cấu trúc crown ether đã cung cấp
cho các nhà khoa học cái nhìn sâu sắc hơn về ionophore sinh học, chẳng hạn
nhƣ các peptide vòng [13] và kháng sinh macrolide [14]. Ngoài ra, các hợp
chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp dựa trên sự tƣơng đồng của chúng với các hệ
thống sinh học. Điều này cung cấp cho các phân tử khả năng bắt chƣớc các
khía cạnh khác nhau của hệ thống sinh học cao phân tử [15].
1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether
1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu
Năm 1907, Braun và Tcheriac [16] lần đầu đã tìm ra trong quá trình tổng
hợp phối tử vòng lớn từ pyrrol và o-diaminobenzen (hoặc o-cyanobenzamid hoặc
các hợp chất tƣơng tự) với kim loại. Năm 1928, một sản phẩm màu đen đƣợc
phân lập trong quá trình tổng hợp phthalimid khi sử dụng bình phản ứng bằng
sắt; Hợp chất này đƣợc chứng minh là phức của sắt với phthalocyin [17]. Hƣớng
nghiên cứu này đã trở thành một phạm vi của ngành công nghiệp bột màu/thuốc
nhuộm. “Hiệu ứng khuôn mẫu” không đƣợc áp dụng cho quá trình tổng hợp các
vòng lớn cho đến những năm 1960 khi
5

Busch và cộng sự [18]; Hurley và cộng sự [19] đã nhận ra vai trò của ion sắt.
Busch [18] lƣu ý rằng, dạng phối trí của ion kim loại có thể giữ các nhóm
phản ứng theo hƣớng chính xác để phản ứng đóng vòng xảy ra.
Năm 1960, Curtis và cộng sự [20] đã sử dụng Ni(II) và Cu(II) để thúc
đẩy phản ứng ngƣng tụ đóng vòng của ethylenediamine với aceton để tạo ra
bisimine. Aceton (3) đƣợc thêm vào phức diamine (11) để tạo thành phức
tetraazadien (12) ở cả dạng cis và trans (Sơ đồ 1.3). Các phức này kết tủa
dƣới dạng muối perchlorate. Để giải thích cho cơ chế hình thành các hợp chất
vòng và các trạng thái trung gian. Các tác giả đề xuất rằng, aceton phản ứng
với imine N-isopropylidene để tạo thành imine mesityl oxit, sau đó sẽ trải qua
phản ứng kiểu Michael với nhóm amine liền kề. Ngoài ra, một β-amino
ketone sẽ phản ứng với nhóm amine liền kề để tạo thành imine.
Tác nhân và điều kiện: (i) Nhiệt độ phòng, một tuần, 80%
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12)
Năm 1972, Jackels và cộng sự [21] đã công bố phản ứng của 1,3
diaminopropane monohydrochloride (13) và biaceyl (14) chỉ có thể xảy ra khi
có mặt cobalt acetate tetrahydrate (Sơ đồ 1.4). Việc sử dụng ion kim loại cũng
làm tăng hiệu suất phản ứng [17].
6

Tác nhân và điều kiện: (i): CH3OH, KOH, 15 phút 2o
C,
Co(OAc)2.4H2O, CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ, 30%
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp hợp chất 15
Các phối tử imine vòng lớn có thể đƣợc khử thành các amine vòng khi
sử dụng H2/xúc tác, NaBH4, Ni-Al hoặc khử catot [17]. Quá trình loại bỏ kim
loại tiếp theo có thể đƣợc thực hiện bằng cách thêm acid, quá trình trao đổi
phối tử với cyanid, sulfid hoặc EDTA [22]. Trong một số trƣờng hợp, việc
loại bỏ kim loại tỏ ra khó khăn [21].
1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide
Năm 1974, Richman và Atkins [23] đã công bố một cách tổng quát về
việc sử dụng phản ứng sulfonamide cho quá trình tổng hợp polyazacrown.
Việc chuyển amine thành sulfonamide làm tăng tính acid, làm nitơ tách
proton dễ hơn và cho phép phản ứng theo kiểu SN2. Ban đầu, muối dinatri của
polysulfonamit (16) đƣợc phản ứng với ditosylate (17) trong
dimethylformamide để tạo ra polytosylate vòng (18) (Sơ đồ 1.5). Loại nhóm
tosyl bằng acid sulfuric tạo ra vòng polyamine với hiệu suất 80%. Việc sử
dụng dạng ester tosylate hoặc mesylate thu đƣợc sản phẩm có hiệu suất cao
hơn [24]. Phƣơng pháp sulfonamide có thể đƣợc sử dụng để tổng hợp các
vòng nhỏ và các vòng lớn bao gồm các azacrown có mặt các dị nguyên tố.
7

Tác nhân và điều kiện: (i) DMF, 100o
C, 17 đƣợc thêm trong 1-2 giờ, 80%
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polytosylate vòng (18)
Richman và Atkins sử dụng muối sulfonamide đã đƣợc tổng hợp trƣớc
đó, tuy nhiên tác nhân nucleophile sulfonamide có thể đƣợc tổng hợp tại chỗ
bằng cách sử dụng một base. Các muối carbonat kim loại thƣờng đƣợc sử
dụng để tạo tác nhân nucleophil. Khi sử dụng các muối carbonat khác nhau có
thể ảnh hƣởng đến hiệu suất phản ứng vòng hóa tạo azacrown. Chavez và
Sherry [25] nhận thấy việc sử dụng K2CO3 và Cs2CO3 trong
dimethylformamid thu đƣợc kết quả tốt nhất, trong khi sử dung Li2CO3 và
Na2CO3 không thu đƣợc sản phẩm. NaH và KH thƣờng đƣợc sử dụng khi
cần base mạnh hơn carbonat để đề proton hóa sulfonamide.
Nguyên tử nitơ đƣợc tosyl hóa không chỉ làm tăng tính acid mà còn
bảo vệ nguyên tử nitơ khỏi phản ứng tiếp theo. Ví dụ, phản ứng giữa 2-
aminophenol (19) và tetraethylene glycol dichlorid (20) có thể thu đƣợc hai
sản phẩm monoaza. Lockhart và cộng sự [26] đã tổng hợp hợp chất vòng 12
cạnh (21) và vòng 15 cạnh (22) (Sơ đồ 1.6). Trong trƣờng hợp này, tác giả
nhận thấy khi thay đổi dung môi có thể thu đƣợc crown ether nhƣ mong
muốn. Tuy nhiên, trong nhiều trƣờng hợp điều đó không phải đơn giản.
8

Sơ đồ 1.6. tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) và vòng 15 cạnh (22)
Có ba phƣơng pháp chính để loại bỏ nhóm tosyl: (1) thủy phân acid hóa
bằng acid sulfuric đặc, (2) phân cắt liên kết bằng hỗn hợp HBr và CH3COOH,
(3) khử bằng LiAlH4. Việc chọn phƣơng pháp để loại bỏ nhóm bảo vệ dựa
trên độ nhạy của vòng và những nhóm thế của nó đối với các điều kiện cụ thể.
Gần đây, Fukuyama và cộng sự [27] đã chỉ ra rằng có thể loại bỏ nhóm para
hoặc ortho-nitrobenzenesulfonyl tƣơng đối dễ dàng bằng cách sử dụng
thiophenol và K2CO3 trong DMF. Tuy nhiên, trong một số trƣờng hợp khi bổ
sung thiolate để loại nhóm para-nitrobenzenesulfonyl thì tạo thành
phenylthioether. Hiện tƣợng này không xảy ra khi loại nhóm ortho-
nitrobenzenesulfonyl [28].
Phƣơng pháp sulfonamide là phƣơng pháp nổi bật trong tổng hợp
azacrown ether, tuy nhiên có thể sử dụng các nhóm bảo vệ khác. Nhóm
diethoxyphosphoryl có hoạt tính cao đối với amine bậc một và có thể loại bỏ
bằng cách sử dụng HCl dạng khí trong THF [29]. Nhóm trifluoroacetyl cũng
đƣợc sử dụng [30]. Nó có thể dễ dàng tổng hợp và loại bỏ sau phản ứng.
Nhƣợc điểm của nhóm này là hiệu suất đóng vòng thấp do độ âm điện của
nhóm trifluoroacetyl làm giảm tính ái nhân của nguyên tử nitơ. Khi khả năng
phản ứng không cần thiết, thì nhóm bảo vệ benzyl có thể đƣợc sử dụng và dễ
dàng loại bỏ bằng cách thủy phân.
9

Năm 2020, Schneider và cộng sự [31] đã tổng hợp dẫn xuất mới của
Aza-Crown Ether có chứa nhóm chức amino acid. Trong nghiên cứu này, đầu
tiên tác giả đã điều chế phân tử tiền chất có chứa nitơ theo Sơ đồ 1.7.
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp hợp chất 25, Tác nhân và điều kiện: (a) 2-
(2chloroethoxy)ethanol, Na2CO3, toluene, 61%; (b) Boc2O, DIPEA, DCM,
85% (c) p-TsCl, KOH, DCM, 82%
Tiếp theo, phản ứng đóng vòng của 25 với dẫn xuất của
dihydroxyphenylalanin (26) thu đƣợc crown ether amino acid có chứa nhóm
Boc (27) với hiệu suất 60% (Sơ đồ 1.8). Sau đó, nhóm Boc đƣợc loại bỏ bằng
cách thủy phân với HCl trong nƣớc để thu đƣợc aza-Crown ether 28. Trong
trƣờng hợp này, gốc ether có thể chịu đƣợc các điều kiện phản ứng axit mà
không bị ảnh hƣởng. Hiệu suất tổng cộng từ hợp chất 23 là 27%.
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp crown ether aminoacid 28. Tác nhân và điều kiện: (a) tác
nhân 25, Cs2CO3, MeCN, 60%, (b) dung dịch HCl 1M, 1,4-dioxane, 90%
10

1.2.3. Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa
Các vòng lớn có nhóm chức amide (lactam) là những hợp chất trung
gian thƣờng đƣợc sử dụng trong tổng hợp các azacrown khác nhau. Phản ứng
đóng vòng có thể đƣợc thực hiện bằng cách thêm nguyên tử nitơ vào diester
hoặc diacid chloride hoặc bằng phản ứng cộng Michael vào ester α,β- không
no. Khi thêm nitơ vào diester tạo thành vòng bislactam, quá trình đóng vòng
này thƣờng đƣợc gọi là phƣơng pháp Tabushi.
Năm 1977, Tabushi và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp azacrown nhƣ
sau: (1) phản ứng giữa 1,3-bis(2’-aminoethylpropane) (29) và diethyl
malonate (30) tạo ra bisamide (31); (2) Khử nhóm amide sử dụng
borane/tetrahydrofuran tạo ra hợp chất vòng azacrown (32) (Sơ đồ 1.9) [32].
LiAlH4 cũng đƣợc sử dụng để khử các amide [17].
Tác nhân và điều kiện: (i) EtOH, hồi lƣu 3 ngày; (ii) B2H6/THF, hồi lƣu 24
giờ, HCl, KOH/CH3OH, 80%
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32)
Trong dung môi alcol, ester phản ứng với amin bậc một nhƣng không
phản ứng với amine bậc hai, điều đó tránh đƣợc việc phải bảo vệ nitơ [32].
Trong khi sử dụng diacid chlorid thì phải bảo vệ nitơ. Stetter and Marx [33] là
ngƣời đầu tiên sử dụng phản ứng giữa diamine và diacid chlorid trong phản
ứng tổng hợp tetraaza vòng. Phản ứng đóng vòng này có độ chọn lọc sản
phẩm rất cao và không có sản phẩm phụ. Dietrich và cộng sự [34, 35] lần đầu
sử dụng phƣơng pháp này để tổng hợp các hợp chất diazacrown. Sau đó
11

Dietrich và cộng sự [36] đã tổng hợp các hợp chất vòng lớn có chứa nhiều
nguyên tử nitơ bằng cách sử dụng phƣơng pháp này. Bisamide (35) đƣợc tạo
thành bằng phản ứng của diamine (33) và diacid chloride (34). Azacrown (36)
nhận đƣợc sau khi khử hợp chất 35 bằng B2H6/THF và đun hồi lƣu trong 20
giờ, sản phẩm thu đƣợc với hiệu suất 85%.
Tác nhân và điều kiện: (i) NEt3, CH2Cl2/toluen (3:2), nhiệt độ phòng 7 giờ;
(ii) B2H6/THF, hồi lƣu 20 giờ, 85%
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp hợp chất azacrown (36)
Phản ứng của ester α,β – không no 37 với diamine (38) tạo thành hợp
chất vòng chứa một nhóm amide (39) (Sơ đồ 1.11). Quá trình phản ứng đƣợc
tiến hành thông qua phản ứng cộng Michael của một nhóm amine với nguyên
tử carbon β không no, tiếp theo phản ứng amide hóa bởi nhóm chức amine
còn lại và nhóm chức ester. Kumura và cộng sự [37] cũng sử dụng phƣơng
pháp này để tổng hƣợp triamine, tetraamine và pentaamine. Nhóm chức
lactam đƣợc loại bỏ để thu đƣợc azacrown. Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng
nói chung là thấp.
12

Tác nhân và điều kiện: (i) CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ → hồi lƣu 24 giờ,
50%
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp hợp chất vòng chứa một nhóm amide (39)
1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng giữa acid dicarboxylic
và diamine.
Bisamide có thể đƣợc tạo thành trong phản ứng giữa acid dicarboxylic
và một diamine. Trong các trƣờng hợp này, nhóm chức của acid dicarboxylic
phải đƣợc hoạt hóa. Việc sử dụng dicyclohexylcarbodimide (DCC),
diphenylphosphoryl azide (DPPA) và nhiều tác nhân hoạt hóa khác để tổng
hợp azacrown ether với hiệu suất cao. Qian và cộng sự [38] đã cho hợp chất
33 phản ứng với dẫn xuất của acid carboxylic (34) với sự có mặt của DPPA
trong dung môi DMF để thu đƣợc hợp chất 35 (Sơ đồ 1.10). Các nghiên cứu
khác sử dụng DCC với hydroxybenzotriazole (HOBt) để tổng hợp azacrown
với hiệu suất trong khoảng 50-55% [39]. Ví dụ hoạt hóa acid carboxylic bằng
DCC đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 1.12.
13

Sơ đồ 1.12.
1.2.5 Phản ứng đóng vòng kiểu càng cua
Phản ứng giữa bis-α-chloramide (42) và diamine (43) là một phƣơng
pháp khác đƣợc sử dụng để tổng hợp bisamide vòng (44) (Sơ đồ 1.13) [40].
Khử nhóm chức amide sử dụng borane/tetrahydrofuran thu đƣợc azacrown
thế (45). Quá trình tạo vòng này khác với các phản ứng tạo bislactam khác ở
chỗ nhóm chức amide không đƣợc tạo thành trong bƣớc đóng vòng. Ƣu điểm
khi sử dụng phƣơng pháp này: (1) nguyên tử nitơ không cần phải bảo vệ vì
nhóm chức amide ở trong phân tử chất đầu không hoạt động nhƣ một tác
nhân nucleophile; (2) Số bƣớc phản ứng ít và hiệu suất tổng cộng cao; (3)
Nhóm chức chloride đƣợc hoạt hóa bởi nhóm amide [17]. Nguyên liệu ban
đầu (42) “giống càng cua” có thể đƣợc tổng hợp từ amine bậc một, bậc hai
hoặc oligooxadiamine nhƣng không thể tổng hợp từ polyamine có các nhóm
amine bậc ba. Một vấn đề là nguyên liệu ban đầu dễ bị ảnh hƣởng bởi acid
mạnh và base mạnh vì nhóm chloroacetamide có thể bị phân cắt. Phƣơng
pháp này đã đƣợc sử dụng để tổng hợp azacrown với kích thƣớc và các nhóm
nitơ thế khác nhau.
14

Tác nhân và điều kiện: (i) Na2CO3, CH3CN, hồi lƣu 24 giờ; (ii) B2H6/THF,
hồi lƣu, 60%
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vòng kiểu càng cua
1.2.6. Tổng hợp aza crown ether dựa trên phản ứng Petrenko–
Kritchenko
Năm 2008, Levov và cộng sự [41] đã tổng hợp dẫn xuất của Crown ether
dựa trên phản ứng Petrenko-kritchenko. Trong nghiên cứu này, tác giả đã thực
hiện phản ứng ngƣng tụ giữa oligoether có nhóm chức formyl (47a-c), dialkyl
ketone (46a-e) và amoniac (Sơ đồ 1.14). Phản ứng đƣợc đun ở 80o
C trong
hỗn hợp dung môi ethanol và acid acetic. Hiệu suất tổng cộng của phản ứng
vào khoảng 22-40%. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, việc đƣa các nhóm thế hút
điện tử vào phân tử ketone ban đầu cũng nhƣ kéo dài chuỗi oligoether sẽ làm
giảm hiệu suất của phản ứng.
15

47a, 48, n=1; 47b, 49, n=2; 46, 48, R=H, R’=Me (a), Ph (b), EtOCO (c);
R=R’=EtOCOCH2 (d), Me (e); 49, R=R’=Me; 50, R=Me (a), EtOCOCH2 (b)
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp azacrown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko
Phƣơng pháp tổng hợp này, hệ dị vòng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng
crown ether (phần A) và các dị vòng chứa nitơ (phần B). Phần B có chứa
nguyên tử nitơ bậc hai, do đó có thể gắn thêm các nhóm thế khác nhau để tạo
ra các cấu trúc mới đa dạng, có tiềm năng trong việc tìm kiếm các hợp chất có
hoạt tính gây độc tế bào tốt và khảo sát nghiên cứu ảnh hƣởng tƣơng hỗ giữa
các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ (B).
1.3. Ứng dụng của các hợp chất Azacrown ether
Việc sử dụng crown ether trong hệ thống vận chuyển thuốc là ý tƣởng
thú vị, và nhiều tiến bộ đã đƣợc thực hiện trong lĩnh vực này. Tính chất ion
âm của chúng cho phép chúng vận chuyển lý tƣởng qua màng và can thiệp
vào hệ thống sống khác nhau [42].
1.3.1. Crown ether tạo các ngăn nƣớc
Các cấu trúc dạng hạt (liposome và niosome) ngày càng đóng vai trò
quan trọng vì chúng có thể sử dụng làm hệ thống phân phối thuốc và nhắm
16

vào đích tác dụng [43-46]. Vai trò đầu tiên của crown ether là hình thành các
ngăn nƣớc. Năm 1980, Monserrat và cộng sự [47] đã tổng hợp các cấu trúc
hình cầu từ các azacrown ether. Trên thực tế, phƣơng pháp này liên quan đến
sự tƣơng tác của azacrown ether với ion Ag+
, tạo thành các phức trong dung
dịch nƣớc. Các phức đƣợc hình thành là cơ sở của sự hình thành các cấu trúc
hình cầu (Hình 1.4). Sự hình thành các cấu trúc hình cầu từ crown ether là
một bƣớc quan trọng trong việc sử dụng các hệ thống này trong việc phân
phối thuốc.
Hình 1.4. Cấu trúc của azacrown ether với Ag (I)
Niosome (liposome không ion) có khả năng bao bọc cả thuốc ƣa nƣớc
và ƣa dầu nên có thể đóng vai trò chất mang hiệu quả [48, 49]. Niosome có
những ƣu điểm đặc biệt so với liposome nhƣ: (1) hoạt động thẩm thấu tốt; (2)
ổn định về mặt hóa học; (3) thời gian bán hủy lớn. Quá trình tổng hợp
niosome từ crown ether theo hai hƣớng: (1) Sử dụng trong các nghiên cứu về
phản ứng hóa học; (2) làm phƣơng tiện vận chuyển thuốc [50]. Năm 1988
Echegoyen và cộng sự [51] đã lần đầu tiên công bố việc tổng hợp niosome từ
crown ether trung tính. Trong nghiên cứu này, phản ứng kết hợp giữa dẫn xuất
của ether lariat và cholesterol hoặc dihydrocholesterol trong nƣớc để tạo
thành niosome lƣỡng thân (Hình 1.5).
17

Hình 1.5. Cấu trúc của cholestanyl
Mặc dù niosome là liposome không ion, các cation khác nhau có thể sử
dụng để đẩy nhanh quá trình giải phóng thuốc đƣợc bao bọc trong niosome.
Năm 1997, Darwish và Uchegbu [52] đã tổng hợp crown ether lƣỡng thân N-
hexadecanoyl-2-aminomethyl-15-crown-5 (PCE) (Hình 1.6), từ hexadecanoic
acid N-hydroxysuccinimide ester và 2-aminomethyl-15-crown-5. PCE đƣợc
sử dụng nhƣ một ngăn chứa cation cho hệ thống giải phóng có kiểm soát.
Hình 1.6. Cấu trúc của PCE
Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dẫn xuất của crown ether
(chứa lipid trung tính) có thể liên kết phối trí với cation và tạo thành phức bền
với DNA có thể là một chiến lƣợc quan trọng trong liệu pháp gen. nNawm
2013 Angelini và cộng sự [53] đã sử dụng các liposoem trung tính có chứa
crown ether nhƣ DNA vector tiềm năng. Mục tiêu chính của nghiên cứu này
là đánh giá hai crown ether lipid 1,2-O-diol eoyl-3-O-{2-[(12-crown-
4)methoxy]ethyl}-sn-glycerol (12-crown-4L) và 1,2-O-dioleoyl-3-O-{2-[(15-
crown-5) methoxy]ethyl}-sn-glycerol (15-crown-5L) và 2,3-naphtho-15-
crown-5 (NAP5) (Hình 1.7) nhƣ một liposome mới trong việc phân phối
18

thuốc. Kết quả nghiên cứu cho thấy, các crown ether đã thúc đẩy khả năng
tƣơng tác của lớp kép với DNA.
Hình 1.7. Cấu trúc của 12-crown-4L, 15-crown-5L và NAP5
1.3.2. Vai trò của crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion
Năm 1982, Tsukube [54] đã sử dụng crown ether mạch hở (Hình 1.8)
làm chất mang cho quá trình vận chuyển màng lỏng trong đó một số cation
amoni hữu cơ đƣợc tách biệt hiệu quả với ion K+
.
Hình 1.8. Cấu trúc của crown ether mạch hở
Năm 2011, Otis và cộng sự [55] nghiên cứu sự vận chuyển của Na+
đi
qua lớp lipid kép. Trong nghiên cứu này các tác giả đã sử dụng peptid xoắn để
tổng hợp các kênh ion và các kênh ion này bao gồm một số crown ether để
vận chuyển ion Na+
. Trên thực thế, vai trò của 12-crown-7 (hình 1.9) nhƣ là
19

chất dẫn truyền ion. Kết quả nghiên cứu cho thấy 21-crown-7 có khả năng vận
chuyển Na+
qua lớp lipid kép 11 Å.
Hình 1.9. Cấu trúc của 21-crown-7
1.3.3. Kênh ion dựa trên crown ether
Việc nghiên cứu màng lipid, đặc biệt là màng lipid đơn lớp (MLM), rất
quan trọng trong các nghiên cứu tế bào [56, 57]. Độ dày của MLM cho phép
các phân tử tƣơng đối ngắn nhƣ crown ether tạo thành các lỗ màng [58, 59].
Các crown ether có thể dễ dàng xuyên qua màng tế bào nhờ tính ƣa dầu và ƣa
nƣớc của chúng. Năm 1986, Fuhrhop và Fritsch [60] đã sử dụng chất hoạt
động bề mặt để tổng hợp màng lipid đơn lớp. Một điều thú vị trong nghiên
cứu của họ là việc sử dụng các chất hoạt động bề mặt với các nhóm thế khác
nhau (Hình 1.10), trong đó các chất hoạt động bề mặt không đối xứng gây ra
tính chọn lọc trong MLM. Sự hình thành kênh ƣa nƣớc trong màng kỵ nƣớc
là một đặc tính quan trọng để chuyển các loại thuốc khác nhau.
Hình 1.10. Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt trong MLM
20

Năm 2006, Cazacu và cộng sự [61] đã sử dụng alkylurea crown ether
có khả năng tạo liên kết hydro trong việc dẫn truyền anion và cation trong
màng lipit kép. Kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng dẫn truyền ion của
kênh phụ thuộc vào nồng độ crown ether và ure.
a: n=1, R=-C6H5; b: n=1, R=-C3H7; c: n=1, R=-C6H13; d: n=1, R=-C18H37;
e: n=2, R=-C3H7; f: n=2, R=-C6H13; g: n=2, R=-C18H37
Hình 1.11. Cấu trúc của các dẫn xuất ure crown ether
1.3.4. Crown ether làm vector mục tiêu
Việc sử dụng crown ether nhƣ vector mục tiêu có thể đƣợc coi là điểm
khởi đầu trong quá trình điều trị các loại bệnh. Sự có mặt của crown ether
nhƣ chất vận chuyển thuốc trong điều trị các bệnh ung thƣ khác nhau đã dẫn
đến những tiến bộ lớn trong quá trình phân phối thuốc. Với cấu trúc của
crown ether, các phân tử nhỏ của thuốc có thể đƣợc đƣa vào các khoang của
chúng. Còn đối với các phân tử không nhỏ, có thể kết nối trực tiếp với crown
ether và đi qua màng tế bào.
Năm 1994, Dumont và cộng sự [62] lần đầu tiên tổng hợp hai vector
mục tiêu (Hình 1.12) là sự kết hợp giữa D-galactose và D-lactose liên kết với
18-crown-6. Mục tiêu của nghiên cứu là thiết kế các phức 61, 62 để vận
chuyển K+
, các acid amin thiết yếu và catecholamine và đánh giá in vitro. Kết
quả nghiên cứu cho thấy, sự có mặt của crown ether 18-crown-6 trong phức
61 và 62 làm cho hoạt tính sinh học của D-galactose và D-lactose đƣợc duy
trì sau giai đoạn glycosyl hóa.
21

Hình 1.12. Cấu trúc của hợp chất 61 và 62
Năm 2001, Yavorskaya và cộng sự [63] đã sử dụng các dẫn xuất của
crown ether khác nhau làm chất mang cho actinocin. Trong nghiên cứu này,
actinocin đƣợc liên kết với benzo-15-crown-5 và benzo-18-crown-6 thông
qua liên kết amide (Hình 1.13). Các dẫn xuất tổng hợp đƣợc chia thành hai
loại: Nhóm đầu tiên, actinocin liên kết với crown ether thông qua liên kết
amide; Nhóm thứ hai, actinocin liên kết với crown ether thông qua amino acid
(glycine, β-alanine). Các hợp chất tổng hợp đƣợc, đƣợc thử nghiệm hoạt tính
gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thƣ (ung thƣ biểu mô phổi, ung thƣ
biểu mô cổ tử cung, ung thƣ ruột kết,…). Kết quả cho thấy hợp chất 63 (có
đoạn benzo-15-crown-5 chọn lọc ion Na+
) có hoạt tính cao đối với ung thƣ
vú. Nói chung, các dẫn xuất nhóm đầu tiên có hoạt tính cao đối với tế bào ung
thƣ; các dẫn xuất nhóm thứ hai có độc tính cao hơn.
Hình 1.13. Cấu trúc của dẫn xuất của actinocin có chứa benzo-15-crown-5 và
benzo-18-crown-6
22

1.3.5. Crown ether làm chất mang nano
Năm 2011, Choi và cộng sự [64] đã nghiên cứu quá trình giải phóng
thuốc có kiểm soát bằng cách sử dụng các hạt nano silica có gắn 18-crown-6
(Hợp chất 67). Kết quả cho thấy, có thể kiểm soát đƣợc tốc độ giải phóng
curcurmin từ các hạt nano silica đƣợc cố định bằng dẫn xuất 18-crown-6.
Hình 1.14. Cấu trúc của hợp chất 67
Việc sử dụng microRNA-124 (một loại RNA nhỏ không mã hóa) bởi
các hạt nano cao phân tử (NP) có chứa perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) (68)
để tác động vào não bộ trong bệnh Parkinson là một ý tƣởng thú vị đƣợc nêu
ra bởi Sariava và cộng sự [65] (Hình 1.15). Họ sử dụng NP có chứa PFCE để
phủ lên protamine sulfate và tạo thành phức hợp với nicroRNA-124. Kết quả
là, microRNA-124 thúc đẩy quá trình hình thành thần kinh vùng dƣới thấp và
có tác động tích cực vào não bộ trong bệnh Parkinson.
Hình 1.15. Cấu trúc của perfluoro-1,5-crown ether (PFCE)
23

1.3.6. Ảnh hƣởng của crown ether đến khả năng hòa tan và tính thấm
của thuốc
Năm 2017, Morrison và cộng sự [66] đã nghiên cứu ảnh hƣởng hợp
chất 12-crown-4, 15-crown-5 (69) và 18-crown-6 (70) đến khả năng tăng độ
tan của riboflavin (71) và tăng cƣờng sự thâm nhập vào giác mạc. Do cấu trúc
phân cực của riboflavin, sự thâm nhập của nó vào lớp biểu mô là không thể.
Các crown ether có thể thông qua việc hình thành phức hợp với Ca2+
(có sẵn
trong lớp biểu mô) và nhƣ chất mang riboflavin, thâm nhập vào lớp biểu mô
và cuối cùng đến lớp mô đệm. Trong lớp mô đệm có sự hiện diện của
riboflavin làm cho bệnh đƣợc cải thiện. Trong nghiên cứu cũng chỉ ra rằng,
các crown ether có kích thƣớc nhỏ mang lại hiệu quả cao hơn.
Hình 1.16.
1.3.7. Tác dụng gây độc tế bào của crown ether
Một trong những tác dụng có lợi của việc sử dụng chất mang thuốc là
làm giảm độc tính của thuốc [67, 68]. Năm 2006, Boojar và Goodarzi [69, 70]
đã đánh giá tác dụng gây độc tế bào của 15-crown-5 (69) và 18-crown-6 (70)
và vai trò tress oxy hóa trong tế bào WI38 và nuôi cấy mô phổi ở chuột. Kết
quả nghiên cứu cho thấy, 18-crown-6 hiệu quả hơn 15-crown-5 trong việc
tăng cƣờng hoạt động của các enzym chống oxy hóa và giảm độc tính.
Năm 2013, Smithrud và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất crown ether
(CEHR) (hình 1.17) dƣới dạng hợp cahats ionophore [71]. Các dẫn xuất này
24

tạo phức với các cation khác nhau và chuyển chúng từ dung dịch tới CHCl3.
Mục đích của nghiên cứu là kiểm tra độc tính của CEHR đối với dòng tế bào
SKOV-3. Nghiên cứu chỉ ra rằng: t-butoxycarbonyl (Boc)-CEHR có độc tính
cao và arginine (Arg)-CEHR có độc tính thấp hơn. Kết quả nghiên cứu cho
thấy, CEHR làm tăng nồng độ Mg2+
và Ca2+
để tạo ra quá trình apoptosis mà
không hoại tử [72]
Hình 1.17. Cấu trúc của Boc-CEHR và Arg-CEHR
25

CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Hóa chất và thiết bị
2.1.1. Hóa chất và dung môi
Các hóa chất phục vụ cho việc tổng hợp hữu cơ và dung môi đƣợc mua
và sử dụng trực tiếp khi nhận từ các hãng Merck (Đức), Aldrich (Mỹ) và Việt
Nam.
Silicagel cho sắc ký cột 100 - 200 mesh (Merck), bản mỏng sắc ký
silicagel (Merck).
2.1.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất
bằng sắc kí lớp mỏng.
Sắc kí lớp mỏng (SKLM) đƣợc sử dụng để định tính chất đầu và sản
phẩm. Thông thƣờng chất đầu và sản phẩm có giá trị Rf khác nhau, màu sắc
và sự phát quang khác nhau. Dùng sắc kí lớp mỏng để biết đƣợc phản ứng đã
xảy ra hay không xảy ra, phản ứng đã kết thúc hay chƣa kết thúc là dựa vào
các vết trên bản mỏng, cùng các giá trị Rf tƣơng ứng. Giá trị Rf của các chất
phụ thuộc vào bản chất và phụ thuộc vào dung môi làm pha động. Dựa trên
tính chất đó, có thể tìm đƣợc dung môi hay hỗn hợp dung môi để tách các
chất ra xa nhau (Rf khác xa nhau) hay tìm đƣợc hệ dung môi cần thiết để tinh
chế các chất.
2.1.3. Thiết bị nghiên cứu
Để xác định cấu trúc các chất hữu cơ tổng hợp đƣợc, chúng tôi tiến
hành các phƣơng pháp sau:
- Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất tổng hợp đo đƣợc xác định trong
các ống mao quản trên thiết bị: Stuart SMP3.
26

- Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ IR của các chất nghiên cứu đƣợc xác định trên máy Infralum FT-
801 spectrometer. Các mẫu nghiên cứu đƣợc đo ở dạng ép viên với KBr rắn.
- Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ 1
H-NMR (500 MHz) của các chất nghiên cứu đƣợc đo trên máy
Bruker XL-500 với dung môi CDCl3 và TMS là chất chuẩn, tại phòng Phổ
cộng hƣởng từ hạt nhân - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công
nghệ Việt Nam.
- Phổ khối lƣợng (MS)
Phổ khối ESI-MS của các chất nghiên cứu đƣợc ghi trên máy Finnigan
MAT 95 XL (EI, ionizing energy 70 eV).
2.1.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất.
Các hợp chất tổng hợp đƣợc (81, 83, 84, 85) đƣợc đánh giá hoạt tính
sinh học bằng chƣơng trình PASS.
2.1.5. Phƣơng pháp sắc ký cột
Sắc ký cột (SKC) dùng để tinh chế sản phẩm. Phƣơng pháp sắc ký cột
đƣợc sử dụng trong luận văn là phƣơng pháp sắc ký cột pha thuận. Pha tĩnh
là silicagel, pha động là hỗn hợp các dung môi hữu cơ có tỷ lệ khác nhau phụ
thuộc vào chất cần tách.
2.1.6. Phƣơng pháp kết tinh sản phẩm và cách tính hiệu suất
- Sản phẩm sau khi thu đƣợc bằng sắc ký cột sẽ đƣợc kết tinh trong
hỗn hợp dung môi gồm: hexane, diclometane, etylaxetate, methanol.
- Hiệu suất phản ứng đƣợc tính theo công thức
H = .100%
27

2.2. Tổng hợp một số dẫn xuất mới azacrown ether
2.2.1. Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25-
azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-
one (78)
Hỗn hợp dung dịch gồm: 16 mmol (6,1g) ( 2-[2-[2-(2-formylphenoxy)-
ethoxy]ethoxy]benzaldehyde (76), 16 mmol pentan-3-one, và 1,57 g (20
mmol) ammonium acetate trong 15 ml ethanol và 3 ml acetic acid đƣợc đung
hồi lƣu trong 5 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, dung môi đƣợc loại bỏ dƣới
áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn. Thêm 50 ml dung dịch Na2CO3 bão hòa trong
nƣớc vào cặn rắn ở trên, và hỗn hợp đƣợc chiết 3 lần bằng chloroform (3 x
30 ml). Dịch chiết đƣợc làm khan bằng MgSO4, cất loại bỏ dung môi hữu cơ
dƣới áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô. Phân lập sản phẩm bằng sắc ký cột
với hệ dung môi ethyl acetate–hexane (1 : 1).
Phản ứng tổng hợp hợp chất 78 đạt hiệu suất 41%, sau đó đƣợc kết tinh
lại từ ethanol và sử dụng luôn cho các phản ứng tiếp theo.
28

2.2.2. Tổng hợp hợp chất: 22-Phenyl-8,11,14-trioxa-25-
.015,20
]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one
(80)
Hỗn hợp dung dịch gồm: 16 mmol (6,87 g) 2-[2-[2-(2-formylphenoxy)-
ethoxy]ethoxy]benzaldehyde (76), 16 mmol 1-phenylpropan-2-one (2,144 g),
và 1,57 g (20 mmol) ammonium acetate trong 15 ml ethanol và 3 ml acetic
acid đƣợc đung hồi lƣu trong 5 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, dung môi
đƣợc loại bỏ dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn. Thêm 50 ml dung dịch
Na2CO3 bão hòa trong nƣớc vào cặn rắn ở trên, và hỗn hợp đƣợc chiết 3 lần
bằng chloroform (3 x 30 ml). Dịch chiết đƣợc làm khan bằng MgSO4, cất loại
bỏ dung môi hữu cơ dƣới áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô. Phân lập sản
phẩm bằng sắc ký cột với hệ dung môi ethyl acetate–hexane (1 : 1). Sản phẩm
76 đƣợc kết tinh lại từ ethanol.
Phản ứng tổng hợp hợp chất 80 đạt hiệu suất 35%, sau đó đƣợc kết tinh
lại từ ethanol và sử dụng luôn cho các phản ứng tiếp theo.
29

2.2.3. Tổng hợp hợp chất: 25-N-(2’-Chloroacetyl)-22,24-dimethyl-8,11,14-
trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.02,7
.015,20
]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-
hexaen-23-one (81).
Nhỏ từ từ từng giọt chloroacetyl chloride 0,85 ml (10,5 mmol) vào hỗn
hợp gồm 2,0 g (5,25 mmol) piperidone (78), 1,0 g K2CO3 đƣợc hòa tan trong
30 ml acetonitrile. Hỗn hợp đƣợc khuấy ở nhiệt độ phòng, phản ứng đƣợc
theo dõi bằng sắc ký bản mỏng đến khi phản ứng kết thúc. Khi phản ứng kết
thúc, hỗn hợp đƣợc đổ vào nƣớc, kết tủa tạo thành đƣợc lọc bỏ, rửa bằng
nƣớc, làm khô và kết tinh lại từ hỗn hợp dung môi ethyl acetate-alcol.
Hợp chất 81 là tinh thể màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy: 218-220 o
C.
Hiệu suất đạt 51%.
IR (KBr) cm–1
: 3073, 2972, 2936, 1701 (C=O), 1646 (NC=O), 1601,
1490, 1406, 1336, 1292, 1254, 1221, 1134, 1061, 976, 912, 828, 752, 699,
621, 548, 517.
1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,04 (3H, d, J=7,0 Hz, CH3);
1,43 (3Н, J=6,7 Hz, CH3), 3,20–4,37 (10Н, m, OCН2CH2O, H22,24
), 4,43
(1H, d, J=11,8 Hz, H-1); 5,13 (1H, d, J=11.8 Hz, H-21); 5,28 (2H, br.s,
NCOCH2Cl); 6,15–7,10 (8H, m, Haren
).
MS, m/z(Irel, %): 457 [M]+
(28), 422 (30), 404 (7), 394 (31), 380 (60),
364 (50), 352 (29), 336 (12), 296 (3), 234 (9), 216 (8), 190 (17), 176
30

(26), 159 (33), 146 (38), 131 (68), 119 (40), 115 (40), 105 (50), 91 (93), 77
(69), 55 (24), 43 (100).
2.2.4. Tổng hợp hợp chất: 25-N-{2’-[(5’’,6’’-Di(furan-2-yl)-1’’,2’’,4’’-
triazin-3’’-yl)thio]acetyl}-22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo-
[19.3.1.02,7
.015,20
]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (83).
Đun hỗn hợp gồm 0,54 g (2,2 mmol) 3-mercapto-5,6-di(2-furyl)-1,2,4-
triazine và 0,09 g (2,2 mmol) NaOH trong 30 ml acetonitrile đến khi tan hoàn
toàn thu đƣợc dung dịch A. Thêm từ từ 1,0 g (2,2 mmol) dẫn xuất của N-
chloroacyl (81) vào dung dịch A. Hỗn hợp đƣợc khuấy ở nhiệt độ phòng,
phản ứng đƣợc theo dõi bằng sắc ký bản mỏng đến khi phản ứng hoàn toàn.
Sau khi phản ứng kết thúc, cất loại bỏ dung môi hữu cơ dƣới áp suất thấp thu
đƣợc sản phẩm thô. Tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột với hệ dung môi
ethyl acetate – hexane (1:1).
Hợp chất 83 là rắn, có nhiệt độ nóng chảy: 204-206 o
C. Hiệu suất đạt
68%.
1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,42 (3H, br.s, CH3); 1,54 (3H,
br.s, CH3); 3,30–4,29 (12Н, m, OCH2CH2O, H1,21,22,24
); 5,14 (1H, br.s, H-2’a);
31

5,66 (1H, br.s, H-2’b); 6,33, 6,49, 6,80 (4H, br.s); 6,51 (1Н, dd, J=3,6, 1,8
Hz); 6,61 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz); 6,81 (2Н, d, J=3,6 Hz); 6,98 (2Н, d, J=1,8
Hz); 6,88 (2Н, t, J=8.2 Hz), 7.60 (d, 2H,J=8.2 Hz).
2.2.5. Tổng hợp hợp chất: 2-[22,24-Dimethyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25-
.015,20
yl]acetonitrile (84).
Hòa tan 2,0 g (5,25 mmol) piperidone (80), 1,2 g (16 mmol)
chloroacetonitrile, 2,2 g (16 mmol) K2CO3 và 0,3 g TEBAC trong 30 ml dung
môi acetonitrile thu đƣợc dung dịch A, đun hồi lƣu dung dịch A trong 3 giờ.
Sau khi phản ứng kết thúc, cất loại bỏ acetonitrile dƣới áp suất thấp thu đƣợc
cặn rắn. Hòa tan cặn rắn trong 30 ml nƣớc, chiết 3 lần bằng chloroform (3x50
ml). Dịch chiết hữu cơ đƣợc làm khan bằng MgSO4, cất loại bỏ dung môi
hữu cơ thu đƣợc sản phẩm thô. Phân lập sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel
với hệ dung môi ethyl acetate – hexane (1:1) thu đƣợc sản phẩm. Sản phẩm
84 đƣợc kết tinh lại từ ethyl acetate.
Hợp chất 84 là rắn không màu, có nhiệt độ nóng chảy: 224–226 o
C.
1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 0,79 (6Н, d, J=6,4 Hz, CH3);
1,54 (2H, br.m, H22,24
); 3,1 (2Н, s, NCH2CN), 3,36 (2H, d, J=10,7 Hz, H1,21
);
3,78–4,11 (8Н, m, OCH2СН2О); 6,82, 6,90, 7,24, 7,28 (8Н, J=8,04, 7,40,
1,69, 0,9 Hz, Нaren
).
32

MS, m/z(Irel, %): 420 [M]+
(8), 380 (5), 324 (10), 310 (11), 297 (8), 204
(5), 187 (29), 173 (9), 160 (31), 145 (24), 131 (87), 119 (57), 105 (57), 91
(100), 77 (65), 67 (32), 55 (35), 43 (60).
2.2.6. Tổng hợp hợp chất: 2-[22-Phenyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25-
.015,20
yl]acetonitrile (85).
Dung dịch gồm 2,0 g (4,66 mmol) piperidone (78), 1,1 g (14 mmol)
chloroacetonitrile, 1,9 g (14 mmol) K2CO3, 0,3 g TEBAC trong 30 ml dung
môi acetonitrile đƣợc khuấy 3 giờ ở 0o
C. Đến khi phản ứng kết thúc,
acetonitrile đƣợc cất loại dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn. Hòa tan cặn rắn
trong 30 ml nƣớc cất và chiết 3 lần bằng chloroform (3x50 ml). Dịch chiết
đƣợc làm khan bằng MgSO4, cất loại dung môi hữu cơ thu đƣợc sản phẩm
thô. Phân lập sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi ethyl
acetate – hexane (1:1) thu đƣợc sản phẩm. Sản phẩm 85 đƣợc kết tinh lại từ
ethyl acetate.
Hợp chất 85 là rắn không màu, có nhiệt độ nóng chảy: 229–231 o
C.
IR (KBr) cm–1
: 3061; 3029; 2923; 2877; 2828; 2226; 1711; 1602;
1495; 1452; 1366; 1257; 1211; 1140; 1120; 1061; 928; 856; 754; 699; 623;
609; 547.
33

1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,25 (1H, t, J=7,2 Hz, H-24a);
1,55 (1H, br.s, H-24b); 3,6 (1H, dd, J=12,4, 1,3 Hz, H-1); 3,11 (1H, d, J=17,7
Hz, H-2’a); 3,23 (1H, d, J=17,7 Hz, H-2’b), 3,91 (1H, d, J=10,8 Hz, H-21);
3,87–4,23 (8H, m, OCH2СН2О); 4,96 (1H, d, J=10,8 Hz, H-22); 6,59–7,21
(13H, m, Нaren
).
MS, m/z(Irel, %): 468 [M]+
(4), 394 (4), 380 (8), 296 (2), 280 (3), 262
(22), 187 (36), 178 (7), 160 (20), 146 (21), 131 (52), 118 (100), 103 (19), 91
(95), 77 (47), 67 (26), 51 (19), 43 (51).
34

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether
Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp crown ether cũng nhƣ azacrown ether
để thu đƣợc các dẫn xuất mới có cấu trúc độc đáo và lý thú. Trong đó,
phƣơng pháp tổng hợp azacrown ether dựa trên phản ứng Petrenko –
Kritchenko là phƣơng pháp rất đặc biệt. Khi sử dụng phản ứng này, sản phẩm
phản ứng chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) và các dị vòng chứa nitơ
(phần B). Trong phần B, dị vòng chứa nitơ còn ở dạng NH nên dễ dàng có thể
gắn thêm các nhóm thế khác nhau dựa trên phản ứng alkyl hóa, acyl hóa,… để
thu đƣợc các cấu trúc mới đa dạng về các nhóm thế. Phản ứng tổng hợp
piperidonoaza-14-crown-4 ether có thể đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 3.1 sau đây.
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng quát phản ứng tổng hợp piperidoaza-11-crown-4 ether
Trong nghiên cứu này, phản ứng quan trọng nhất là phản ứng tổng hợp
piperidonoaza-14-crown-4 ether. Phản ứng này có thể dùng các nguồn nitơ từ
amine, amoniac; Tuy nhiên để nitơ dị vòng còn ở dạng NH thì phải dùng
amoniac; Do phản ứng đƣợc thực hiện trong điều kiện đun hồi lƣu, nên khi
dùng amoniac (là một chất khí ở điều kiện thƣờng) sẽ làm giảm hiệu suất
phản ứng; Do đó, để làm tăng nồng độ nguồn nitơ trong hỗn hợp phản ứng,
chúng tôi sử dụng CH3COONH4 làm nguồn nitơ. Cơ chế phản ứng có thể
đƣợc trình bày nhƣ sơ đồ 3.2 sau đây.
35

Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng Petrenko – Kritchenko
Từ cơ chế phản ứng nhận thấy NH4
+
và NH3 nằm giữa một cân bằng
nên nồng độ NH3 không thể tăng lên cao và giảm quá trình bay hơi, đây chính
là ƣu điểm khi sử dụng CH3COONH4 thay cho NH3.
3.1.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78)
Piperidonoaza-14-crown-4 ether (78) là nguyên liệu đầu quan trọng cho
tổng hợp các hợp chất về sau. Trong nghiên cứu này hợp chất piperidone (78)
thu đƣợc với hiệu suất 41% khi đun hồi lƣu hỗn hợp gồm pentan-3-one, 2-[2-
[2-(2-formylphenoxy)-ethoxy]ethoxy]benzaldehyde và ammonium acetate
trong dung môi ethanol. Quá trình tổng hợp đƣợc chỉ ra trong sơ đồ 3.3.
36

Sơ đồ 3.3. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78)
Sản phẩm 78 đƣợc phân lập và kết tinh lại, sau đó đƣợc sử dụng luôn
cho các phản ứng tiếp theo.
3.1.2. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80)
Hợp chất 80 nhận đƣợc đƣợc khi cho hợp chất nguyên liệu 2-[2-[2-(2-
formylphenoxy)-ethoxy]ethoxy]benzaldehyde phản ứng với 1-phenylpropan-
2-one trong dung môi ethanol với sự có mặt của ammonium acetate và acetic
acid. Sản phẩm thu đƣợc là chất rắn với hiệu suất phản ứng đạt 35%. Quá
trình tổng hợp đƣợc chỉ ra trong sơ đồ 3.4.
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80)
Sản phẩm 80 đƣợc làm sạch và kết tinh lại, sau đó đƣợc sử dụng luôn
cho các phản ứng tiếp theo.
37

3.2. Tổng hợp hợp chất lai của azacrown ether (83)
3.2.1. Tổng hợp hợp chất 81
Để thu đƣợc hợp chất 81 chúng tôi cho piperidone
chloroacetyl chloride với sự có mặt của base K2CO3
acetonitrile. Quá trình phản ứng đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 3.5.
Sơ đồ 3.5. Tổng hợp hợp chất (81)
(78) phản ứng với
trong dung môi
Sản phẩm 81 thu đƣợc với hiệu suất 51% sau khi đƣợc tinh chế, kết
tinh lại. Cấu trúc sản phẩm đƣợc xác định bằng phƣơng pháp phổ IR, 1
H-
NMR, MS.
Hình 3.1. Phổ 1
H-NMR của hợp chất 81
38

Trên phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1
H-NMR của hợp chất 81 xuất hiện
đầy đủ tín hiệu cộng hƣởng của 28 proton. Trong đó nhóm methyl ở vị trí C-
22 và C-24 đứng cạnh một nguyên tử hydro nên tín hiệu cộng hƣởng xuất
hiện dƣới dạng doublet và chuyển về trƣờng cao với độ dịch chuyển hóa học
là 1,04 ppm (J=7,0 Hz), 1,43 (J=6,7 Hz). Các proton trong hai nhóm O-
(CH2)2-O, đứng cạnh nguyên tử có độ âm điện cao oxygen và proton H-22,
H-24 đứng cạnh nhóm carbonyl làm cho tín hiệu cộng hƣởng chuyển về
trƣờng yếu và cộng hƣởng tại 3,20-4,37 ppm. Proton H-1 đứng cạnh một
proton H-24 nên tín hiệu cộng hƣởng có dạng doublet tại 4,43 ppm với hằng
số tƣơng tác spin-spin là 11,8 Hz, đây là hằng số tƣơng tác spin-spin ứng với
hai proton vòng ở dạng axial-axial, điều đó chứng tỏ hai nhóm thế ở vị trí C-1
và C-24 ở dạng trans với nhau và cùng ở dạng equatorial. Đối với proton H-
21 cũng tƣơng tự nhƣ proton H-1, do đứng cạnh nguyên tử có độ âm điện cao
nitrogen và ở vị trí alpha so với vòng benzene nên tín hiệu cộng hƣởng
chuyển về trƣờng yếu và cộng hƣởng tại 5,13 ppm; Proton H-21 đứng cạnh
một proton H-22 nên tín hiệu cộng hƣởng có dạng doublet với hằng số tƣơng
tác spin 11,8 Hz; Với hằng số tƣơng tác spin 11,8 Hz nhƣ trên cũng chứng tỏ
hai nhóm thế ở C-21 và C-22 ở dạng trans với nhau và cùng ở dạng
equatorial. Hai proton trong nhóm chloroacetyl do liên kết trực tiếp với
nguyên tử chloro (là có độ âm điện cao) và liên kết với nhóm N-CO- nên tín
hiệu cộng hƣởng chuyển về trƣờng yếu và cộng hƣởng tại 5,28 ppm; Hai
proton nay tƣơng đƣơng nên xuất hiện dƣới dạng singlet. Do ảnh hƣởng của
hiệu ứng chắn không đẳng hƣớng của nhân benzene nên tín hiệu của 8 proton
trong vòng thơm chuyển về trƣờng yếu và cộng hƣởng tại 6,15-7,10 ppm.
Tiếp theo, để xác định sự có mặt của các nhóm chức đặc trƣng trong
hợp chất 81, đề tài tiến hành đo phổ hồng ngoại của hợp chất. Phổ hồng ngoại
của hợp chất 81 đƣợc đƣa ra nhƣ hình 3.2 sau đây.
39

Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 81
Trên phổ hồng ngoại của hợp chất 81 xuất hiện tần số hấp thụ ứng với
dao động hóa trị C-H trong vòng benzen nằm ở 3073 cm-1
; Còn cực đại hấp
thụ tại 2972 và 2936 cm-1
đặc trƣng cho dao động hóa trị bất đối xứng của
liên kết C-H no; Liên kết C=O carbonyl hấp thụ tại 1701 cm-1
; Cực đại hấp
thụ tại 1646 cm-1
đặc trƣng cho liên kết C=O trong nhóm amide; Các liên kết
C=C của vòng benzene thế có các cực đại hấp thụ tại 1601, 1490 cm-1
; Dao
động biến dạng bất đối xứng của nhóm CH3 ở 1406 cm-1
.
Ngoài ra, để thêm khẳng định cấu trúc của sản phẩm, đề tài còn sử dụng
phƣơng pháp phổ khối lƣợng. Phổ khối lƣợng của hợp chất đƣợc đƣa ra nhƣ
hình 3.3.
40

Hình 3.3. Phổ MS của hợp chất 81
Trên phổ khối lƣợng của hợp chất 81 xuất hiện ion phân tử 457 [M+
],
giá trị này hoàn toàn phù hợp với giá trị tính toán từ lý thuyết của công thức
С25Н28ClNO5
+
[457]
Từ việc phân tích các kết quả phổ của hợp chất 81 ở trên cho thấy cấu
trúc của hợp chất phù hợp.
3.2.2. Tổng hợp hợp chất lai 83
Hợp chất 83 đƣợc tổng hợp bằng cách: thêm từ từ dẫn xuất của N-
chloroacyl vào dung dịch đƣợc tạo bởi 3-mercapto-5,6-di(2-furyl)-1,2,4-
triazine và NaOH trong CH3CN, phản ứng đƣợc khuấy ở nhiệt độ phòng đến
khi kết thúc phản ứng. Quá trình phản ứng đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 3.6.
41

Sơ đồ 3.6. Tổng hợp hợp chất lai 83
Phản ứng tổng hợp hợp chất 83 có hiệu suất 68%. Cấu trúc sản phẩm
đƣợc xác định bằng phƣơng pháp phổ 1
H-NMR.
Hình 3.4. Phổ 1
42

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1
H-NMR của hợp chất 83 xuất hiện đầy đủ
tín hiệu cộng hƣởng của 34 proton trong phân tử. Hai nhóm methyl liên kết
với carbon no nên độ chuyển dịch hóa học chuyển về trƣờng cao và cộng
hƣởng tại 1,42 và 1,54 ppm. Vì bốn proton H-1, H-21, H-22, H-24 bị giảm
chắn do hiệu ứng không đẳng hƣớng của liên kết π và vòng thơm; Tám
proton của hai nhóm OCH2CH2O cũng bị giảm chắn do đứng cạnh nguyên tử
có độ âm điện cao; Nên tín hiệu cộng hƣởng của 12 proton này xuất hiện tại
vùng 3,30-4,29 ppm. Hai proton H-2’(H-2’
a; H-2’
b) không tƣơng đƣơng và
cộng hƣởng tại độ chuyển dịch hóa học khác nhau và lần lƣợt là 5,14 và 5,66
ppm. Tín hiệu cộng hƣởng của tám proton benzen chuyển về trƣờng yếu và
cộng hƣởng cụ thể nhƣ sau: Bốn proton cộng hƣởng tại: 6,33, 6,49, 6,80 ppm
(4H, br.s); Hai proton có tín hiệu tại 6,88 ppm ((2Н, t, J=8.2 Hz); Và hai
proton có chuyển dịch hóa học 7,60 ppm (2H, d, J=8.2 Hz). Ngoài ra, trong
hợp chất 83 có hai vòng furan, do vòng furan là dị vòng thơm nên tín hiệu
cộng hƣởng của sáu proton của hai vòng furan cũng đƣợc chuyển về trƣờng
yếu và cụ thể tại nhƣ sau: Tín hiệu cộng hƣởng tại 6,51 và 6,61 ppm ứng với
hai proton H-4’’’; Do H-4’’’ đứng cạnh một proton H-3’’’ và một proton H-
5’’’ nên tín hiệu cộng hƣởng có dạng doublet – doublet với hằng số tƣơng tác
spin – spin là 3,6 Hz và 1,8 Hz. Hai proton H-3’’’ của hai vòng furan có độ
chuyển dịch hóa học tại 6,81 ppm; Proton H-3’’’ đứng cạnh một proton H-4’’’
nên tín hiệu xuất hiện dƣới dạng double với J = 3,6 Hz. Proton còn lại của hai
vòng furan H-5’’’ đứng cạnh nguyên tử oxy, đây là nguyên tử có độ âm điện
cao làm cho hằng số chắn giảm xuống và độ chuyển dịch hóa học chuyển về
trƣờng yếu và cộng hƣởng tại 6,98 ppm; Ngoài ra, H-5’’’ đứng cạnh một
nguyên tử hydro H-4’’’ nên tín hiệu cộng hƣởng có dạng double.
trúc của hợp chất là đúng.
43

3.3. Tổng hợp hợp chất chứa nhóm CH2CN tại nitơ
3.3.1. Tổng hợp hợp chất 84
Hợp chất 84 nhận đƣợc khi cho piperidone (78) phản ứng với
chloroacetonitrile với sự có mặt của TEBAC và K2CO3 trong dung môi
CH3CN ở điều kiện hồi lƣu đến khi phản ứng kết thúc. Quá trình phản ứng
đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 3.7.
Phản ứng tổng hợp hợp chất 84 có hiệu suất 48%. Cấu trúc sản phẩm
đƣợc xác định bằng phƣơng pháp phổ 1
H-NMR và MS.
Trên phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1
H-NMR của hợp chất 84 xuất hiện
đầy đủ tín hiệu cộng hƣởng của 28 proton. Trong đó hai nhóm methyl liên kết
với carbon no C-22, C-24 và đứng cạnh một proton H-22 và H-24 nên độ
chuyển dịch hóa học xuất hiện ở trƣờng cao 0,79 ppm và tín hiệu có dạng
doublet với hằng số tƣơng tác J = 6,4 Hz. Proton H-22 và H-24 có cùng độ
chuyển dịch hóa học tại 1,54 ppm; Tín hiệu cộng hƣởng của hai proton H-1
và H-21 cùng xuất hiện tại 3,36 ppm điều đó chứng tỏ chúng cùng dạng cấu
hình axial hoặc equatorial; Tuy nhiên, hằng số tƣơng tác spin – spin của H-1
và H-21 với proton kề bên H-24 và H-22 là J = 10,7 Hz tƣơng ứng với dạng
axial – axial; Chứng tỏ H-1, H-21, H-22, H-24 đều ở dạng axial; Các nhóm
thế tại vị trí C-1, C-21, C-22 và C-24 ở dạng equatorial. Hai proton trong
nhóm NCH2CN đứng cạnh nguyên tử nitơ và nhóm -CN (những nhóm hút
44

electron) nên tín hiệu cộng hƣởng bị chuyển về trƣờng yếu hơn so với proton
no thông thƣờng và cụ thể tại 3,1 ppm; Ngoài ra, hai proton này không đứng
cạnh proton nào nên tín hiệu cộng hƣởng là singlet. Tám proton trong hai
nhóm OCH2СН2О đứng cạnh nguyên tử có độ âm điện cao, làm cho hằng số
chắn bị giảm và tín hiệu cộng hƣởng chuyển về trƣờng yếu và cộng hƣởng
tại vùng 3,79 – 4,11 ppm. Các proton vòng thơm bị ảnh hƣởng bởi hiệu ứng
chắn bất đẳng hƣớng nên độ chuyển dịch hóa học xuất hiện ở trƣờng yếu và
cụ thể các tín hiệu tại 6,82, 6,90, 7,24 và 7,28 ppm.
Hình 3.5. Phổ 1
Ngoài ra, để thêm giữ kiện khẳng định cấu trúc của sản phẩm 84, đề tài
còn đo phổ khối lƣợng của hợp chất 84. Phổ MS của hợp chất 84 đƣợc đƣa
ra nhƣ hình 3.6 sau đây:
45

Từ phổ khối lƣợng của hợp chất 84 cho thấy, xuất hiện ion phân tử 420
[M+
], giá trị này hoàn toàn phù hợp với giá trị tính toán lý thuyết của công
thức C25H28N2O4
+
[420]
trúc của hợp chất là đúng.
3.3.2. Tổng hợp hợp chất 85.
Để thu đƣợc hợp chất 85 đề tài sử dụng nguyên liệu là hợp chất
piperidone (80), nguyên liệu đƣợc phản ứng với tác nhân chloroacetonitrile
với sự có mặt của K2CO3 và xúc tác chuyển pha TEBAC trong dung môi
acetonitrile. Phản ứng đƣợc khuấy trong điều kiện làm lạnh đến khi phản ứng
kết thúc. Quá trình phản ứng đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 3.8 nhƣ sau:
46

Hợp chất 85 là chất rắn không màu, hiệu suất đạt đƣợc là 73%. Cấu
trúc của sản phẩm đƣợc xác định bằng các phƣơng pháp phổ 1
H-NMR, hồng
ngoại và khối phổ.
Hình 3.7. Phổ 1
Trên phổ cộng hƣởng từ hạt nhân của hợp chất 85 xuất hiện đầy đủ tín
hiệu cộng hƣởng của 28 proton. Trong đó, hai proton no H-24a và H-24b có
tín hiệu cộng hƣởng lần lƣợt tại 1,25 ppm (t, J=7,2 Hz) và 1,55 ppm (br.s).
Proton H-1 liên kết trực tiếp với nguyên tử nitơ và ở vị trí alpha so với vòng
benzen nên độ chuyển dịch hóa học bị chuyển về trƣờng yếu và cộng hƣởng
47

tại 3,60 ppm; Tín hiệu cộng hƣởng của proton H-1 có dạng doublet – doublet
với hằng số tƣơng tác spin – spin là 12,4 Hz và 1,3 Hz, điều đó chứng tỏ
proton H-1 ở dạng axial và nhóm thế ở C-1 ở dạng equatorial. Ngoài ra, vì
phân tử không đối xứng nên hai proton H-2’ ở nhóm N-CH2-CN không tƣơng
đƣơng và cộng hƣởng tại 3,11 ppm và 3,23 ppm; Hai proton không tƣơng
đƣơng này cùng gắn trên một carbon C-2’ nên hằng số tƣơng tác spin – spin
rất lớn và bằng 17,7 Hz; Tín hiệu cộng hƣởng có dạng doublet – doublet. Vì
proton H-21 và proton H-22 ở vị trí alpha so với vòng benzen, nguyên tử H-
21 liên kết trực tiếp với nguyên tử nitơ (nguyên tử có độ âm điện cao), nguyên
tử H-22 liên kết với nhóm carbonyl (là nhóm hút electron) nên tín hiệu cộng
hƣởng bị chuyển về trƣờng yếu và cộng hƣởng lần lƣợt tại 3,91 ppm và 4,96
ppm; Hằng số tƣơng tác spin – spin của proton H-21 và H-22 là 10,8 Hz, điều
đó chứng tỏ hai proton này ở vị trí axial và hai nhóm thế ở C-21 và C-22 ở vị
trí equatorial nên ở dạng trans với nhau. Tám proton trong hai nhóm
ethylenedioxy do liên kết trực tiếp với nguyên tử oxy nên tín hằng số chắn tại
chỗ bị giảm làm cho tín hiệu cộng hƣởng chuyển về trƣờng yếu và cộng
hƣởng tại khoảng 3,87 – 4,23 ppm. Các proton vòng benzen bị ảnh hƣởng
bởi hiệu ứng chắn bất đẳng hƣớng nên độ chuyển dịch hóa học bị chuyển về
trƣờng yếu và cộng hƣởng tại khoảng 6,59 –7,21 ppm.
Tiếp theo, để xác định sự có mặt của các nhóm chức đặc trƣng trong
hợp chất 85, đề tài tiến hành đo phổ hồng ngoại của hợp chất. Phổ hồng ngoại
của hợp chất 85 đƣợc đƣa ra nhƣ hình 3.8 sau đây.
48

Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 85
Trên phổ hồng ngoại của hợp chất 85 có đầy đủ các cực đại hấp thụ đặc
trƣng cho các nhóm chức có trong phân tử. Cực đại hấp thụ ứng với dao động
hóa trị của liên kết C-H trong vòng benzen xuất hiện ở 3061 và 3029 cm-1
.
Dao động hóa trị bất đối xứng của liên kết C-H no hấp thụ ở 2923 cm-1
. Còn
dao động hóa trị đối xứng của liên kết C-H hấp thụ tại 2877 và 2828 cm-1
.
Cực đại hấp thụ tại 2226 cm-1
đặc trƣng cho dao động hóa trị của liên kết
C≡N. Liên kết carbony C=O có cực đại hấp thụ đặc trƣng tại 1711 cm-1
. Các
cực đại hấp thụ tại 1602, 1495 và 1452 cm-1
đặc trƣng cho dao động của liên
kết C=C trong vòng benzen. Cực đại hấp thụ tại 1366 cm-1
đặc trƣng cho dao
động biến dạng bất đối xứng của nhóm CH3.
Sau khi đo phổ cộng hƣởng từ hạt nhân và phổ hồng ngoại của hợp
chất 85 đề tài tiến hành đo khối phổ của hợp chất. Phổ khối lƣợng của hợp
chất 85 đƣợc đƣa ra nhƣ hình 3.9 sau đây:
49

Phổ khối lƣợng của hợp chất 85 đƣợc đƣa ra nhƣ hình 3.9, trên phổ
xuất hiện ion phân tử 468 [M+
], giá trị này hoàn toàn phù hợp với tính toán lý
thuyết của công thức C29H28N2O4.
Nhƣ vậy, từ việc phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1
H-NMR, IR
và MS của hợp chất 85 nhƣ trên, có thể khẳng định cấu trúc của sản phẩm là
hoàn toàn đúng.
3.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất bằng chƣơng trình
PASS.
Cấu trúc của các hợp chất sau khi đƣợc xác định là đúng, đề tài tiến
hành đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất bằng chƣơng trình PASS,
kết quả đƣợc đƣa ra bảng 3.1 sau đây.
50

Bảng 3.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất đánh giá bằng chƣơng trình
PASS
Hợp chất Hoạt tính Pa (%)
81 CYP2H substrate 84,3
83 Kháng Mcl-1 80,7
CYP2H substrate 69,1
Kháng Neuropeptide Y2 56,7
Ức chế Phosphatase 56,4
84 CYP2H substrate 85,7
Ức chế tính thấm màng 66,8
Tiêu chảy, tiết niệu 63,3
85 Ức chế tính thấm màng 61,0
Kích thích phân cực 58,3
Tiêu chảy, tiết niệu 58,9
Theo kết quả từ chƣơng trình PASS [73] đƣợc chỉ ra trong bảng 3.1
cho thấy, Các hợp chất chất 84 và 85 có khả năng hoạt động nhƣ chất ức chế
tính thấm của màng với xác suất 66,8 và 61,0% . Các Azacrown ether (81, 83,
84) cũng có thể hoạt động nhƣ CYP2H (tƣơng ứng là 84,3, 69,1 và 85,7%).
Phân tích tƣơng tự đối với hợp chất lai 83 cho thấy khả năng kháng
Mcl-1 (80,7%) và kháng neuropeptide Y2 (56,7%). Đặc biệt, chƣơng trình
PASS cũng chỉ ra rằng hợp chất lai 83 làm mất hoạt tính của chất ức chế tính
thấm màng.
51

KẾT LUẬN
1. Đã tổng hợp thành công 4 dẫn xuất mới của azacrown ether cụ thể:
81, 83, 84, 85.
2. Đã nghiên cứu và khẳng định đƣợc cấu trúc của 4 dẫn xuất mới của
azacrown ether bằng các phƣơng pháp phổ hiện đại nhƣ: IR, 1
H-NMR, MS.
3. Đã tiến hành đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp
đƣợc bằng chƣơng trình PASS. Kết quả từ phần mềm cho thấy, các hợp chất
81, 83, 84, 85 có hoạt tính khá cao.
52

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. A. T. Le, H. H. Truong, P. T. T. Nguyen, H. T. Pham, V. E. Kotsuba, A.
T. Soldatenkov, V. N. Khrustalev and A. T. Wodajo, Macroheterocycles,
2014, 7, 386–390.
2. A. T. Le, H. H. Truong, P. T. T. Nguyen, N. D. Thi, H. T. To, H. P. Thi
and A. T. Soldatenkov, Mendeleev Communications, 2015, 25, 224–225.
3. Lê Tuấn Anh, Trƣơng Hồng Hiếu, Nguyễn Thị Thanh Phƣợng, Trần Thị
Thanh Vân, Đào Thị Nhung, A.T. Soldatenkov. Tổng hợp và hoạt tính
gây độc tế bào của một số dẫn xuất γ-(3-R-phenyl)pyridine có chứa vòng
crown ether. Tạp chí Hóa học, 53 (4E1), 2015, Tr.141–145.
4. G. W. Gokel, Crown Ethers and Cryptands, in Monographs in
Supramolecular Chemistry, ed. J. F. Stoddart, The Royal Society of
Chemistry, Cambridge, England, 1991.
5. J-M. Lehn, in Supramolecular Chemistry, Concepts and Perspectives,
VCH, Weinheim, Federal Republic of Germany, 1995.
6. C. J. Pedersen, J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 2495, 7017.
7. A. Lüttringhaus, K. Ziegler, Ann., 1937, 528, 155.
8. (a) R. G. Ackman, W. H. Brown, G. F. Wright, J. Org. Chem., 1955, 20,
1147. (b) R. E. Beals, W. H. Brown, J. Org. Chem., 1956, 21, 447. (c) W.
H. Brown, W. N. French, Can. J. Chem., 1958, 36, 537.
9. D. G. Stewart, D. Y. Wadden, E. T. Borrows, Brit. Patent, 1957, 229, 785.
10. J. Down, J. Lewis, B. Moore, G. Wilkinson, Proc. Chem. Soc., 1957,
209.
11. (a) E. P. Kyba, R. C. Helgeson, K. Madan, G. W. Gokel, T. L.
Tarnowski, S. S. Moore, D. J. Cram, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 2564.
(b) J. M. Timko, S. S. Moore, D. M. Walba, P. C. Hiberty, D. J. Cram, J.
53

Am. Chem. Soc., 1977, 99, 4207. (c) M. Newcomb, J. M. Timko, D. M.
Walba, D. J. Cram, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 6392.
12. (a) Host-Guest Complex I, ed. F. Vogtle, Springer-Verlag, Berlin, 1981.
(b) Host-Guest Complex II, ed. F. Vogtle, Springer-Verlag, Berlin, 1982.
(c) Host-Guest Complex III, ed. F. Vogtle, Springer-Verlag, Berlin, 1984.
13. Chemistry of Peptides and Proteins, ed. W. Voelter, E. Bayer, Y. A.
Ovchinnikov, V. T. Ivanov, Walter de Gruyter, Berlin, vol. 3, 1986.
14. Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology and Practice, ed. S. Omura,
Academic Press, New York, 1984.
15. H. Kantekin, Ö. Hasançebi, R. Abbasoglu, Y. Gök, New. J. Chem.,
2001, 2, 879.
16. A. Braun, J. Tcherniac, Chem. Ber.,1907, 40, 2709.
17. J. S. Bradshaw, K. E. Krakowiak, R. M. Izatt, Aza-Crown Macrocycles,
Wiley-Interscience, New York, 1993.
18. (a) M. C. Thompson, D. H Busch, J. Am. Chem. Soc., 1964, 84, 1762. (b)
M. C. Thompson, D. H Busch, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 213. (c) M.
C. Thompson, D. H Busch, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 3651.
19. T. J. Hurley, M. A. Robinson, S. J. Trotz, Inorg. Chem.,1967, 6, 389.
20. (a) N. F. Curtis, J. Chem. Soc., 1960, 4409. (b) N. F. Curtis, D. A.
House, Chem. Ind., 1961, 1708.
21. S. C. Jackels, E. K. Barefield, N. J. Rose, D. H. Busch, Inorg.
Chem.,1972, 11, 2893.
22. D. Parker, Macrocycle Synthesis, in The Practical Approach in
Chemistry Series, ed. L. M. Harwood, C. J. Moody, Oxford University
Press, New York, 1996.
54

23. J. E. Richman, T. J. Atkins, J. Am. Chem. Soc.,1972, 96, 2268.
24. (a) J. Dale, P. O. Kristiansen, J. Chem Soc. Commun.,1971, 670. (b) J.
Dale, P. O. Kristiansen, Acta Chem. Scand.,1972, 26, 1471.
25. F Chavez, A. Sherry, J. Org. Chem.,1989, 54, 2990.
26. (a) C. J. Lockhart, A. C. Robson, M.E. Thompson, S. D. Furtado, C. K.
Kaura, A. R. Allan, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1973, 577. (b) C. J.
Lockhart, M. E. Thompson, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 202
27. (a) T. Fukuyama, C-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett.,1995, 36,
6373. (b) T. Fukuyama, M. Cheung, C-K. Jow, Y. Hidai, T. Kan,
Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5831.
28. P. G. Wuts, J. M. Northuis, Tetrahedron Lett.,1998, 39, 3889.
29. (a) L. Qian, Z. Sun, M. Mertes, K. Mertes, J. Org. Chem.,1991, 56,
4904. (b) L. Qian, Z. Sun, K. Mertes, J. Gao, B. Movassagh, L. Morales,
J. Org. Chem., 1991, 23, 155.
30. (a) A. P. King, C. G. Krespan, J. Org. Chem.,1974, 39, 1315. (b) J. A.
Pratt, I. O. Sutherland, R. F. Newton, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1988, 13.
31. Tobias Schneider, Nico Brüssow, Alev Yuvanc, and Nediljko Budisa. Synthesis of New Aza‐ and Thia‐ Crown Ether Based Amino
Acids.
Chemistry Select. 2020, 5, 2854–2857.
32. (a) I. Tabushi, H. Okino, Y. Kuroda, Tetrahedron Lett.,1976, 4339. (b)
I. Tabushi, Y. Taniguchi, H. Kato, Tetrahedron Lett.,1977, 547.
33. H. Stetter, J. Marx, Liebigs Ann. Chem.,1957, 59.
34. B. Dietrich, J. M. Lehn, J. P. Sauvage, J. Blanzat, Tetrahedron, 1973, 29,
1629.
55

35. B. Dietrich, J-M. Lehn, J. P. Sauvage, Tetrahedron Lett.,1969, 2885.
36. B. Dietrich, J-M. Lehn, J. Guilhem, C. Pascard, Tetrahedron Lett.,1989,
30, 4125.
37. E. Kimura, R. Machida, M. Kodama, Inorg. Chem., 1983, 22, 2055.
38. L. Qian, Z. Sun, T. Deffo, K. B. Mertes, Tetrahedron Lett., 1990, 31,
6469.
39. (a) F. Vellacio, R. V. Punzar, D. S. Kemp, Tetrahedron Lett., 1977, 547.
(b) K. E. Krakowiak, J. S. Bradshaw, N.K. Dalley, W. Jiang, R. M. Izatt,
Tetrahedron Lett.,1989, 30, 2897.
40. (a) J. S. Bradshaw, K. E. Krakowiak, G. Wu, R. M. Izatt, Tetrahedron
Lett.,1988, 29, 5589. (b) J. S. Bradshaw, K. E. Krakowiak, R. M. Izatt,
Tetrahedron Lett.,1989, 30, 803. (c) K. E. Krakowiak, J. S. Bradshaw, R.
M. Izatt,J. Heterocyclic Chem.,1990, 27, 1585. (d) K. E. Krakowiak, J. S.
Bradshaw, N. K. Dalley, W. Jiang, G. Wu, R. M. Izatt, J. Org.
Chem.,1991, 56, 2675.
41. A. N. Levov, Le Tuan An, A. I. Komarova, V. M. Strokina, A. T.
Soldatenkov, and V. N. Khrustalev. Synthesis and Molecular Structure of
Bis(areno)piperidinoaza-14(17)-crowns-4(5). Russian Journal of Organic
Chemistry, 2008, Vol.44, No. 3, pp. 456–461.
42. You, X.R.; Ju, X.J.; He, F.; Wang, Y.; Liu, Z.; Wang, W.;Xie, R.; Chu,
L.Y. Polymersomes with Rapid K+
-Triggered Drug Release Behaviors.
ACS. Appl. Mater. Interfaces. 2017, 9, 19258–19268.
43. Fang, J.Y.; Hong, C.T.; Chiu, W.T.; Wang, Y.Y. Effect of Liposomes
and Niosomes on Skin Permeation of Enoxacin. Int. J. Pharm. 2001,
219,61–72.
56

44. Manconi, M.; Valenti, D.; Sinico, C.; Lai, F.; Loy, G.; Fadda, A.M.
Niosomes as Carriers for Tretinoin: II. Influence of Vesicular
Incorporation on Tretinoin Photostability. Int. J. Pharm. 2003, 260(2),
261–272.
45. Manosroi, A.; Wongtrakul, P.; Manosroi, J.; Sakai, H.; Sugawara, F.;
Yuasa, M.; Abe, M. Characterization of Vesicles Prepared with Various
Non-Ionic Surfactants Mixed with Cholesterol. Colloids. Surf. B
Biointerfaces. 2003, 30, 129–138.
46. Ruozi, B.; Forni, F.; Battini, R.; Vandelli, M.A. Cationic Liposomes for
Gene Transfection. J. Drug. Target. 2003, 11(7), 407–414.
47. Monserrat, K.; Gratzel, M.; Tundo, P. Light-Induced Charge Injection in
Functional Crown Ether Vesicles. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5521–
5529.
48. Baillie, A.J.; Coombs, G.H.; Dolan, T.F.; Laurie, J. NonIonic Surfactant
Vesicles, Niosomes, as a Delivery System for the Anti-Leishmanial Drug,
Sodium Stibogluconate. J. Pharm. Pharmacol. 1986, 38 (7), 502–505.
49. Uchegbu, I.F.; Florence, A.T. Non-Ionic Surfactant Vesicles
(Niosomes): Physical and Pharmaceutical Chemistry. Adv. Colloid.
Interface. Sci. 1995, 58 (1), 1–55.
50. Hao, Y.; Zhao, F.; Li, N.; Yang, Y.; Li, K.A. Studies on a High
Encapsulation of Colchicine by a Niosome System. Int. J. Pharm. 2002,
244,73–80.
51. Echegoyen, L.E.; Hernandez, J.C.; Kaifer, A.E.; Gokel, G. W.;
Echegoyen, L. Aggregation of Steroidal Lariat Ethers: The First Example
of Nonionic Liposomes (Niosomes) Formed from Neutral Crown Ether
Compounds. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 836–837.
57

52. Darwish, I.A.; Uchegbu, I.F. The Evaluation of Crown Ether Based
Niosomes as Cation Containing and Cation Sensitive Drug Delivery
Systems. Int. J. Pharm. 1997, 159, 207–213.
53. Angelini, G.; Pisani, M.; Mobbili, G.; Marini, M.; Gasbarri, C. Neutral
Liposomes Containing Crown Ether-Lipids as Potential DNA Vectors.
Biochim. Biophys. Acta. 2013, 1828, 2506–2512.
54. Tsukube, H. Highly Selective Transport of Biogenetic Amines and
Drugs by Using Functionalized “Acyclic Crown Ether”. Tetrahedron.
Lett. 1982, 23 (20), 2109–2112.
55. Otis, F.; Racine-Berthiaume, C.; Voyer, N. How Far Can a Sodium Ion
Travel within a Lipid Bilayer? J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6481–6483.
56. Boon, J.M.; Smith, B.D. Synthetic Membrane Transporters. Curr. Opin.
Chem. Biol. 2002, 6(6), 749–756.
57. Hucho, F.; Weise, C. Ligand-Gated Ion Channels. Angew. Chem. 2001,
40, 3100–3116.
58. Gouaux, E.; MacKinnon, R. Principles of Selective Ion Transport in
Channels and Pumps. Science. 2005, 310 (5753), 1461–1465.
59. Matile, S.; Som, A.; Sordé, N. Recent Synthetic Ion Channels and Pores.
Tetrahedron. 2004, 60 (31), 6405–6435.
60. Fuhrhop, J.H.; Fritsch, D. Bolaamphiphiles Form Ultrathin, Porous, and
Unsymmetric Monolayer Lipid Membranes. Acc. Chem. Res. 1986, 19
(5), 130–137.
61. Cazacu, A.; Tong, C.; Lee, A.V.D.; Fyles, T.M.; Barboiu, M. Columnar
Self-Assembled Ureido Crown Ethers: An Example of Ion-Channel
Organization in Lipid Bilayers. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9541–9548.
58

Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Azacrown Ether.doc

Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Azacrown Ether.doc

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Azacrown Ether.doc

Similar to Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Azacrown Ether.doc (20)

More from DV Viết Luận văn luanvanmaster.com ZALO 0973287149

More from DV Viết Luận văn luanvanmaster.com ZALO 0973287149 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (18)

Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Azacrown Ether.doc