myasthenia gravis sunumu

1. Myasthenia GravisDr. Nusret Ergin
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Dönem 5
1/51nusretergin@mail.com

2. Sunum Planı
• Giriş ve Tanım
• Genel Bakış
• Epidemiyoloji
• Patofizyoloji
• Klinik Tablo
• Ayırıcı Tanı
• Tanı
• Tedavi
• Miyastenik Kriz
• Özet ve Yenilikler
• Kaynakça 2/51

3. Giriş - Tanım
• Myasthenia Gravis, iskelet kaslarının dalgalanmalı seyreden
kuvvetsizliği ve çabuk yorulmasıyla karakterize, nöromusküler
bileşkenin en sık görülen otoimmün hastalığıdır.
• ‘’Ağır Kas Güçsüzlüğü’’ anlamına gelir, ilk olarak 17.yy’da tanımlanmıştır.
• Son 20 yıldır hastalığın patofizyolojisi ve immünopatolojisi hakkında
çokça ilerleme kaydedildi. Daha önceleri hastalık tam anlaşılamamışken
immünolojinin ve teknolojinin de gelişimiyle beraber belki de
patofizyolojisi en iyi anlaşılmış hastalık haline gelmiştir.
3/51

4. Genel Bakış
• Semptomların gün içinde
dalgalanmalar göstermesi ve
özellikle oküler, bulber, fasyal,
respiratuar ve ekstremite kaslarını
farklı kombinasyonlar halinde
tutması tipiktir.
• M.G’nin iki farklı klinik formu
vardır.
- Oküler Myasthenia Gravis
- Jeneralize Myasthenia Gravis
4/51

5. Genel Bakış
• Semptomların gün içinde
dalgalanmalar göstermesi ve
özellikle oküler, bulber, fasyal,
respiratuar ve ekstremite kaslarını
farklı kombinasyonlar halinde
tutması tipiktir.
• M.G’nin iki farklı klinik formu
vardır.
- Oküler Myasthenia Gravis
- Jeneralize Myasthenia Gravis
5/51

6. Epidemiyoloji
• Hastalığın; daha iyi tekniklerle tanı
koyulabilirliğinin artmasından, refahın ve yaşam
süresinin uzamasından dolayı prevalansı son 50
yıldır giderek artış göstermiştir ve milyonda 70-
320’ye ulaşmıştır [1].
• İnsidansı ise milyonda 7-23’tür[2].
• M.G her yaşta görülebilmekle beraber hemen
her toplumda bimodal dağılım göstermektedir;
kadınlarda 2. ve 3. dekatlar arasında pik
yaparken erkeklerde bu pik 6. ve 8. dekatlar
arasındadır[3].
• Vakaların %10-15’i de jüvenil MG’dir. Nadir
olarak da konjenital veya neonatal MG şeklinde
görülür[4,5].
insidans
yıl
K
E
E+K
E=Erkek
K=Kadın
6/51

7. Epidemiyoloji
• MG hastalarının yaklaşık %15’i sadece oküler semptomlara sahiptir ve
Oküler M.G şeklinde adlandırılırlar[*].
• Geri kalan %85’i ise Jeneralize M.G başlığı altında incelenir ve diğer
kas gruplarının kombinasyonları halinde görülmekle beraber büyük
çoğunluğunda yine oküler semptomlar mevcuttur[*]. ( örn.
Okülobulber M.G)
• Bazı çalışmalarda M.G’li hastaların diğer otoimmün hastalıklarla
birlikteliği normal popülasyona kıyasla sık olarak izlenmiştir[6]. (örn.
Otoimmün Tiroid Hastalığı, Sistemik Lupus Eritematozus, Romatoid
Artrit…)
7/51

8. Fizyoloji*
• Motor sinirden gelen uyarı ile
asetilkolin granülleri sinaptik aralığa
salgılanır. Asetilkolin, postsinaptik
membrandaki asetilkolin
reseptörlerine bağlanır, kas
hücresine giren sodyum ile aksiyon
potansiyeli oluşturulur ve kas
kasılması başlamış olur.
8/51

9. Patofizyoloji
Nöromusküler Bileşke Işık Mikroskobunda Nöromusküler Bileşke Elektron Mikroskobunda
9/51

10. Patofizyoloji
10/51

11. Patofizyoloji – AChR Antikoru
• Myasthenia Gravis’te ise ACh’nin
bağlandığı AChR’ye karşı bir
otoantikor üretimi söz konusudur[7].
• Antikorun reseptöre bağlanması
sonucu ACh ile AChR birleşemez,
postsinaptik membranda yeterli
depolarizasyon gerçekleşemez ve
kas kasılamaz.
11/51

12. Patofizyoloji – AChR Antikoru
• Hastaların yaklaşık %90’ında AChR’ye
karşı otoantikor saptanmıştır. Bu
antikor, nöromusküler disfonksiyonu
yapmasının yanında kompleman
aracılı bir inflamasyona ve reseptör
yıkımına da sebep olur[7].
12/51

13. Patofizyoloji – MuSK Antikoru
• MuSK (Muscle Spesific Kinase)
postsinaptik membrandaki bir
transmembran proteindir. Sinyal
iletiminde, bileşkenin bütünlüğünün
korunmasında ve gelişiminde rol aldığı
düşünülüyor[8]. Haliyle antikor
varlığında iletim bozulacaktır.
• AChR antikoru saptanmayan
hastaların yaklaşık yarısında ise
MuSK’ye karşı bir antikor
bulunmuştur[9].
13/51

14. Patofizyoloji – Seropozitif MG
• AChR ve MuSK’ye karşı otoantikor
saptanan hastalara Seropozitif MG adı
verilir.
• Otoantikor tiplerinin saptanması ve
ayrımı önemlidir. Bu durum klinik
tabloyu, tedavi modalitesini ve
tedaviye cevabı değiştirir.
14/51

15. Patofizyoloji – Seronegatif MG
• Teorik olarak hiçbir otoantikor
saptanamayan hastalar için
Seronegatif MG terimi kullanılması
gerekir. Ancak pratikte, antikorların
çok büyük kısmını Anti-AChR ve Anti-
MuSK oluşturduğu ve çoğu merkezde
diğer antikorlar tanımlanamadığı için,
bunların dışındaki hastalar için
kullanılır. Bazı bilim insanları da Çift
Seronegatif-MG kullanmayı tercih
ediyor.
• Cortactin, rapsyn, LRP4, düşük titre…
15/51

16. Patofizyoloji – Diğer Mekanizmalar
• T lenfositlerin de MG’de rolleri vardır. AChR’ye
bağlanıp antijen sunarlar. Tedavide T hücre
süpresyonu, uygulanan bir yöntemdir.
• Timus; ‘’otoimmünitenin kaynağı’’ bu hastalık ile
çok yakından ilişkilidir. Miyoid hücrelerden
anormal antijen sunumuyla otoimmünite
geliştiği düşünülüyor. Öyle ki seropozitif
hastaların %60-70’inde timik hiperplazi, %10-
15’inde timoma eşlik eder ve timektomiden
sonra hastalar iyileşebilir, gerileyebilir[7].
• Genetik(HLA-B8, DRw3, DQw2…) ve aile öyküsü
16/51

17. Klinik Tablo – Genel
• Oküler ve Jeneralize olmak üzere iki formu vardır.
• MG’nin karakteristik özelliği; iskelet kaslarındaki güçsüzlüğün
dalgalanmalar göstererek şiddetinin değişmesidir.
• Kaslar, normal bir insana kıyasla çok daha hızlı yorulur, artan
kasılmalar ile daha belirgin hale gelir.
• Yorgunluk jeneralize olmaktan çok, bahsedilen kas gruplarında
yoğunlaşmıştır.
17/51

18. Klinik Tablo – Genel
• Dalgalanmalar tüm gün boyunca olabileceği
gibi daha tipik olarak gün sonuna doğru
kötüleşen tiptedir. Uykudan sonraki ilk
vakitler en dinç dönemleridir.
• Hastalık başlangıcında semptomsuz aralar
vardır. Hastalık ilerledikçe bu aralar azalır,
kaybolur ve semptomlar sürekli hale gelir.
• Dalgalanmalar diğer benzer hastalıklardan
ayrımda da yardımcıdır.(Miyopatiler, motor
nöron hastalıkları, kranyal sinir patolojileri…)
0
1
2
3
4
5
6
9:00 12:00 15:00 18:00 21:00
Kas gücü ve yorgunluk
Hasta 1 Hasta 2
18/51

19. Semptomlar
Semptomlar Etkilenen Kas Grupları
Pitozis(Göz kapağı düşüklüğü) Levator palpebra
Diplopi(Göz kayması), Çift görme Ekstraoküler kaslar
Konuşma bozukluğu Orbicularis oculi, faringeal kaslar
Yutma güçlüğü Orofaringeal kaslar
Yürümede, kalkmada zorlanma Uyluk kasları
Çiğnemede zorluk Maseter kası
Başı tutmakta zorluk Ekstansör boyun kasları
Solunum güçlüğü Respiratuar kaslar
19/51

20. Başvuru Semptomları – Oküler Tutulum
• Hastaların yarısından fazlasında pitozis
ve diplopi şeklinde oküler tutulum
semptomları mevcuttur*.(%15)
• Yine gün içinde değişkenlik gösterir.
• Ekstraoküler kasların da tutulumu,
binoküler diplopiye sebep olur ve hasta
çift gördüğünden şikayet eder.
• Pupillalar daima korunmuştur.(ayırıcı
özl.)
*.Grob et al., 1981; Kuks and Oosterhuis, 2004
20/51

21. • Diplopi ve Pitozis
21/51

22. Pitozis, sürekli yukarı bakış ile şiddetlenebilir.
22/51

23. • Curtain Bulgusu
23/51

24. Başvuru Semptomları – Bulber Tutulum
• Hastaların yaklaşık %15-20’si bulber
tutulum ile başvurur*. Çiğneme kasları,
orofaringeal kaslar söz konusudur.
• Orofaringeal kaslarının tutulumu dizartri
ve disfajiye neden olur. Yumuşak damak
kaslarının tutulumundan dolayı
burundan konuşma paterni görülebilir.
Hipofonik konuşma eşlik edebilir.
• Disfaji, hastaları daha yumuşak ve sulu
gıdalar yemeye zorlayabilir. Disfajili
hastalarda aspirasyon riski mevcuttur.
*Grob et al., 1981; Kuks and Oosterhuis, 2004
24/51

25. Başvuru Semptomları – Fasyal Tutulum
• Fasyal kaslar da sık tutulur.
Hastada ifadesiz bir yüz
görünümü görülür. Aile üyeleri
hasta için ‘’gülüşünü kaybetti,
gülüşü değişti’’ diyebilirler.
• Orbikülaris oris kaslarının
tutulumundan dolayı
inspeksiyon tanıda yardımcı
olabilir.
• ‘’Myasthenic Snarl’’
25/51

26. Başvuru Semptomları – Boyun ve Ekstremite
• Boyun kasları da MG hastalarında etkilenir.
Özellikle gün sonuna doğru belirginleşir ve ağrı
eşlik edebilir. Ekstansör kaslar başı taşıyamaz
hale gelir, bu duruma Düşük Baş Sendromu
denir[10].
• Daha çok proksimal ekstremite tutulumu
görülmekle beraber nadir de olsa distal
ekstremiteler tutulabilir.
26/51

27. Başvuru Semptomları – Respiratuar Kaslar
• En ciddi semptomları
oluşturan tiptir. Solunum
kaslarının tutulumu,
Miyastenik Kriz olarak
adlandırılan ve hayatı
tehdit eden dispne ve
yetmezliğe sebep olur.
27/51

28. Klinik Seyir
• Hastalığın erken döneminde
semptomlar geçici olabilir. Ancak
genellikle giderek kötüleşir ve kalıcı
hale gelir.
• MG mortal bir hastalıktır. Normal
popülasyona kıyasla 1.41 kat artış
gösterilmiştir(Danimarka,2016).
Prognoz günümüz şartlarında çok
iyidir.
28/51
Christensen PB, Jensen TS, Tsiropoulos I, et al Mortality and survival in myasthenia gravis: a Danish
population based study Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1998;64:78-83.
Sağkalım

29. Ayırıcı Tanı
Tiroid Oftalmopatisi
KPEO*
Kranyal sinir basısı ve Horner
Anemi, Hipotiroidi…
Motor Nöron Hastalığı (ALS)
Lambert-Eaton Sendromu
Musküler Distrofi Botulizm
Oküler MG Jeneralize MG
*Kronik Progresif Eksternal Oftalmopleji 29/51

30. Ayırıcı Tanı – Yardımcı Laboratuvar Testleri
Testin Adı
Tam Kan Sayımı, Elektrolit
Sedimentasyon Hızı, C-Reaktif Peptit(CRP)
Anti Nükleer Antikor, Romatoid Faktör, Anti-CCP
Tiroid Fonksiyon Testleri
Kreatin Kinaz
Böbrek, Karaciğer Fonksiyon Testleri
Kranyal MR, Orbital CT-USG, Toraks X-Ray, Toraks CT
Ayırıcı tanı, komorbit durum değerlendirmesi ve ilaç tedavisi
alınabilirliğinin kontrolü için Myasthenia Gravis düşünülen hastada
istenmesi gereken laboratuvar testleri.
30/51

31. Tanı
• Anamnez ve FM sonrası tanıya
yardımcı bazı testler mevcuttur.
Hasta başı testler basit, ucuz ve
kolay ulaşılırdır ancak kesin tanı
koydurmaz; sensitif olmalarına
rağmen yalancı pozitiflikleri
yüksektir.
• Kesin tanı klinik, serolojik ve
elektrofizyolojik testlerle konulur
[12].
31/51

32. Tanı – Hasta Başı Testler
• Pitozisi olan hastalarda buz paketi testi
muayenenin bir parçası sayılır.
Hastalıklı göze uygulanınca geçici bir
düzelme sağlar. %80 sensitifliğe
sahiptir[14].
• Tensilon Testi: Edrofonyum klorit içerir;
bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür. ACh
yıkımını azaltarak sinaptik aralıktaki
ACh miktarını korur. Etkisi çok hızlı
başlar, erken biter. %80-90 sensitiftir.
Tarihsel bir öneme sahiptir, yan
etkilerinden dolayı piyasalardan
çekilmiştir[13].
32/51

33. Tanı – Serolojik Çalışmalar
• Otoantikorları saptamaya yöneliktir.
• AChR ve MuSK otoantikorları jeneralize formda %90
pozitiftir. Spesifikliklerinin %99 olmasından dolayı kesin
tanıda kullanılırlar.
• Anti-AChR taraması ilk yapılması gereken laboratuvar testidir
ve normal popülasyonda yalancı pozitiflik vermemesinden
dolayı çok güvenli bir testtir.
33/51

34. Tanı – Elektrofizyolojik Çalışmalar
• Serolojik testleri destekler ve tanıyı
doğrularlar. İki yöntem vardır;
1.Ardışık Sinir Uyarımı (RNS)
2.Tek Lif EMG (SFEMG)
• RNS %75-80, SFEMG ise %95
sensitifliğe sahiptir. Kolay erişilebilir
olduğu için RNS daha sık kullanılır.
Sinir üzerine bir elektrot yerleştirilip
6-10 kez uyarılır ve kas üzerindeki
elektrottan, birleşik aksiyon
potansiyelleri kaydedilir(CMAP)[15].
34/51

35. Tanı – Elektrofizyolojik Çalışmalar
Elde edildi : Preston DC, Shapiro BE. Neuromuscular junction disorders. In:
Electromyography and neuromuscular disorders: Clinical-electrophysiologic
correlations, 2. baskı, Butterworth-Heinemann, 2005. Illustration used with the
permission of Elsevier Inc. All rights reserved.
Normal
Myasthenia
Gravis
35/51

36. Tanı – Elektrofizyolojik Çalışmalar
• Serolojik testleri destekler ve tanıyı
doğrularlar. İki yöntem vardır;
1.Ardışık Sinir Uyarımı (RNS)
2.Tek Lif EMG (SFEMG)
• Bu yöntem ile aynı sinir aksonu
tarafından inerve edilen iki kas lifinin
aksiyon potansiyellerini eş zamanlı
olarak toplaması prensibine dayanır.
36/51

37. Tanı – Elektrofizyolojik Çalışmalar
Elde edildi: Stålberg E, Trontelj JV. Single fiber electromyography: Studies in healthy and
diseased muscle, 2nd edition, Raven Press, New York 1994. Copyright © 1994 Lippincott
Williams & Wilkins
37/51

38. Myasthenia Gravis Tanısında Kullanılan Testlerin Sensitiviteleri
Jeneralize Myasthenia Gravis Oküler Myasthenia Gravis
AChR Antikoru 80 - 90 40 - 55
MuSK Antikoru 40 - 50 <10
Ardışık Sinir Uyarımı 75 <50
Tek-Lif Elektromiyografi 92 - 99 80 - 95
© 2018 UpToDate, Inc. and/or its affiliates. Approximate sensitivity of the confirmatory tests for myasthenia gravis
Graphic 77349 Version 8.0 All Rights Reserved.
AChR: Asetilkolin reseptörü, MuSK: Kas-Spesifik Tirozin Kinaz
38/51

39. Tedavi
• MG, günümüz tedavi stratejileriyle efektif şekilde tedavi edilebilir.
Klinik tablo, şiddet, süreç ve prognoz her hastada değişkenlik
gösterebileceğinden tedavi bireyselleştirilmelidir.
• Dört ana tedavi yöntemi vardır;
1.Semptomatik Tedavi (Asetilkolinesteraz İnhibitörleri)
2.Kronik İmmünmodülatör Tedavi (GK+ ve İmmünsüpresifler)
3.Hızlı İmmünmodülatör Tedavi (Plazmaferez, IVIG*)
4.Cerrahi Tedavi
*İntravenöz İmmünglobulün
+Glukokortikoidler
39/51

40. Semptomatik Tedavi
İlk basamak tedavide asetilkolinesteraz
inhibitörleri tercih edilmelidir (Grade 1B).
Pridostigmin sık kullanılan ilaçtır.
Kronik İmmünmodülatör
Tedavi
Çoğu hasta pridostigmine ek olarak bir
immünmodülatör ilaç gereksinimi duyar.
Glukokortikoidler, azotioprin,
mikofenolat mofetil, siklosporin
kullanılabilir (Grade 1B).
Akut İmmünmodülatör
Tedavi
Plazmaferez ve IVIG, etkisi hızlı başlayan
ancak kısa süren tedavi yöntemleridir.
Miyastenik Kriz’de ve ağır vakalarda
tercih edilir.
Cerrahi
Timoma saptanan her hastada, hastalığın
şiddetine bakılmaksızın timektomi yapılır.
Timoma olmayan vakalarda ise
timektominin özellikle AChR antikoru
pozitifliğinde yararlı olduğu yayınlanmış.
Timoma olmayan hastalarda da kriterleri
karşılıyorsa düşünülmelidir.
40/51

41. Sağkalım
Christensen PB, Jensen TS, Tsiropoulos I, et al Mortality and survival in myasthenia gravis: a Danish population based study Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1998;64:78-83.
Timomektomili Hastalarda Prognoz
41/51

42. Miyastenik Kriz
• Miyastenik Kriz, entübasyon gerektirecek kadar ciddi respiratuar
yetmezliğe sebep olan, hayatı tehdit eden ve acil tedavi gerektiren bir
durumdur.
• Mortalitesi 1950’lerde %75 iken, 1990’dan itibaren %5’e kadar
düşmüştür[16].
• Kriz spontan gelişebileceği gibi infeksiyon, cerrahi operasyon, bazı ilaçlar
ve tedavinin kesilmesi gibi faktörlerce tetiklenebilir.
• Hastalar yoğun bakım şartlarında tedavi altına alınmalıdır.
-Hemen plazmaferez, IVIG, yüksek doz kortikosteroid başlanmalıdır(Grade
1B)
42/51

43. MG’yi kötüleştiren ilaçlar
Kas Gevşeticiler
Aminoglikozidler
Klindamisin
Florokinolonlar
Ketolitler (ö:telitromisin)
Vankomisin
Beta blokörler
Prokainamid
Kinidin
Anti-PD-1 Monoklonal antikorlar
Botulinum Toksin
Klorokin
Hidroklorokin
Magnezyum
Penisilamin
Graphic 100362 Version 4.0 Drugs that may unmask or worsen myasthenia
gravis. © 2018 UpToDate, Inc. and/or its affiliates. All Rights Reserved. 43/51

44. Özet ve Eve Götürülecekler
• Myasthenia Gravis, iskelet kaslarının dalgalanmalı seyreden
kuvvetsizliği ve çabuk yorulmasıyla karakterize, nöromusküler
bileşkenin en sık görülen otoimmün hastalığıdır.
• En çok AChR ve MuSK’ye olmak üzere nöromusküler bileşke
elemanlarına karşı otoantikor üretimi sonucu gelişir. Bu otoantikor
üretiminde timusun rolü olduğu düşünülüyor ve hastaların büyük
çoğunluğunda timus patolojisi mevcut olup, çıkarılması hastalığın
prognozuna iyi yönde katkı sağlar.
• Oküler ve jeneralize olmak üzere ‘başlıca’ iki formu vardır.
• En sık göz kasları olmak üzere bulber, fasyal, boyun, solunum ve
ekstremite kasları etkilenir.

45. Özet ve Eve Götürülecekler
• Semptomlar, kasları kullandıkça artar. Gün içi dalgalanmalar ve gün
sonuna doğru kuvvetsizlikte artmayla karakterizedir.
• Tanıda anamnez ve fizik muayene büyük payı almakla beraber buz
paketi testi, serolojik ve elektrofizyolojik testler kullanılır. (Tensilon
testi artık kullanılmıyor.)
• Tedavide asetilkolinesteraz inhibitörleri ve otoimmüniteyi baskılayan
immünmodülatör ilaçlar kullanılır.
• Çeşitli sebepler ile semptomlar şiddetlenir ve respiratuar kaslar
tutulur. Bu hayatı tehdit eden Miyastenik kriz olarak adlandırılır, yoğun
bakım şartlarında acil tedavi gerektirir.

46. Myasthenia Gravis için yeni neler var?
• ‘’MG hastalarının bağırsak florasında anlamlı değişikler vardır.
Clostridium türleri azalmıştır ve mikrobiyal bozukluğun inflamatuar
biyomarkırlarla yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yeni tedavi
yöntemlerinde bir hedef olabilir.’’ (Pubmed Kasım,2018)
• ‘’MG benzeri semptomlara sahip kanser hastalarında rituximab, bu
semptomlarda iyileşmeye neden olmuş. Rituximab tedavisi MG
hastalarında denenmektedir ancak şimdilik çalışmalar küçük
çaptadır.(Pubmed Kasım, 2018)
• ‘’MG tedavisinde B hücresi antikor üretimini baskılamaya yönelik yeni
hedef yolaklar keşfedilmiştir.’’(PubMed 2018)
• …

47. Kaynakça
• *UpToDate.com, Contents, Neurology, Neuromuscular Disorders, Myasthenia Gravis
• The LANCET, VOLUME 357, ISSUE 9274, P2122-2128, JUNE 30, 2001, Myasthenia gravis
• 1. Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J. A systematic review of population based epidemiological studies in Myasthenia Gravis. BMC Neurol 2010; 10:46.
• 2. Santos E, Coutinho E, Moreira I, et al. Epidemiology of myasthenia gravis in Northern Portugal: Frequency estimates and clinical epidemiological distribution of cases. Muscle
Nerve 2016; 54:413.
• 3. Breiner A, Widdifield J, Katzberg HD, et al. Epidemiology of myasthenia gravis in Ontario, Canada. Neuromuscul Disord 2016; 26:41.
• 4. Phillips LH 2nd, Torner JC, Anderson MS, Cox GM. The epidemiology of myasthenia gravis in central and western Virginia. Neurology 1992; 42:1888.
• 5. Andrews PI. Autoimmune myasthenia gravis in childhood. Semin Neurol 2004; 24:101.
• 6. Thorlacius S, Aarli JA, Riise T, et al. Associated disorders in myasthenia gravis: autoimmune diseases and their relation to thymectomy. Acta Neurol Scand 1989; 80:290.
• 7. Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med 2016; 375:2570.
• 8. Vincent A, McConville J, Farrugia ME, et al. Antibodies in myasthenia gravis and related disorders. Ann N Y Acad Sci 2003; 998:324.
• 9. Hoch W, McConville J, Helms S, et al. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat
Med 2001; 7:365.
• 10. Sih M, Soliven B, Mathenia N, et al. Head-drop: A frequent feature of late-onset myasthenia gravis. Muscle Nerve 2017; 56:441.
• 11. Grob D, Arsura EL, Brunner NG, Namba T. The course of myasthenia gravis and therapies affecting outcome. Ann N Y Acad Sci 1987; 505:472.
• 12. Silvestri NJ, Wolfe GI. Myasthenia gravis. Semin Neurol 2012; 32:215.
• 13. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/dsp_ActiveIngredientDetails.cfm?AI=Edrophonium+Chloride+%28ENLON%29+Injection%2C+USP&st=d&tab=tabs-2
(Accessed on August 16, 2018).
• 14. Larner AJ. The place of the ice pack test in the diagnosis of myasthenia gravis. Int J Clin Pract 2004; 58:887.
• 15. Benatar M. A systematic review of diagnostic studies in myasthenia gravis. Neuromuscul Disord 2006; 16:459.
• 16. Juel VC. Myasthenia gravis: management of myasthenic crisis and perioperative care. Semin Neurol 2004; 24:75.
47/51