Treatments and chemotherapy

1. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC
TRÀNG DI CĂN (mCRC)
BS.NGUYỄN TRƯỜNG TRÚC LÂM- BVCR

2. 1. Ung thư đại trực tràng (CRC) xếp độ ác tính thứ 4 tiếp sau K
phổi, K dạ dày và K gan
2. Trong đó gan là cơ quan thường bị di căn nhất chiếm từ 20%-
70%, di căn phổi chiếm từ 10%- 20%.
3. Di căn gan thường là nguyên nhân quan trọng dẫn đến thất
bại trong điều trị bằng phẫu thuật, từ đó ảnh hưởng đến thời
gian sống còn của người bệnh.
Tài liệu tham khảo
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55: 74-108
Penna C, Nordlinger B. Colorectal metastases (liver and lung). Surg Clin North Am 2002; 82: 1075-1090
ĐẶT VẤN ĐỀ

3. 1. Tỉ lệ tái phát tại chổ, và di căn xa trong K đại trực tràng (Sau phẫu
thuật + hóa trị) 22- 25%
2. Trong trường hợp K đại trực tràng di căn, nếu không áp dụng biện
pháp điều trị tích cực, tiên lượng bệnh rất xấu
 Thời gian sống còn trung vị (Median survival) thường dướI 1
năm (khoảng 8 tháng)
 Tỉ lệ tử vong sau 5 năm 100%
3. Phẩu thuật (nếu được) phối hợp với hóa tri tiếp diễn có thể cải thiện
tỉ lệ tử vong
Tài liệu tham khảo
Mandala M, Mosconi S Quadri A, et al. The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer.
Expert Rev Anticancer Ther 2007;205:676-683.
Stangl R, Altendorf- Hofmann A, Charnley RM, et al. Factors influencing the natural history of colorectal
liver metastases. Lancet 1994; 343: 1405-1410
Ung thư đại trực tràng di căn
(mCRC)

4. 1. Sau khi chẩn đoán ung thư đại tràng di căn gan, tiến hành phẫu
thuật để trị tận gốc là biện pháp điều trị tốt nhất. Ở những bn có thể
cắt bỏ gan
Thời gian sống còn trung vị (MS) là khoảng 35 tháng
Tỉ lệ sống trong 5 năm chiếm khoảng 27%- 41%.
2. Nhưng chỉ có 10%- 20% số trường hợp ung thư đại trực tràng di căn
gan là có thể cắt bỏ được. Đa số còn lại không thể cắt bỏ do
K cùng lúc di căn đến nhiều cơ quan khác
Khối u dính vào nhiều mạch máu lớn
U di căn đến nhiều phân thùy gan
Tài liệu tham khảo.
poston GJ, Adam R, Alberts S, et al. OncoSurge: A Strategy for improving resectability with curative intent in metastatic
colonrectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7125- 7134
Vibert E, Canedo L, Adam R. Strategies to streat Primary unresectable colorectal liver metastases. Semin Oncol 2005;32(6)
suppl 8:33-39
ĐIỀU TRỊ

5. 1. Đối với bệnh nhân có chỉ định, cần tiến hành phẫu thuật ngay lần đầu
 Bảo đảm lấy sạch u (negative resection margin >1cm)
 Bảo tồn được 2 thùy gan tiếp giáp nhau, với lưu lượng máu vào, ra đầy đủ
 Phần gan còn lại >20% (healthy liver)
 Thể trạng còn tốt, đảm bảo thực hiện phẫu thuật cắt gan
2. Chống chỉ định cắt gan
 BN có bệnh lý khác ngoài gan
 Có nhiều hơn 4 u di căn gan (>70% gan bị cắt bỏ)
 Suy gan
 Và thể trạng không đảm bảo cho cuộc phẫu thuật
3. Đối với trường hợp không thể cắt bỏ u gan di căn ngay trong thì đầu
 Cần cắt bỏ khối u đại trực tràng trước, hóa trị 3- 6 tuần tiếp theo, xét
nghiệm đánh giá lại, và tiến hành phẫu thuật cắt bỏ lần 2 sau 4-6 tuần.
 Riêng với các trường hợp không thể phẫu thuật, cần tiến hành hóa trị tiếp
tục.
P0ston GJ, Adam R, Alberts S, et al. OncoSurge: A stategy for improving resectability with curative intent in
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7125- 7134.
Mandala M, Mosconi S, Quadri A, et al. Neoadjuvant chemotherapy for patients with liver metastases from
colorectal cancer. Ther 2007; 7:887-897
Liu LX, Zhang WH, Jiang HC. Current treatment for liver metastases from colorectal cancer. World J
Gastroenterol 2003;9:193-200
Điều trị phẫu thuật

6. 1. K đại trực tràng di căn khác với các ung thư khác di căn
 Các ung thư khác đến giai đoạn cuối mới di căn, nên hiệu quả điều
trị lúc này thường không tốt
 Riêng K đại trực tràng di căn, nếu được điều trị với phác đồ thích
hợp, tiên lương bệnh thường tốt hơn
 Do đó, hóa trị tiếp tục đối với bn K đại trực tràng di căn là thật sự
cần thiết.
2. Trước đây, 5-FU + LV được xem là phác đồ điều trị chuẩn. Tuy nhiên
RR (Respone Rate) chỉ từ 20%- 30%, và tỉ lệ sống còn toàn bộ OS chỉ
11-12 tháng.
3. Phác đồ có sử dụng Oxaliplatin, hay Irinotecan có cải thiện RR 33%
và tỉ lệ sống còn OS 18- 20 tháng.
4. Hiện nay phác đồ sử dụng tác nhân trúng đích (targeted agens)
Bevacizumab, Cetuximab phối hợp với Oxaliplatin hay Irinotecan
làm tăng RR, OS, PFS người bệnh rõ rệt (RR từ 33% đến 49%, OS >
24 tháng)
Điều trị hóa trị

7. 0 6 12 18 24 (tháng)
Sống còn toàn bộ (OS)
Chăm sóc nâng đỡ những năm 80
5-FU/LV các năm 90
IFL từ 2000
FOLFOX hoặc FOLFIRI 2000
FOLFOX/FOLFIRI tuần tự 2002
Hóa trị + kháng thể đơn
dòng (ức chế sinh mạch,
ức chế EGFR) từ 2004
Tỉ lệ sống còn trong điều trị ung thư
đại trực tràng di căn

8. Study N of patients
(resected/initial)
Regimen Resection rate
(%)
PFS OS
Bismuth et al. 53/330 5-FU + LV +
OXA
16 _ 3-yr, 54%
5-yr, 40%
Giacchetti et
al.
58/151 5-FU + LV +
OXA
38 _ 5-yr, 50%
Median, 48
mos
Adam et al. 138/1,104 5-FU + LV +
OXA or IRN
or both
12.5 5-yr, 22%
10-yr, 17%
5-yr, 33%
10-yr, 23%
Baize et al. 11/39 5-FU + LV +
OXA
28 Median, 14
mos
3-yr, 73%
Median, 60
mos
Table 1. Preoperative chemotherapy and effects on rates of hepatic resection
and survival in patients with initially unresectable colorectal cancer liver
metastases; results from retrospective patient series
Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by
chemotherapy; A model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240:644-657, discussion 657-658
Perez-Staub N, Lledo G, Paye F, et al. Surgery of colorectal metastasis in the Optimox 1 study. A GERCOR
study. J Clin Oncol 2006; 24 (18) suppl:3522

9. Avastin®
(Bevacizumab)
Lợi ích của Bevacizumab trong điều trị
mCRC

10. Bướu và môi trường xung quanh thúc
đẩy phóng thích VEGF
IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor;
EGF = epidermal growth factor
EGF
Thiếu oxy PDGF
IL-8
bFGF
COX-2
Nitric oxide
Oncogenes
Phóng thích
VEGF
Gắn và hoạt hóa thụ thể
của VEGF
IGF-1
Tăng sinhSống còn Di chuyển
SINH MẠCH
Tính thấm
– P
– P
P–
P–

11. VEGF là chất trung gian chính trong
sự sinh mạch
 VEGF (chủ yếu là VEGF-A) có vai trò then chốt trong sự sinh mạch, chịu tác động bởi
và tác động lên các yếu tố kích thích sinh mạch khác
 Các yếu tố liên quan gồm VEGF-B, C, D và yếu tố tăng trưởng nhau thai
SMC = tb cơ trơn; VEGF = yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu
Carmeliet. Nat Med 2003
Tạo mạch máu
Nguyên bào
mạch máu
Tb tiền thân
nội mạc
Động
mạch
VEGF
Hệ mạch chưa
trưởng thành
SMC
Tb tiền thân
cơ trơn
Sinh mạch
VEGF
Tĩnh
mạch

13. Sự sinh mạch được điều phối qua sự tương tác
giữa VEGF và các thụ thể của nó1–5
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006;
4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev
Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10.
Inoue, et al. Cancer Cell 2002;
11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002
Sự tương tác giữa VEGF với các thụ thể VEGF là yếu tố then chốt trong quá trình sinh mạch
VEGF
VEGF
receptor
Tạo điều kiện cho các tế bào
nội mạc mạch máu tồn tại1,2,6–8
Góp phần tạo nên hệ mạch
máu bất thường1,2,6,7,9
Kích thích mạch máu mới phát
triển1,2,6–8,10
Tăng tính thấm của mạch
máu11,12

14. VEGF là tác nhân xuất hiện sớm nhất và tồn tại dai dẳng
trong suốt quá trình sinh mạch và tăng sinh của khối u1–4
• Các khối u liên tục đòi hỏi VEGF để sinh hệ thống mạch máu mới5
• VEGF liên tục được biểu hiện qua sự phát triển của khối u, thậm chí có thể coi như
là con đường tín hiệu thứ 2 nổi bật2,3,6,7
VEGF VEGF
bFGF
TGFβ-1
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
PD-ECGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PLGF
PD-ECGF
Pleiotrophin
VEGF được hiện diện một cách liên tục3
1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer:
Principles & Practice of Oncology.
Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell
2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;
7. Melnyk, et al. J Urol 1999

15. Mức gia tăng VEGF đi liền với kết cục lâm
sàng xấu1–13
1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol
Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004;
6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 9. Imoto,
et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;
10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J
Pathol 2002;
14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997
Giảm sống
còn toàn
bộ6,12
Tăng nhanh
sự tiến triển
bệnh1,4,9
Tăng nguy
cơ tái
phát6,8
Tăng tính
thấm mạch
máu4
VEGF tăng nhiều
Tiên lượng
xấu5–8,14

16. AKT
Khởi động sinh mạch: tăng tiết VEGF kích
thích tế bào nội mạc
Sos Grb2 Shc
AKT
PDK1
Tăng trưởng
 chết tế bào
 sống sót
Sinh mạch
PI3K
VEGF-R
VEGF
RAS
Raf
Màng tế bào
nội mạc
MAPK
MEK
MAPK

17. Bevacizumab kháng VEGF giúp ngăn
chặn sự tăng tính thấm của mạch máu1–3
1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Yuan, et al. PNAS USA 1996: 3. Brasch, et al. J Magn Reson Imaging 1997
Không có bevacizumab có bevacizumab
hiệu quả chống tăng tính thấm được coi như sự bình
thường hóa hệ mạch máu

18. Hiệu quả của BEV
Thoái triển hệ mạch
nuôi bướu1,2
Ức chế kéo dài sự
sinh mạch1
Bình thường hóa mạch
máu2
Giảm kích thước bướu
Tăng hoạt tính của trị
liệu đồng thời
Khả năng tác động trên
di căn vi thể
Điều trị tiếp tục
1. Baluk & cs. Curr Opin Genet Dev 2005
2. Willett & cs. Nat Med 2004

19. Avastin làm tăng hoạt tính của hóa trị
kết hợp
Hudis CA. Oncology (Williston Park). 2005
1010
108
106
1012
0 3 6 9
Tuần
SốlượngtếbàobướuHóa trị mỗi 21 ngày Hóa trị mỗi 21 ngày + kháng VEGF
Diệt tế bào
bướu hiệu quả
hơn
Chậm sinh
sản giữa
các chu kỳ
1010
108
106
1012
0 3 6 9

20. AVF2107g:Thiết kế nghiên cứu
Lợi ích Bevacizumab trong điều trị
bước 1 (mCRC)
Nghiên cứu lâm sàng pha 3
mCRC chưa được
điều trị (n= 923)
Bevacizumab
5mg/kg mỗi 2 tuần + IFL
(n= 402)
Bevacizumab
5mg/kg mỗi 2 tuần +
5FU/LV
(n= 110)
Giả dược +IFL
(n= 411)
Điều trị đến khi
bệnh tiến triển
Tiêu chí nghiên cứu chính : OS
Tiêu chí nghiên cứu phụ : ORR, PFS, QL, tính an toàn
Yếu tố phân tầng : ECOG PS, vị trí bệnh nguyên phát, số vị trí di
căn

21. Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 1 (mCRC)
Nghiên cứu lâm sàng pha 3
0
0,4
0,6
0,8
1,0
15,6 20,3
Bevacizumab + IFL (n=402)
AVF2107g: OS gia tăng
OS (tháng)
Giả dược + IFL (n=411)
0,2
P<0,001

22. Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 1 (mCRC)
Nghiên cứu lâm sàng pha 3
0
0,4
0,6
0,8
1,0
6,2 10,6
Bevacizumab + IFL (n=402)
AVF2107g: PFS gia tăng
PFS (tháng)
Giả dược + IFL (n=411)
0,2
P<0,001

23. Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 1 (mCRC)
Nghiên cứu lâm sàng pha 3
0
20
35%
60
80
45%
Bevacizumab + IFL (n=402)Giả dược + IFL (n=411)
AVF2107g: ORR gia tăng
40
P<0,004

24. E3200:Thiết kế nghiên cứu
Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 2 (mCRC)
Nghiên cứu lâm sàng pha 3
mCRC được điều
trị IFL trước đó (n=
820)
Bevacizumab
10mg/kg mỗi 2 tuần +
FOLFOX4
(n= 286)
Bevacizumab
10mg/kg mỗi 2 tuần
(n= 243)
FOLFOX4
(n= 291)
Điều trị đến khi
bệnh tiến triển
Tiêu chí nghiên cứu chính : OS
Tiêu chí nghiên cứu phụ : ORR, PFS, QL, tính an toàn
Yếu tố phân tầng : ECOG PS, xạ trị trước đó

25. Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 2 (mCRC)
Nghiên cứu lâm sàng pha 3
0
0,4
0,6
0,8
1,0
10,8 12,9
Bevacizumab + FOLFOX4
(n=286)
E3200: OS gia tăng 20%
OS (tháng)
FOLFOX (n=291)
0,2
P<0,001

26. Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 2 (mCRC)
Nghiên cứu lâm sàng pha 3
0
0,4
0,6
0,8
1,0
4,7 7,3
Bevacizumab + FOLFOX4
(n=286)
E3200: PFS gia tăng 55%
PFS (tháng)
FOLFOX4 (n=291)
0,2
P<0,001

27. Lợi ích Bevacizumab trong điều trị bước 2 (mCRC)
Nghiên cứu lâm sàng pha 3
0
9%
20
30
23%
Bevacizumab + FOLFOX4FOLFOX4
AVF2107g: ORR gia tăng 155%
10
P<0,001

28. 1. Nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên, tại 220 trung tâm, từ 15 quốc
gia
2. Đánh giá lợi ích của Bevacizumab tiếp tục được sử dụng kết
hợp với hóa trị chuẩn bước II trên bn mCRC tiến triển,sau khi
sử dụng Bevacizumab kết hợp hóa trị chuẩn bước I
Nghiên cứu ML 18147 (TLM)

29. Thiết kế nghiên cứu ML18147
(TML-pha III)
Bevacizumab + hóa trị bước 1 chuẩn
(n=820)
Hoặc Oxaliplatin cơ bản
Hoặc Irinotecan cơ bản
Bệnh tiến triển
Ngẫu nhiên
1:1
Hóa trị bước 2 chuẩn (N=411)
(Oxaliplatin hay Irinotecan cơ bản)
Đến khi bệnh tiến triển
Bevacizumab (2,5mg/kg/tuần) + hóa trị
bước 2 chuẩn (N=409)
Đến khi bệnh tiến triển
Hóa trị chuyển đổi
Oxaliplatin
Irinotecan
Irinotecan
Tiêu chí chính : OS
Tiêu chí phụ : PFS

30. Kết quả nghiên cứu
Nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên, tại 220 trung tâm, từ 15 quốc gia
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1.0
9,8 11,2 18 24
0,2
0,4
0,6
0,8
1.0
6 12 18
P< 0.0001
OS (tháng)
Hóa trị
(n=410)Bev + Hóa trị (n=409)
P< 0.0062
Kết luận:
Nghiên cứu ML 18147 khẳng định cơ chế tác động, thời gian điều trị, lợi ích kéo dài
sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh tiến triển của Bevacizumab kết hợp với hóa
trị qua các bước điều trị của ung thư đại trực tràng di căn
Tài liệu tham khảo
Jaafar Bennouna et al. The Lancet oncology 2012, doi:10.1016/S1470-2045(12)70477-1
PFS (tháng)

31. Kết luận