1. KONTROL KINETIK DAN TERMODINAMIK DALAM REAKSI KARBONIL
Oleh: Sarmoko, S. Farm., Apt.
Pendahuluan
Beberapa reaksi kimia mempunyai kemampuan untuk menghasilkan lebih dari satu
produk. Jumlah relatif dari produk yang dihasilkan lebih sering tergantung pada kondisi
reaksi saat reaksi berlangsung. Perubahan pada jumlah reaktan, waktu, temperatur, dan
kondisi yang lain dapat memperngaruhi distribusi pembentukan produk dari reaksi
kimia tersebut.
Alasannya dapat dimengerti dari dua konsep penting yaitu:
1. Stabilitas relatif secara termodinamik dari produk yang dihasilkan.
2. Kecepatan relatif secara kinetik pada saat produk terbentuk.
Kinetika berkaitan kecepatan reaksi, termodinamika berkaitan dengan stabilitas
intermediet atau produk yang terjadi.
Reaksi karbonil merupakan contoh reaksi yang menarik untuk membahas kontrol
reaksi. Hal ini dikarenakan banyaknya produk yang bisa saja terbentuk jika tidak
dikontrol secara ketat. Ini berkaitan dengan adanya “diverse reactivity” senyawa
karbonil. Di satu sisi dia bisa berperilaku sebagai elektrofil, namun juga bisa bersifat
nukleofil pada kondisi tertentu.
Satu contoh misalnya pada reaksi Aldol, dengan 2 reaktan (A dan B) yang sama-sama
mempunyai hidrogen alfa, maka kemungkinan reaksi yang terjadi: A + A, A + B, B +
A, dan B + B. Artinya, selain adanya kondensasi silang, juga terdapat selfcondensation. Belum selesai masalah tersebut jika ternyata senyawa A ata B berupa
molekul asimetri sehingga adanya 2 kemungkinan H alfa yang menghasilkan
intermediet yang berbeda (regioselektivitas). Lalu bagaimana kontrol reaksi pada reaksi
kondensasi senyawa karbonil dalam hal kontrol kinetik dan termodinamik?
Pada
makalah
ini
sebagai
pendahuluan
akan
dipaparkan
tentang
definisi
kemoselektivitas dan regioselektivitas, merupakan faktor penting yang harus
diperhitungkan dalam reaksi. Bagian kedua tentang pembahasan mengenai kontrol pada
1
2. self-condensation dan reaksi intramolekular. Bagian ketiga membahas kontrol pada
kondensasi silang, dilakukan dengan 2 pendekatan yaitu: i) menggunakan reaktan yang
salah satunya tidak bisa mengalami enolisasi (cannot enolise), ii) menggunakan
equivalen enol spesifik.
Kemoselektivitas dan Regioselektivitas
Dalam reaksi dikenal istilah kemoselektivitas dan regioselektivitas. Kedua selektivitas
tersebut dapat dikontrol dengan cara kinetika dan termodinamika. Namun sebelumnya,
apakah pengertian kemoseletivitas dan regioselektivitas?
Kemoselektivitas adalah memilih untuk dapat mereaksikan salah satu gugus fungsional
dari dua gugus yang berada pada satu molekul. Contoh pada senyawa karbonil, yang
bisa berperan sebagai nukleofil (sebagai enolat) dan juga elektrofil.
Regioselektivitas adalah memilih untuk dapat mereaksikan salah satu dari gugus
fungsional yang sama pada satu molekul. Contoh keton asimetris, yang memiliki dua
atom C alfa yang bisa berperan sebagai nukleofil.
Pengertian kinetik dan termodinamik enolat
Senyawa karbonil yang memiliki H alfa jika diperlakukan pada kondisi asam, akan
membentuk enol, sedangkan pada kondisi basa membentuk ion enolat. Kondisi asam
2
3. termasuk kontrol termodinamik karena mengacu pada kestabilan intermediet (enol).
Sedangkan kondisi basa, termasuk kontrol kinetik karena mengacu pada terbentuknya
ion enolat yang berjalan cepat.
Perlakuan metil keton dengan LDA biasanya menghasilkan hanya lithium enolat pada
sisi metil. Enolat ini terbentuk cepat, dan berikutnya dikenal dengan nama enolat
kinetik. Alasan terbentuk cepat:
a. proton pada gugus metil adalah lebih asam
b. terdapat tiga H alfa pada sisi metil dibandingkan 2 H alfa pada sisi lainnya
c. terdapat hambatan sterik pada penyerangan LDA pada sisi lain dari gugus
karbonil.
Contoh sederhana yaitu kondensasi antara pentan-2-on dengan butanal menghasilkan
produk aldol kemudian mengalami dehidrasi menjadi enone (oct-4-en-3-on) dengan
katalis asam. Reaksi ini dikenalkan oleh Gilbert Stork pda tahun 1974.
Enolat lithium kinetik ini stabil pada THF pada suhu –78 °C dalam waktu yang
singkat, namun dapat disiapkan pada suhu ruangan dalam bentuk silil eter.
Jadi, dapat disimpulkan bahwa enolat kinetik adalah enolat yang terbentuk pada sisi
keton yang kurang tersubstitusi.
Sedangkan enolat termodinamik yaitu enolat yang terbentuk pada sisi keton yang lebih
tersubstitusi. Hal ini dapat dijelaskan yaitu sama seperti alkena, suatu enol atau enolat
3
4. akan lebih stabil pada posisi yang lebih tersubstitusi. Contoh yang paling sukses dari
enol silil termodinamik adalah 1-fenilpropan-2-on.
Rangkuman perbandingan enolat termodinamik dan kinetik:
Problem Dalam Sintesis Enona: Pengantar Diperlukannya Kontrol Reaksi
Contoh sintesis enona, yaitu alkena keton suatu α,β-unsaturated karbonil, didiskoneksi
menghasilkan starting material keton dan aldehida sebagai berikut.
Reaksi sintesis sebagai berikut:
4
5. Sebuah analisis diskoneksi yang sederhana, namun sebenarnya ketika sudah sanpai ke
tahap sintesis akan ditemui banyak kerumitan. Pertanyaannya, apakah reaksi sintesis
tersebut dapat berjalan sesuai yang kita harapkan dan memberikan produk seperti yang
kita inginkan?
Ada 3 masalah yang timbul ketika sintesis dilangsungkan jika dilakukan pada kondisi di
atas.
1. Kita menginginkan senyawa keton (2) berenolisasi, namun ternyata senyawa
aldehida (3) bisa juga berenolisasi. Bahkan, senyawa (3) lebih mudah
berenolisasi karena hanya mengikat satu metil saja, berbeda dengan senyawa 2
yang mengikat 2 metil. Semakin banyak metil yang diikat C karbonil maka
elektrofilisitasnya semakin berkurang karena adanya induksi dari metil,
sehingga H alfa semakin sukar untuk dilepaskan.
2. Kita menginginkan senyawa keton (2) berenolisasi pada C alfa pada metil agar
dapat memberikan struktur enolat (4) sehingga bisa menyerang senyawa aldehid
(3). Namun pada kenyataannya C alfa pada benzilik lebih disukai untuk
berenolisasi karena adanya stabilisasi produk dari cincin melalui resonansi.
3. Kita menginginkan enolat (4) yang akan menyerang aldehida (3). Namun, pada
kenyataannya enolat (4) bisa juga menyerang keton (2) melalui O- karbonil
Berdasarkan hal-hal di atas, maka kita harus bisa mengontrol reaksi dengan
memperhatikan pertanyaan-pertanyaan berikut: senyawa mana yang terenolisasi? Pada
sisi mana dia terenolisasi? Senyawa mana yang berfungsi sebagai nukleofil dan
elektrofil?
Pertanyaan di atas bisa dipecahkan dengan memahami bahwa senyawa yang lebih
elektrofil adalah yang lebih mudah terenoliasi. Pada senyawa karbonil, alkil halida
adalah yang paling enolisable (karena paling elektrofil), di susul anhidrida asam, asam
karboksilat, aldehida, keton, ester.
5
6. Bagaimana penjelasan dari tabel di atas? Kita ambil satu contoh bahwa asil klorida
adalah senyawa yang paling elektrofil, juga paling mudah dienolisasi. Penjelasannya
perhatikan mekanisme berikut:
Pada gambar, terdapat dua mekanisme yaitu pernyerangan Nu- pada C karbonil dan
pembentukan enolat. Kedua mekanisme adalah serupa, yaitu pembentukan O- pada
karbonil. Elektron berpindah ke C=O orbital π*: ikatan rangkap C=O menjadi ikatan
tunggal C–O dengan atom O mengemban muatan negatif. Berdasarkan penjelasan
tersebut, tidak mengherankan bisa dikatakan bahwa reaktivitas terhadap enolisasi
adalah sama reaktivitas terhadap serangan nukleofilik.
Kasus kemoselektivitas bisa dihindari dengan menggunakan senyawa yang sama. Keton
yang tidak simetri akan memberikan masalah regioselektivitas. Selektivitas dapat
dicapai dengan variasi kondisi reaksi berikut:
1. Pada kondisi basa, kontrol kinetik menjamin bahwa proton yang lebih asam
biasanya berada pada atom karbon yang kurang tersubstitusi, terbentuk enolat
kinetik.
6
7. 2. Pada kondisi asam, terjadi kesetimbangan yang cepat antara keton dan enol,
artinya enol yang lebih stabil biasanya pada enol yang lebih tersubstitusi (enol
termodinamik).
O
O
OH
O-
basa
O
enolat kinetik
O
O
OH
asam
enol termodinamik
OH
Reaksi Intramolekular
Reaksi intramolekuler merupakan pertengahan batas antara self-condensation dan
kondensasi silang. Walaupun hanya satu molekul, namun 3 pertanyaan tersebut bisa
mjadi muncul bersamaan. Karena reaksi kondensasi karbonil biasanya reversibel,
sehingga rute yang membentuk cincin anggota lima atau enam yang stabil lebih dipilih
secara termodinamik. Walaupun demikian, reaksi intramolekuler lebih mudah dikontrol
dibanding reaksi bimolekuler.
Contoh reaksi siklisasi dari diketon simetri nona-2,8-dione, yang bisa menghasilkan dua
bentuk enol (A) dan (B).
(A)
(B)
Enol A dapat mengalami siklisasi menjadi cincin anggota 8 pada tingkat transisinya,
sedangkan enol B membentuk cincin anggota 6. Dalam praktiknya, hanya ada satu
produk yang bisa terisolasi yaitu cincin anggota 6 dengan yield sekitar 85%.
7
8. Contoh lain, perhatikan senyawa di bawah ini:
Senyawa keton di atas memiliki 4 kemungkinan titik enolisasi karena adanya H alfa
yang berbeda-beda lokasinya. Juga terdapat 2 tempat elektrofil karbonil yang berbeda
sehingga banyak kemungkina reaksi bisa terjadi, baik kondensasi inter- maupun
intramolekuler. Apa yang terjadi jika senyawa tersebut diberikan KOH?
Ternyata hanya terbentuk satu produk dengan yield 90%. Kita dapat menyimpulkan
bahwa mekanisme reaksi dengan mudah dengan cara melihat prdouk dan mundur ke
belakang. Ikatan rangkap yang terbentuk dari reaksi aldol dapat diprediksi dan kita bisa
melihat sisi mana yang berperilaku sebagai ion enolat dan sisi elektrofilnya.
8
9. Mekanisme reaksi:
Dilanjutkan dengan protonasi dan dehidrasi menghasilkan produk enona.
Mau mencoba bagaimana produk yang terjadi jika titik enolisasi terjadi pada tempat
yang lain? Berikut gambarannya.
9
10. Kontrol Dalam Kondensasi Silang I: Penggunaan Senyawa yang Tidak Dapat
Dienolisasi
Senyawa yang tidak dapat dienolisasi akan berfungsi sebagai komponen elektrofil
dalam reaksi kondensasi. Dalam reaksi kondensasi, penggunaan senyawa ini sangat
menguntungkan karena mbisa meminimlkan campuran produk yang tinggi. Berbagai
senyawa dalam kategori ini misalnya formaldehida dan t-butil aldehida.
Tabel di bawah ini memberikan daftar senyawa karbonil yang diblok sisi enoliasinya
dan disusun berdasarkan elektrofilisitasnya. Senyawa yang paling reaktif adalah
formaldehida, bisa dilihat sekilas senyawa ini tampaknya ideal karena tidak mempunyai
H alfa dan paling elektrofil. Namun, pernyataan ini kurang tepat karena justru karena
reaktifnya seanyawa ini sehingga sulit dikendalikan. Berbagai masalah yang timbul
misal terjadinya reaksi Cannizaro, yaitu reaksi pembentukan alkohol (dari reaksi
reduksi) dan pembentukan asam karboksilat (dari reaksi oksidasi) senyawa aldehida.
Pengendalian senyawa reaktif formaldehid ini, dilakukan dengan pembentukan basa
Mannich yang lebih mudah dikontrol, berikut penjelasannya.
10
11. Basa Mannich
Penggunaan formaldehida sebagai senyawa yang tidak enolisable, dengan demikian
posisinya adalah sebagai elektrofil. Namun, formaldehid sangatlah reaktif dan sulit
dikendalikan. Gambaran kereaktifan dari formaldehid, contoh reaksi asetaldehid dengan
formaldehid akan terjadi produk dimana produk aldol bisa bereaksi lagi dengan
formaldehid membentuk produk aldol kedua, dan seterusnya. Diakhiri dengan reaksi
Cannizaro membentuk produk pentaerythritol, C(CH2OH)4, bisa dilihat pada gambar
berikut:
11
12. Oleh karena itu, kita membutuhkan formaldehida yang “lunak” (kurang reaktif), hal itu
dapat dilakukan dengan mereaksikannya dengan amina skunder, yang populer dengan
basa Mannich. Basa Mannich merupakan suatu β-amino keton, atau resonance
stabilized imine (iminium ion atau imine salt). Basa Mannich mudah diisolasi, stabil
disimpan, tidak harus dimurnikan, bisa diubah menjadi produk kondensasi
formaldehida yang kurang stabil.
Kondisi pH diatur pada nilai 4-5 supaya amina tidak terprotonasi karena jika terlalu
asam (pH diturunkan) maka amina bisa terprotonasi yang pada akhirnya tidak dapat
bersifat sebagai nukleofil. Amina yang sering digunakan adalah pirolidin dan piperidin.
12
13. Mekanisme reaksi pembentukan basa Mannich dimulai dengan formasi ion iminium
yang berasal dari reaksi amina dan formaldehida.
Karena reaksi berlangsung pada konsisi asam, maka senyawa dengan gugus karbonil
dalam hal ini adalah keton, dapat bertaumerisasi menjadi bentuk enol, selanjutnya dapat
menyerang ion iminium (basa Mannich).
13
14. Penggunaan Senyawa Nitro Alifatik
Apa keistimewaan senyawa ini? Senyawa nitroalkana bisa bersifat mengenolisasi tetapi
tidak dapat berposisi sebagai elektrofil. Anion yang terbentuk dinamakan nitronates,
yang bisa bereaksi dengan aldehida atau keton.
Contoh kasus, reaksi nitrometana dengan sikloheksonon. Kedua senyawa dapat
mengalami enolisasi. Namun, nitrometana akan mudah mengalami enolisasi karena pKa
keton pada umumnya sekitar 20, tetapi pada nitrometana hanya 10. Sehingga tidak
diperlukan basa yang kuat misal NaOH (pKaH = 15.7) untuk mendeprotonasi
nitrometana. Basa yang sering digunakan adalah suatu amina atau amina skunder yang
memiliki pKaH sekitar 10.
Dalam reaksi bisa digunakan senyawa nitro alifatik nitrometana atau 2-nitro propana
dengan keuntungan sebagai berikut:
1. Gugus nitro tidak peka terhadap serangan nukleofil.
2. Gugus nitro adalah penstabil anion yang sangat kuat.
3. Gugus nitro dapat diubah menjadi amina dengan cara reduksi.
4. Gugus nitro dapat diubah menjadi keton dengan cara hidrolisis.
14
15. Nitroalkana dapat berkondensasi dengan aldehida dan keton, dan ikatan rangkap C=C
dan gugus NO2 dapat direduksi dalam satu langkah reaksi menjadi amina. Keuntungan
tambahan yaitu, produk dari reaksi ini mampu menyediakan suatu senyawa α,βunsaturated karbonil yang bermanfaat sebagai akseptor pada reaksi addisi Michael.
Kontrol Dalam Kondensasi Silang II: Penggunaan Ekivalen Enol Spesifik
Untuk mengatasi masalah kemoselektivitas dan regioselektivitas dapat dilakukan
dengan menggunakan ekivalen enol spesifik. Yaitu menggunakan pereaksi yang
berkelakuan sebagai enol spesifik pada posisi yang diinginkan dienoliasi.
Ekivalen enol spesifik adalah intermediet yang masih mempunyai reaktivitas enol atau
enolat namun cukup stabil untuk disiapkan dengan hasil yang baik dari senyawa
karbonil tanpa reaksi aldol.
Enolate Litium
Enolat litium biasanya dibuat pada temperatur yang rendah dalam THF dengan basa
amida yang terhalangi (LDA) dan stabil pada kondisi tersebut karena ikatan yang kuat
O-Li. Formasi enolat diawali dengan formasi ikatan Li-O sebelum penghilangan proton
pada posisi alfa oleh atom nitrogen basa.
15
16. Reaksi ini berjalan dengan sangat cepat, sehingga tidak memberi kesempatan kepada
senyawa karbonil untuk melakukan self-condensation.
Namun, keadaan akan berbeda jika senyawa karbonil yang digunakan adalah senyawa
aldehida. Untuk membuat enolat litium dari aldehid bisa digunakan i-PrCHO, tapi
secara umum pada aldehid peristiwa self-condesation berlangsung begitu cepat.
Sehingga diperlukan cara khusus jika kita menginginkan enolat litium yang berasal dari
aldehida (tidak dibahas di sini).
Jika senyawa karbonil kedua ditambahkan, misal PhCHO maka akan terjadi reaksi aldol
dengan formasi menguntungkan tingkat transisi siklik anggota enam sebagai berikut:
Silyl enol ethers
Silyl enol ether dapat disiapkan dari senyawa karbonil induk dengan membentuk
konsentrasi kecil kesetimbangan ion enolat dalam basa lemah seperti amina tersier dan
menhjerap enolat dengan elektrofil yang efisien oksigen Me3SiCl. Silyl enol ether
cukup stabil untuk diisolasi dan biasanya dibuat segera tanpa melewati penyimpanan.
16
17. Reagen Konjugat Wittig dan Zinc Enolat (Reformatsky)
Reagen Wittig dapat dibuat dari senyawa α-halo-karbonil dan dapat berperilaku seperti
enol spesfik membentuk senyawa unsaturated karbonil. Reaksi umum:
Bagaimana suatu intermediet Ilida
bisa dikatakan sebagai enolat?
Berikut
mekanismenya, dengan menggunakan basa lemah bisa terbentuk suatu struktur
phosphorane.
Pada tahap penyerangan ke elektrofil, menariknya senyawa unsaturated karbonil
langsung terbentuk.
Zinc enolat, bisa sebagai alternatif bagus dari litium enolat. Dibuat dari bromoester, dan
mekanisme pembentukannya mirip dengan reagen Grignard. Zink enolat bereaksi bersih
17
18. dengan aldehid atau keton membentuuk produk aldol, dan tidak ada kekhawatiran
adanya self-condensation dan dia tidak bereaksi dengan ester.
Zinc, seperti magnesium mendonorkan dua elektron dalam bentuk oksidasi dari Zn(0)
menjadi Zn(II). Ion enolat ini dinamakan reagen Reformatsky dan sering digambar
sebagai senyawa C-Zn dan bukan yang ini.
Bentuk enol spesifik aldehida: Enamina dan Aza-enolat
Bentuk enol spesifik yang baik untuk aldehida adalah enamina. Enamina mudah dibuat
dari senyawaan karbonil dan amina skunder, dapat diisolasi dan stabil. Reaksi ini
dinamakan reaksi Stork-enamina atau alkilasi Stork-enamina. Merupakan adisi enamina
pada α,β-unsaturated karbonil (suatu akseptor), dan ini mirip dengan reaksi addisi
Michael. Kemudian, produk dihidrolisis pada kondisi asam menghasilkan senyawa 1,5dikarbonil (diketon). Contoh reaksi siklopentanon dengan piperidin (amina skunder)
dalam suasan asam pH ± 5 akan menghasilkan enamina. Enamina dapat direaksikan
dengan α,β-unsaturated karbonil (3-buten-2-on) mendapatkan senyawa diketon.
18
19. Jika elektrofil adalah asil halida, maka dihasilkan 1,3-diketon (asilasi Stork).
Aza-enolate adalah enolat litium dari imina yang diturunkan dari aldehida.
Sikloheksilamin memberikan imina stabilwalaupun dengan asetaldehida, dapat diisolasi
dan dapat di-lithiated dengan LDA membentuk aza-enolate. Mekanisme semilar dengan
formasi lithium enolat, yaitu atom Li yang terikat pada oksigen, sedangkan pada azaenolat atom Li menempel pada nitrogen.
19
20. Contoh reaksi dengan aldehid.
Ekuivalen Enol Spesfik dari Senyawa 1,3-dikarbonil
Dua senyawa berikut telah lama digunakan dan dikenal luas juga sebagai gugus
aktivator. Senyawa etilasetoasetat dan asam malonat sangat baik, tidak mensyaratkan
suhu rendah atau kondisi spesial.
20
21. Jika senyawa tersebut sangat mudah dienoliasi, pertanyaannya mengapa mereka tidak
melakukan self-condesation? Oh tidak semudah itu, setidaknya ada dua jawaban yang
bisa menjelaskan hal tersebut:
1. Enol yang terbentuk sangat stabil
2. Gugus karbonil pada fraksi yang terenoliasi merupakan elektrofil yang lemah
sebagai ester dan keton, dan gugus karbonil yang dalam bentuk enol bersifat
tidak elektrofil karena konjugasi.
Contoh reaksi:
Mekanisme:
21
22. Kondensasi Knoevenagel
Merupakan bagian dari penggunaan senyawa enol spesifik 1,3-dikarbonil. Pada reaksi
Knoevenagel digunakan basa organik yaitu piperidin atau piridin, bukan NaOH atau
KOH karena kedua basa ini bisa bereaksi dengan asam karboksilatnya membentuk
garam malonat.
Reaksi di atas merupakan reaksi kondensasi Knoevenagel modifikasi Doebner, dengan
mereaksikan aldehida dan asam atau ester malonat menggunakan basa piperidin
menghasilkan
suatu
senyawa
α,β-unsaturated
karbonil.
H
alfa
ditingkatkan
keasamannya karena diapit oleh dua gugus aktivator –COOEt. Enolat ini menjadi
spesifik dengan penambahan 2 atom C membentuk suatu asam karboksilat α,βunsaturated. Mekanisme reaksinya adalah sebagai berikut:
Pertama, adalah pembentukan enolat dari ester malonat dengan abstraksi H alfa oleh
piperidin.
22
23. Kedua, penyerangan enolat ke aldehid, dan abstraksi H alfa lainnya.
Tahap terarakhir dalam reaksi ini adalah perisitiwa dehidrasi (dengan tambahan
pemanasan) dan dekarboksilasi melepas CO2 membentuk senyawa α,β-unsaturated
karbonil.
Sebagai rangkuman dari penggunaan ekivalen enol spesfik dirangkum dalam tabel
berikut.
23
