Aliczki Manó: Kannabinoidkezelések a szorongásos zavarok terápiájában Az 1990-es években fedezték fel az idegsejtek kommunikációját szabályozó ún. endokannabinoid rendszert, melyen keresztül a marijuana egyes hatóanyagai is kifejtik hatásaikat. A rendszer számos élettani és magatartási mechanizmus befolyásolása mellett bizonyítottan fontos szerepet tölt be az érzelmek és az azokhoz kötött magatartásformák kialakításában. Az utóbbi szerep kapcsán merült fel, hogy a rendszer gyógyszerekkel történő befolyásolásával gyógyíthatóvá válhatnak egyes érzelmekkel összefüggő mentális zavarok, elsősorban a szorongásos állapotok zavarai. Az esetleges terápiás lehetőségeket intenzíven tanulmányozni is kezdték, azonban a kedvező korai eredmények után a vizsgálatok sajnos megtorpantak, ugyanis komoly ellentmondásokhoz vezettek. Munkánkban az ellentmondások hátterét feltárva, új irányból megközelítve vizsgáljuk az endokannabinoidok szorongási hatásait, mely esetlegesen új terápiás lehetőségek kifejlesztéséhez is vezethet. Budapest Science Meetup, 2014.05.08.

1. Dr. Aliczki Manó, Ph.D.
MTA, Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet,
Magatartásneurobiológiai Osztály,
Magatartásélettan és Stressz Kutatócsoport
Kannabinoidkezelések a szorongásos
zavarok terápiájában?
Problémák és új perspektívák
Budapest Science Meetup | FabLab, 2014. május 08.

2. Az indiai kender (Cannabis indica) származékainak felhasználása
• Ókori asszír, hindu és kínai kultúrákban élvezeti, rituális és gyógyászati célok
• Európában az 1800-as évektől
• 1906. Pure Food and Drug Act (Washington D.C.): korlátozzák a forgalmát
• 1925. Nemzetközi Ópium Konvenció (Genf): betilják exportját olyan országokba, ahol tiltott szer
Seth RogenBob Marley Snoop Dogg Method Man & Redman
Bill Clinton Barack Obama Bill Gates Morgan Freeman Walter White

4. • 1960-as évek: fitokannabinoidok
• tetrahidro-kannabinol
• kannabidiol
• 1980-90-es évek: kannabinoid receptorok
(Walter Devane)
• CB1R – központi idegrendszer (Lisa
Matsuda)
• CB2R – immunrendszer és központi
idegrendszer (Sean Munro)
• CB???R – központi idegrendszer és
periféria (pl. érfal)
• 1990-es évek: endokannabinoidok
• anandamid (AEA)
• 2-arachidonoil-glicerol (2-AG)
Kannabinoidok és az endokannabinoid rendszer
Raphael Mechoulam
Lumir Hanus & Walter Devane
Shimon Ben-Shabat
George Kunos
ICRS Mechoulam-díj, 2005
Walter Devane

5. Preszinaptikus
idegsejt
Posztszinaptikus
idegsejt
CB1R
Lipid prekurzor
• 2000-es évek: retrográd endokannabinoid jelátvitel
• idegsejtek kommunikációjának szabályozása
• bemenet szabályozása az aktivitás függvényében
• Finom szabályozás: CB1R interneuronokon
Az endokannabinoid rendszer működése
Anatol Kreitzer Wade Regehr
Freund Tamás
+
+
Endokannabinoid
transzporter
+
-
AEA/2-AG

6. • Kannabinoid receptorok az emóciókat szabályozó agyterületeken
• Empirikus magatartási tapasztalatok a „kannabinoid manipulációkról”: kedvező hatás a
szorongásra
 endokannabinoid jelátvitel manipulálásával befolyásolhatók egyes emóciók pl. szorongás?
 terápiás lehetőség egyes humán szorongásos zavarok esetében?
• A kérdéskör intenzív vizsgálata, legelőször laborállatokon
A szorongás endokannabinoid kontroll alatt áll?
Hippocampus
CB1R mRNS (autoradiográfia, egér agy, szagittális metszet)
Howlett és mtsai., 2002. Pharmacol Rev 54, 161-202.
Prefrontális kéreg

7. Preszinaptikus
neuron
Posztszinaptikus
neuron
CB1R
Lipid prekurzor
+
+
Endokannabinoid
transzporter
+
AEA/2-AG
-
Kannabinoid manipulációk
Serkentés
• Receptorok aktiválása farmakológiai
kezeléssel
• Csökkent szorongás
• : Ellentmondások
• Környezet-függés
• Kezelés közvetlenül egyes
releváns agyterületeken
• : konzisztensebb hatások
• Endokannabinoid visszavétel gátlása
• Endokannabinoid lebontás gátlása
•Csökkent szorongás
•: Kevesebb ellentmondás,
környezet-függés
Az endokannabinoid jelátvitel manipulációinak lehetőségei:
Gátlás
• Receptorok „kiütése” genetikai
módszerekkel (CB1R KO állatok)
• Receptorok gátlása farmakológiai
kezeléssel
• Megnövekedett szorongás
• : Ellentmondások
• Környezet-függés
• Kezelés közvetlenül egyes
releváns agyterületeken
• : konzisztensebb hatások

8. 1. Receptorok manipulációk hatásai ellentmondásosak, indirekt manipulációk hatásai
konzisztensebbek
2. Szisztémás kezelések ellentmondásosabbak a közvetlen agyi kezeléseknél
Magyarázat
3. A hatások környezeti körülményektől való erőteljes függése
Magyarázat
Problémák és potenciális magyarázatok
Howlett és mtsai., 2002. Pharmacol Rev 54, 161-202.
Fokozott
endokannabinoid
jelátvitel
≠
Összefoglaló könyvfejezet: Aliczki és Haller, 2014 Springer
endokannabinoid jelátvitel szorongás
szorongáskörnyezeti inger A agyi interpretáció
Ø szorongáskörnyezeti inger B agyi interpretáció
endokannabinoid jelátvitel

9. • Új magatartási megközelítés: Endokannabinoid jelátvitel a környezeti kihívásokkal való
megküzdést befolyásolja?
• Modern farmakológiai megközelítés: indirekt endokannabinoid manipuláció
• AEA lebontás gátlása (URB597)  AEA feldúsul  fokozott AEA jelátvitel
• Kísérlet patkányokon: környezeti változásokra adott reakciók
• eltérő mértékben „kellemetlen” környezet
• Gyenge/intenzív megvilágítás
• Szoktatás/nincs szoktatás
Új megközelítés: környezeti kihívásokkal való megküzdés
* *
0
10
20
30
Nyíltkariidő%
gyenge intenzív intenzív Megvilágítás
igen igen nem Szoktatás
- „kellemetlenség” +
Haller, Goldberg, Pelczer, Aliczki, Panlilio. Psychopharmacology. 2013; 230 (3): 353-62.
megemelt keresztpalló
szorongáskörnyezeti inger A
Ø szorongáskörnyezeti inger B
0 0,1 0,3 mg/kg URB597

10. • Kihívással való megküzdés: disztinkt, egyeden belül stabil stratégiák
• Aktív (proaktív): belső motivációk, rutin, csökkent környezeti reaktivitás
• Passzív (reaktív): környezeti reaktivitás erős, elkerülő, passzív válaszok
Megküzdési stratégiák
Haller, Aliczki, Pelczer, Spitzer, Balogh, Kantor. Psychopharmacology. 2014; 231 (3): 593-601.
Haller, Goldberg, Pelczer, Aliczki, Panlilio. Psychopharmacology. 2013; 230 (3): 353-62.
passzív kevert aktív stratégia
Szökésikísérletekidő%
0
20
40
60
80
100
1. Teszt 2. Teszt
* *
2. Teszt
URB597
0,3 mg/kg
1. Teszt
*
Szökésikísérletekidő%
0
20
40
60
80
100*
URB597
0,3 mg/kg
Esetekaránya(%)
0
20
40
60
80
100
Kísérlet patkányokon:
• Kihívás (csipesz a farokra) – kategorizálás
• Kezelés – Ismételt kihívás – kategorizálás
Kísérlet egereken:
• Kihívás (hátrafordítás) – kategorizálás
• Kezelés – Ismételt kihívás – kategorizálás

11. • Humán párhuzam: „A” (aktív), „B”-vel (passzív), „C”-vel (patológiásan passzív)
• Környezeti ingerekre adott inadekvát, eltúlzott válasz
• Fóbiák
• Poszttraumatikus stressz zavar (PTSD)
• traumatikus élmény (háború, baleset, nemi erőszak, természeti katasztrófa)
• Népbetegség (USA-ban népesség 6,8%-a!)
• Komoly tünetek
• Trauma ismételt belső újraélése
• Traumára emlékeztető élmények kerülése
• Felajzott állapot
• Farmakoterápia a mai napig nem teljes körűen megoldott
 Megküzdés manipulációival kezelhetőek lehetnek egyes zavarok?
Terápiás haszon?
Rambo (First blood, 1982, Sylvester Stallone)

12. • PTSD laboratóriumi modellezése
• Vizsgálat egereken
Haller, Aliczki, Pelczer, Spitzer, Balogh, Kantor. Psychopharmacology. 2014; 231 (3): 593-601.
2. nap
viselkedés elemzése
1. nap
14 nap
AEA jelátvitel
serkentése
0
2
4
6
Rácsexplorációja
0
5
10
15
20
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Összes
Sokkok közti szünetek
*
0
1
2
3
Vonalkeresztezések
0
5
10
15
20
*
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Összes
Sokkok közti szünetek
0
10
20
30
Dermedés(sec)
0
90
180
270
*
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Összes
Sokkok közti szünetek
0 0,3 mg/kg URB597

13. -60
-40
-20
Sokk
+20
-2
-1
Sokk
+1
+2
+3
+4
Alap 30 90 150 210
EmlékeztetőEmlékeztető
Ébredések/minAlvás(idő%)
*
*
+40
*
Alap 30 90 150 210
EmlékeztetőEmlékeztető
* * *
Emlékeztető után eltelt idő (min)
Haller, Aliczki, Pelczer, Spitzer, Balogh, Kantor. Psychopharmacology. 2014; 231 (3): 593-601.
2. nap
viselkedés elemzése
1. nap
14 nap
AEA jelátvitel
serkentése
Alvásmintázatok
vizsgálata (EEG)
Emlékeztető után eltelt idő (min)
0 0,3 mg/kg URB597

14. •
•
•
Összefoglalás
válaszkörnyezeti inger agyi interpretáció
Fokozott AEA jelátvitel Aktív megküzdés Trauma hosszú távú hatásai
endokannabinoid jelátvitel szorongás

15. • Az endokannabinoid jelátvitel összetettebb feladatok lát el az
idegrendszeri folyamatok szabályozásában, mint eddig hittük,
ennek megfelelően a magatartási hatások vizsgálatának eddigi
megközelítései is helytelenek voltak.
• Az endokannabinoidok a környezeti ingerek agyi interpretációját
befolyásolják, és ezen keresztül hatnak a magatartásra.
• Az új megközelítés potenciális terápiás eszközök fejlesztéséhez
vezethet.
Konklúziók

16. MTA KOKI, Magatartásneurobiológiai osztály, Budapest
National Institute on Drug Abuse,
IRP, NIH, Baltimore, MD, USA
Köszönetnyilvánítás
Dr. Steven R. Goldberg, Ph.D.
Dr. Leigh V. Panlilio, Ph.D.
Balogh Zoltán & Varga ZoltánDr. Kántor Sándor, Ph.D.Dr. Haller József, D.Sc. Dr. Mikics Éva, Ph.D. Dr. Zelena Dóra, M.D., Ph.D.
Országos Tudományos Kutatási Alap
K101645 számú pályázata
Gyimesiné Pelczer KatalinSpitzer Klaudia

17. Köszönöm a figyelmet!