La sclerosi sistemica è una malattia cronica caratterizzata da fibrosi della cute e degli organi interni, più comune nelle donne e con diverse forme cliniche, tra cui la sindrome CREST. Le manifestazioni includono sintomi muscoloscheletrici, disturbi gastrointestinali, polmonari, cardiaci e renali, con una prognosi che varia a seconda delle complicanze. Sebbene non esistano farmaci specifici per modificare il decorso della malattia, vari trattamenti possono alleviare i sintomi e gestire le complicanze.

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Sclerosi Sistemica, aspetti clinici

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Malattie muscoloscheletriche del tessuto connettivo
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50. MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVO
SCLEROSI SISTEMICA
 Malattia cronica a eziologia sconosciuta, caratterizzata da fibrosi diffusa, alterazioni
degenerative e anomalie vascolari della cute (sclerodermia), delle strutture articolari e
degli organi interni (particolarmente esofago, tratto gastroenterico, polmone, cuore e
rene).
Sommario:
 Introduzione
Sintomi, segni e diagnosi
Esami di laboratorio
Prognosi
Terapia

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LA SCLEROSI SISTEMICA SI VERIFICA CON UNA FREQUENZA CIRCA 4 VOLTE
MAGGIORE NELLE DONNE ED È RELATIVAMENTE RARA NEI BAMBINI.
LE FORME LOCALIZZATE DI SCLERODERMIA SI MANIFESTANO COME CHIAZZE
CIRCOSCRITTE (MORFEA) O COME SCLEROSI LINEARE DEI TEGUMENTI E DEI
TESSUTI IMMEDIATAMENTE SOTTOSTANTI, SENZA INTERESSAMENTO
SISTEMICO.
LA MALATTIA MISTA DEL TESSUTO CONNETTIVO (MIXED CONNECTIVE TISSUE
DISEASE, MMTC, V. OLTRE) RIUNISCE CARATTERISTICHE DELLA SCLERODERMIA
(P. ES., IL FENOMENO DI RAYNAUD E LA DISFUNZIONE ESOFAGEA), CON TRATTI
CLINICI E SIEROLOGICI DEL LES, DELLA POLIMIOSITE O DELL'AR. I PAZIENTI
CON MMTC HANNO TITOLI ALTISSIMI DI AC SIERICI CHE REAGISCONO CON LA
RIBONUCLEOPROTEINA NUCLEARE.
Introduzione

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La Sclerosi sistemica varia per gravità ed evoluzione; le sue manifestazioni vanno
dall'ispessimento cutaneo generalizzato (sclerosi sistemica con sclerodermia diffusa)
che può causare interessamento viscerale rapidamente progressivo e spesso fatale, a
una forma contraddistinta da interessamento cutaneo ridotto (spesso limitato al viso e
alle dita) e lenta progressione, di solito di svariati decenni, prima che si manifesti un
quadro clinico completo di caratteristico coinvolgimento viscerale. La seconda forma
viene chiamata sclerodermia cutanea limitata o sindrome CREST
(Calcinosi, Raynaud's fenomeno, Esofagite, Sclerodattilia, Teleangectasie).
Esistono inoltre sindromi sovrapposte; p. es., la sclerodermatomiosite (cute ispessita
e debolezza muscolare non distinguibile dalla polimiosite); MMTC; e una sindrome
muscolo-scheletrica indotta chimicamente da alcuni veleni sistemici.
Sintomi, segni e diagnosi

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Quest’ultima manifestazione come accaduto nella sindrome da olio tossico ingerito
che si è verificata nella città di Madrid nel 1981 e che ha colpito circa 20.000 persone.
Una sindrome caratterizzata da mialgia invalidante ed eosinofilia è stata associata
all'ingestione di L-triptofano, sebbene l'esatta eziologia non sia nota e la tossicità
probabilmente era dovuta a un contaminante.
Le manifestazioni iniziali più frequenti nella sclerosi sistemica sono il fenomeno di
Raynaud e il rigonfiamento insidioso delle parti distali degli arti, con ispessimento
graduale della cute delle dita. La poliartralgia è anche predominante.
Fra le prime manifestazioni della malattia si annoverano, occasionalmente, anche
disturbi GI (p. es., pirosi gastrica, disfagia) e respiratori (dispnea).
Sintomi, segni e diagnosi

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L'ispessimento è simmetrico e può essere limitato alle dita (sclerodattilia) e ai
segmenti distali degli arti superiori o può colpire la maggior parte o tutto il corpo.
Col progredire della malattia la cute diventa tesa, lucida e iperpigmentata; il viso
diventa una maschera; e appaiono teleangectasie sulle dita della mano, sul petto, sul
viso, sulle labbra e sulla lingua.
Si sviluppano calcificazioni sottocutanee (calcinosi circoscritta), abitualmente sulla
punta delle dita (polpastrelli) e sulle prominenze ossee.
La microscopia capillare del letto ungueale evidenzia anse capillari dilatate con aree
di perdita del letto microvascolare normalmente visibile a quel livello. La biopsia
della cute ispessita dimostra un aumento delle fibre compatte del collageno
dermico, l'assottigliamento dell'epidermide e l'atrofia delle appendici dermiche. Vi
possono essere accumuli di linfociti T di grandezza variabile nel derma e nel
sottocute, che può essere anche sede di estesa fibrosi.
Cute

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Rumori di crepitazione si possono sviluppare sulle
articolazioni (particolarmente nel ginocchio), nelle guaine
tendinee (tendiniti) e nelle grandi borse sierose, dovuti alla
deposizione di fibrina sulle superfici sinoviali.
Le contratture in flessione delle dita, dei polsi e dei gomiti
sono dovute alla fibrosi della membrana sinoviale, delle
strutture molli periarticolari e della pelle.
Ulcere trofiche sono frequenti, specialmente sulla punta
delle dita, nelle zone soprastanti le articolazioni delle dita o
sui noduli calcifici.
Apparato muscolo-scheletrico

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La disfunzione esofagea è il disturbo Gastro Intestinale più frequente e si
manifesta, prima o poi, nella maggior parte dei casi.
La disfagia (manifestata da svariati tipi di sensazioni anormali durante la
deglutizione) è inizialmente causata da alterazione della motilità esofagea, ma più
tardi può essere dovuta a reflusso gastroesofageo e a formazione secondaria di
stenosi.
Sono comuni il riflusso di acido, dovuto all'incontinenza dello sfintere esofageo
inferiore e l'esofagite peptica con possibile ulcerazione e stenosi.
L'esofago di Barrett si manifesta in 1/3 dei pazienti con sclerodermia; questi pazienti
hanno un aumentato rischio di complicanze (p. es., stenosi, adenocarcinoma).
Tratto Gastro Intestinale

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L'ipomotilità del piccolo intestino può essere associata a
malassorbimento dovuto all'eccessivo sviluppo di batteri anaerobi
intestinali.
Si possono avere cisti intestinali (pneumatosi cistoide intestinale)
in seguito a degenerazione della muscularis mucosae e alla
penetrazione d'aria nella sottomucosa della parete intestinale.
Dilatazioni caratteristiche a forma di sacculi possono svilupparsi
nel colon e nell'ileo a causa dell'atrofia della muscolatura liscia di
questi segmenti.
La cirrosi biliare può essere associata con sindrome CREST.
Tratto Gastro Intestinale

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La fibrosi polmonare causa una precoce alterazione nello scambio dei gas che conduce a
dispnea da sforzo. Possono verificarsi pleuriti e pericarditi.
Il coinvolgimento polmonare generalmente progredisce in modo subdolo, molto variabile
da individuo a individuo.
Si può sviluppare un'ipertensione polmonare a causa della fibrosi interstiziale e
peribronchiale o per l'iperplasia dell'intima delle piccole arterie polmonari; quest'ultimo
reperto è associato alla sindrome CREST.
Le aritmie cardiache, i disturbi di conduzione e altre anomalie dell'ECG sono frequenti.
ECG ambulatoriali in pazienti con interessamento polmonare o cardiaco, rivelano battiti
ectopici ventricolari nel 67% dei casi; tale reperto è stato fortemente correlato a morte
improvvisa.
L'insufficienza cardiaca può essere in rapporto all'ipertensione polmonare e al cuore
polmonare secondario oppure alla sostituzione fibrosa del muscolo cardiaco.
L'insufficienza cardiaca tende a cronicizzarsi e a rispondere male al trattamento.
Apparato cardiorespiratorio

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Malattie renali gravi possono svilupparsi come conseguenza
dell'iperplasia dell'intima delle arterie interlobulari e arcuate e si
manifestano abitualmente con l'insorgenza improvvisa di
un'ipertensione grave o maligna che, se non trattata, è
rapidamente seguita da insufficienza renale progressiva e
irreversibile, in alcuni mesi letale.
Tuttavia, la moderna aggressiva terapia antiipertensiva ha
ottenuto sopravvivenza S 2 anni per la maggior parte dei
pazienti, sebbene non tutti rispondano a questa terapia e alcuni
vadano incontro a insufficienza renale nonostante il buon
controllo della Pressione Arteriosa sistemica (v. Terapia, oltre).
Apparato renale

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La sclerosi sistemica conclamata è facilmente diagnosticata su base clinica.
Gli anticorpi non specifici e la tipizzazione HLA sono di grande interesse per la
ricerca.
Il test per il FR è positivo nel 33% dei pazienti affetti da sclerosi sistemica e gli ANA
nel 90%; gli ANA spesso mostrano un pattern antinucleare.
Un Ac che reagisce con la proteina centromerica (Ac anticentromero) è presente nel
siero di un'alta percentuale di pazienti affetti da sindrome CREST.
L'Ag anti-SCL-70 (topoisomerasi I) è una proteina legante il DNA sensibile alla
nucleasi.
I pazienti con sclerodermia diffusa hanno con maggiori probabilità anticorpi anti-SCL-
70.
Gli anticorpi anti-SCL-70 sono stati associati alla presenza di patologia vascolare
periferica e di fibrosi interstiziale polmonare, ma non hanno valore predittivo rispetto
al coinvolgimento cardiaco, renale o alla sopravvivenza.
L'analisi dei vari aplotipi HLA nella sclerodermia ha evidenziato una significativa
correlazione solo tra Sclerosi sistemica e l'HLA-DR5 e un'aumentata frequenza di HLA-
DR1 in pazienti con sindrome CREST.
Esami di laboratorio

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Il decorso è variabile e imprevedibile, ma abitualmente lento.
La maggior parte dei pazienti mostra alla fine segni di
interessamento viscerale. La prognosi è infausta se sono presenti
precoci complicanze cardiache, polmonari o renali.
In ogni caso la malattia può rimanere circoscritta e non progredire
per lunghi periodi di tempo, nei pazienti affetti da sindrome CREST;
si sviluppano alla fine sempre altre alterazioni viscerali (p.
es., l'ipertensione polmonare, dovuta all'alterazione vascolare del
polmone, una forma particolare di cirrosi biliare), ma il decorso di
questa forma di Sclerosi sistemica è spesso benigno.
Prognosi

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Non esistono farmaci capaci di influenzare in modo significativo la storia naturale della sclerosi
sistemica, benché diversi preparati possano essere utilizzati nel trattamento di sintomi specifici o
di patologie d'organo.
I corticosteroidi possono essere utili nei pazienti affetti da una miosite invalidante, da sinovite o
da MMTC. La somministrazione prolungata (>1,5 anni) di penicillamina (0,5-1 g/die) può portare
alla riduzione dell'ispessimento cutaneo e della quota di nuove complicanze viscerali. Il farmaco
è abitualmente iniziato alla dose di 250 mg/die e aumentato per migliorare la tolleranza a intervalli
di vari mesi.
Vari farmaci immunosoppressori, incluso il metotrexato, sono stati utili in saltuari casi di sclerosi
sistemica; uno studio a doppio cieco condotto su 65 pazienti ha evidenziato che dopo 3 anni di
terapia immunosoppressiva con clorambucil non erano emersi benefici. La nifedipina alla dose di
20 mg tid o come tollerata può migliorare il fenomeno di Raynaud.
L'esofagite da riflusso migliora con pasti frequenti e piccoli, con gli antiacidi e gli H2 antagonisti
(p. es., con la cimetidina 300 mg qid, 30 min prima dei pasti e prima di coricarsi), con gli inibitori
della pompa protonica e facendo dormire il paziente con la testa del letto sollevata.
Terapia

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Le stenosi esofagee possono richiedere una dilatazione periodica; si è avuto
successo nella correzione del riflusso gastroesofageo con interventi di
gastroplastica.
La tetraciclina a dosi di 1 g/die PO e/o altri antibiotici a largo spettro sopprimono
l'aumentata proliferazione della flora intestinale e possono migliorare i sintomi di
malassorbimento, causati dalla colonizzazione batterica delle anse intestinali
dilatate.
La fisioterapia può essere utile per conservare il tono muscolare, ma è inefficace
nella prevenzione delle contratture.
Per la patologia renale, i farmaci di scelta sono gli ACE inibitori. Sono stati usati
con un certo successo altri vasodilatatori (p. es., il minoxidil).Tutti questi farmaci
sono efficaci nel controllare l'ipertensione e aiutano a salvaguardare la funzione
renale.
Quando il trattamento non è in grado di prevenire una malattia renale all'ultimo
stadio, si può ricorrere a un trapianto e alla dialisi, anche se la mortalità rimane alta
Terapia