PIEDA素敵

1. 量子化学計算外伝
すごいよ!! FMO
2015.07.25
@fmkz___

2. Molecule略してモキュ！

3. 自己紹介
• kzfm (@fmkz___)
– blog.kzfmix.com
• 最近はFMOの普及に力を入れていますが、システ
ム構築が仕事のメインではある
– やる気枯渇継続中
• 親子でイカブーム
– N-ZAP89使ってます
– B-上位をウロウロ
– これのために早く帰る毎日w

4. 今日はPIEDA推しの話
ひげ≒πだ

5. 古典的なSBDDの限界
• 例えば2つの水素結合が見られる場合にど
ちらが強いかというような定量的な議論
が出来ない
• π-πスタッキングも同様（あるかどうかの
可能性程度しか論じられない）
• 経験的に知られた相互作用でしか結合を
解釈できない（これ重要）

6. ファーマコフォアはリガンドと蛋
白質の強い相互作用の抽象化

7. シュールな分子設計
• 古典的な相互作用だけからのファーマコフォ
ア推定はしばしば致命的なミスリーディング
を引き起こす
– 重要と考えている水素結合が実は著しく弱かった
り
– 古典的ではない強い相互作用が結合に重要だった
り
• そしてそれに気づかないと不幸になる
– 特に分子設計のプレゼンスが無くなる…

8. 実際の構造最適化で役立たず
• 活性を強くするために水素結合などを狙
うデザインは動態面の不利を招くため、
しばしば極性基を導入せずに活性を上げ
たくなる
• そういう難しいデザインを古典的な力場
やスコア関数で評価するのはとても難し
いのだ( ｰ`дｰ´)ｷﾘｯｗ

10. ボスFMOでタスケテ

11. Fragment Moleculer Orbital Method
(FMO)
• 分子をフラグメントに
分割してMOを計算する
方法
• 大抵アミノ酸ごとにフ
ラグメント分割するの
で各アミノ酸とリガン
ドの相互作用がわかる
• 細かいことは気にせず
使おう！

12. FMOの実装
• GAMESS
– http://www.msg.ameslab.gov/gamess/
– フリー
– 汎用の量子化学計算ソフトウェア
• ABINIT-MP/BioStation
– http://www.ciss.iis.u-
tokyo.ac.jp/rss21/result/download/
– フリーと商用版あり
– FMOに特化

13. どっち使えばいいの？
• サポートが受けられる方をチョイスしたほう
がいい
– 開発者につながれるのであればGAMESSがいい
と思う
– GAMESSは計算が収束しないことが多いような
感触
• ただ使いたいだけだったら商用版の
MizuhoBiostationが楽
– ただし、自分で手をいれられないので、痒いとこ
ろに手が届かなくてSBDDのツールとして考える
とイライラさせられることもある

14. どっち使えばいいの？(2)
• インプットファイル作成のステップが面倒く
さいので初心者はGUIで操作できる
MizuhoBioStationがオススメ
• GAMESSだとfuというフロントエンドがある
らしい
– http://www.slideshare.net/cms_initiative/fu-
37113751
– http://cbi-society.org/taikai/taikai15/TS/TS-1.html

15. どっち使えばいいの？(3)
• 分子設計としてやるなら、既存の製品
(MOEとかMaestro)から直接インプット
ファイル作れると便利
• GAMESS使ってた時はmol2->inpの自作コ
ンバーター作ってて仕事が捗った
– (参考までに）
– pygamessに実装しようかと思ってたけどモ
チベーションがｗ

16. どのくらいかかるの？
• セリンプロテーアゼ
で6-31G/MP2をやる
場合、Xeon® E5-
2600v2 40コア使っ
て大体終夜(8-13-h)
くらい
• 頑張っている

17. FMOで何がわかるの？

18. 間合いがわかるのだ！

19. Inter Fragment Interaction
Energy(IFIE)
• あるフラグメント（大
抵リガンド）とそれ以
外のフラグメント（大
抵アミノ酸残基）との
相互作用エネルギー
• 安定な相互作用は負に、
不安定な場合は正にで
る
http://www.mizuho-
ir.co.jp/solution/research/semiconductor/nano

20. Inter Fragment Interaction
Energy(IFIE)

21. え、それだけ…？

22. 禁断の秘技あるで…

23. pair interaction energy
decomposition analysis (PIEDA)
• IFIEのエネルギーを成分分割する方法
– 静電相互作用エネルギー(ES)
– 交換反発エネルギー(EX)
– 電荷移動相互作用エネルギー(CT+mix)
– 分散エネルギー(DI)
• その他
– フラグメント間電荷移動(⊿qI->J)

24. Q. MP2まで必要なの？
• A. 必要です
• MP2までやらないとDIが計算されないの
でSBDDに使おうとする場合は絶対に必要
• やらないと見誤る（後で）
• 基底関数は6-31G**でやればいいと思うけ
ど6-31Gで計算しています。（これはどう
なんだろうか？わからない）

25. 解釈してみる☆

26. セリンプロテアーゼ阻害剤
• P1のASPとの相
互作用が重要
• アミジン、グアニ
ジンは動態がよろ
しくない
• Cl、MeOで相互
作用
– Cl-π？

27. 幾つか削除した

28. FMOによって暴かれる真実
• Cl-πは少なくとも
ファーマコフォアポ
イントではない( ｰ
`дｰ´)ｷﾘｯ
• メインが分散力なの
であっても弱い
– http://www.ncbi.nlm.n
ih.gov/pmc/articles/P
MC2442010/

29. 幾つか削除した

30. アミド基を水素に変換すると
• 活性減弱
• 相互作用エネルギーも減弱、S-Sとの相互
作用も消失
• データも消失

31. PIEDAで静電相互作用の影響が強
そうな場合
• 各原子にチャージを割り当てるオプショ
ンがあるので比較対象との電荷の移動量
を確認するとより詳細な情報が得られる

32. DIやCT+mixに興味がある場合
• CAFI（Configuration
Analysis for Fragment
Interaction)
• FILM (Fragment interaction
based on local MP2)
• といった方法を使うことで
水素結合や分散相互作用を
可視化できる

33. どこで使うの？
• 合成戦略立てる前とかに既存のターゲッ
トの複合体結晶構造があれば計算してお
くと有効だと思うよ
• インハウスで結晶構造解析したら積極的
に計算したほうがいいね

34. ヘテロシャッフリングの解釈
dx.doi.org/10.1021/jm3001289 | J. Med. Chem.
2012, 55, 5151−5164
PDB-ID: 3NMW

35. FMOはより良い解析のためのツー
ルなんやで

36. FMOはより良い解析のためのツー
ルなんやで
Design
Make
Test
Analyse

37. より良い分析から
より良い合成案を
生み出すのが
真のメディシナルケミスト
煽ってみた

38. まとめ
イカよろしく〜