Roma 16.12.2017 Glicosfingolipidi: alla ricerca di nuovi trattamenti per la Malattia di Huntington “Il cammino della speranza: novità sul silenziamento genico e i molti altri percorsi di ricerca nella Malattia di Huntington”

1. Alba Di Pardo
Centro di Neurogenetica e Malattie Rare
IRCCS Neuromed
Glicosfingolipidi: alla ricerca di nuovi trattamenti per la
Malattia di Huntington
16 dicembre, 2017

2. Centro di riferimento per le Malattie Rare

3. La presa in carico della Malattia di Huntington (MH)

4. In centro di Neurogenetica combatte la MH
Ricerca PRECLINICA e
TRASLAZIONALE

5. La Malattia di Huntington
Malattia Rara
Sistema Nervoso Centrale
Atrofia dello striato
Sostanza
bianca
Striato
Alterazioni della sostanza bianca
Atrofia della corteccia
Corteccia

6. La MH è una malattia sistemica
Non solo cervello
Disfunzioni cardiache
(Mihm et al., 2007)
modified from van der Burg et al., The Lancet Neurology, 2009
DISFUNZIONI
GASTROINTESTINALI
(Sanberg et al., 1981;
Robbins et al., 2006 )
(Van Raamsdonk et al., 2007)
Atrofia dei testicoli
(Orth et al., 2003)
Atrofia dei
muscoli
( Otti et al., 2007)
Osteoporosi
Le alterazioni periferiche nella MH

7. Soggetto sano:
<36 CAG
MH (insorgenza adulta):
36-55 CAG
Insorgenza giovanile:
56-120 CAG

8. La Malattia di Huntington

9. 11/100 000
Squitieri F. Clin Genet. 2016
6500 casi
40000 soggetti a rischio
La Malattia di Huntington nel Mondo …in Italia

10. Terapie
Farmacologiche
La Malattia di Huntington NON ha cura

11. Le normali funzioni delle cellule nervose
Sintesi di proteine SANE
Sintesi di ormoni
Trasporto di neurotrasmettitori
Mantenimento dell’omeostasi
cerebrale
Sintesi e trasporto di fattori di crescita
Cellule nervose (neuroni,
astrociti e oligodentrociti)
Cromosoma 4
SANO
Htt sana
Sopravvivenza delle
cellule nervose
Htt mutata (mHtt)
Cromosoma 4
nella MH
Morte delle cellule
nervose

12. Disturbo del movimento
Declino delle funzioni cognitive
Alterazione della personalità
Neurodegenerazione
MH
L’huntingtina mutata: il nemico del cervello
Morte delle cellule
nervose
mHtt
mHtt
mHtt

13. mHtt
L’ Huntingtina mutata distrugge l’ equilibrio fisiologico

14. Riduzione dei livelli
dell’huntintina mutata
Riparo dei danni
Come interviene la ricerca
ASO

15. Identificazione di nuovi
meccanismi patogenetici
Identificazione di nuovi
target molecolari per lo
sviluppo di nuove terapie
Obiettivi della ricerca scientifica

16. Funzione
mitocondriale
Trasporto
assonale
Trasduzione
del segnale
Trascrizione
genica
Sintesi e rilascio
di BDNF
Metabolismo
dei lipidi
Meccanismi alterati nella MH
mHtt

17. Il cervello è l’organo più grasso del corpo umano
Lipidi
Colesterolo
Glicosfingolipidi

18. Componenti strutturali
Componenti
della mielina
Trasduzione del
segnale
Attività sinaptica
sinapsi
I lipidi mantengono l’omeostasi delle cellule nervose

19. Un difetto del metabolismo dei lipidi è deleterio nel cervello
I lipidi sono vitali per il
funzionamento del cervello
Alterazioni del metabolismo dei lipidi
causano un cattivo funzionamento
del SNC e Neurodegenerazione

20. GM1
GM1
GM1
GM1
Cellula Nervosa
(Huntington)
Cellula Nervosa
(Huntington)
Riduzione
del GM1
Cellule normali
Cellule
Huntington
GM1

21. Somministrazione
intratecale

22. Cellule nervose
Il GM1 non è in grado di entrare nel cervello
GM1
GM1
Rallentamento del processo di
sviluppo di un farmaco
Approvazione
Sperimentazione clinica

23. FTY720 è un farmaco attualmente in
commercio per la Sclerosi Multipla
FTY720 (Fingolimod)

24. FTY720 = Sfingosina-1-fosfato (S1P)
FTY720: analogo di un lipide del cervello

25. Di Pardo et al., Hum Mol Genet 2014
FTY720
R6/2 Riduzione della tossicità dell’Htt mutata
Recupero della funzione motoria
Ripristino dei normali livelli di GM1
FTY720
Preservazione del peso corporeo

26. FTY720
Alterazione della funzione cardiaca
Il meccanismo d’azione che media gli effetti
collaterali del FTY720

27. Stimolazione selettiva dei recettori
Agonista selettivo
del S1PR5

28. Topi sani
Topi con MH senza farmaco
Topi con MH con farmaco
La stimolazione selettiva del S1PR5 è terapeutica nella MH
Rallenta la progressione del deficit motorio

29. Previene la perdita di peso corporeo
Topi sani
Topi con MH senza farmaco
Topi con MH con farmaco
La stimolazione selettiva del S1PR5 è terapeutica nella MH

30. Agonista
Selettivo di S1PR5
Cellule MH
Topi MH

31. I livelli di S1P sono significativamente ridotti nei cervelli MH di
topo e difettosi nei cervelli di pazienti affetti

32. K6PC-5
Ripristinare il normale funzionamento del metabolismo di S1P
può essere terapeutico nella MH
K6PC-5
SOPRAVVIVENZA

33. L’alterazione del metabolismo dei
lipidi può rappresentare un bersaglio
terapeutico per lo sviluppo di altre
terapie nella MH

34. Dove c’è RICERCA c’è SPERANZA