1. Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Periferico
passa facilmente la barriera ematoencefalica, attiva il rilascio e inibisce la
ricaptazione di trasmettitori (dopamina, norepinefrina) nell'area di gratificazione.
blocco del reuptake di dopamina, norepinefrina e serotonina
aumento della disponibilità di dopamina a livello sinaptico
aumento della neurotransmissione mediata dalla dopamina
Alterazioni croniche:
supersensitivity per i recettori di dopamina, norepinefrina e serotonina
aumento del numero dei recettori postsinaptici per la dopamina
diminuzione del metabolismo della dopamina
inibizione del binding delle vescicole
aumento dell'attività della tirosinidrossilasi
2.
3. A Practical Total Synthesis of Cocaine's Enantiomers
John F. Casale
Forensic Science International 33, 275-298 (1987)
HTML by Rhodium
Summary
A simplified total synthesis of the single enantiomers of cocaine and racemic cocaine is
outlined. The synthesis employs common laboratory glassware, reagents, and methods
which can be performed in most forensic laboratories. The procedure for the isolation and
purification of the dextrorotatory enantiomer of cocaine is presented.
10. Stimolatore cerebrale anestetico
Inibizione reuptake (-D1,+/-D2) di
dopamina e nor-adrenalina FIRING
Att.α2 e Ca influx: vasospasmo
Ischemia, alt. endoteli vasali, infarti
Gli effetti sono
di tipo colinergico
L'azione antidopaminergica sul VTA:disturbi
extrapiramidali(pseudoparkinsonismo)
Up regulation µoppioidi e serotonina
Inib. firing dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale,
E dei recettori muscarinici di tipo M nell’ippocampo
con recettori specifici in corteccia e nello striato, probabilmente σ
Inib.recettori GABA
Inib.linfociti T
aumento prolattina
allucinazion
i
cefalee
Inib.diacilglicerolo:
aumento domanda di ossigeno
necrosi
11. diminuzione della risposta motoria, dell’ansietà, del senso critico e di valutazione.
Alto livello di dopamina: aumento recettori 13adrenergici(up regulation) per la dopamina
sensitizzazione postsinaptica
il blocco del reuptake inibisce la produzione di dopamina fino alla deplezione
memoria NMDA (glutammato) craving.
Il delirio agisce sulla diminuzione D2 e da qui l'ipertermia
(la temp è controllata da D1)
Gravidanza: aborto spontaneo Abruptio Placentae, nascita prematura, ritardo della crescita
Intrauterina, anomalie cardiache, osteogenesi imperfetta cranica, malf. tratto genito urinario
Il feto non metabolizza la cocaina né la BEG
13. VIE CATECOLAMINERGICHE CENTRALI RECETTORI ADRENERGICI
Dopamina: ipotalamo-TIDA
substantia nigra-striato
α1 adrenalina > noradrenalina postsinaptici eccitatori +Ca - K
VTA-nucleo accumbens
α2 adrenalina > noradrenalina pre/postsin. Ecc/inib - Ca +K
Noradrenalina: locus coeruleus
β1 adrenalina = noradrenalina miocardio iuxtaglomerulari ecc
form.reticolare
β2 adrenalina muscolo liscio inib
Adrenalina: form.reticolare
β3 adrenalina < noradrenalina adipociti
Effetti periferici adrenalina (noradrenalina, minor potenza sugli α e nessun effetto sui β2
Cuore: inotropo+, cronotropo-β1
Effetti periferici dopamina
Aumento consumo 02-angina,infarto
Eccitabilità, aritmie
Bassa conc. Recettori D1(vasodilatazione)
Bradicardia riflessa
Media conc. Recettori β1 (inotropo +)
Aumento pressione-TIA,ictus
Alte conc. Recettori α1 (vasocostrizione)
Vasocostrizione cutanea e renale α1
Vasocostrizione muscolo striato rilass.liscio β2
Iperglicemia e lipolisi
Effetti centrali catecolamine
dopamina
adrenalina-nor
Movimento-Parkinson
vigilanza-depressione
Processi psichici-schizofrenia
Gratificazione-dipendenza (D2 n.accumbens)
14. •
infarto (miocardio, SNC, milza, placenta)
•
aritmie cardiache
•
ipertensione severa transitoria
•
ictus
•
iperpiressia
•
convulsioni CAR
rabdomiolisi
microzoopsie
depressione per deplezione dop.
e in accompagnamento:
•
iperprolattinemia
•
diaforesi
•
ipertermia
•
midriasi
•
deplezione sali e vitamine
effetto:
cronotropo positivo (aumento della frequenza),
inotropo(aumento della forza contrattile)
dromotropo (aumento della conducibilità sulle fibre)
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21. L'effetto finale è di aumentata resistenza periferica (ipertensione)e di stress sul miocardio.
La situazione è aggravata dall'aumentata domanda di ossigeno.
La sintomatologia è dose dipendente anche se per le prime assunzioni gli effetti possono essere
severi anche a basse dosi: dolore toracico, palpitazioni, disritmie, dispnea, tachicardia.
Tipi principali di aritmie:
ATRIO: nodo del seno: bradicardia - tachicardia, disordini del ritmo atriali, contrazione sopra
ventricolare o atriale prematura (PAC), tachicardia parossistica atriale (PAT), flutter/fibrillazione
atriale o ventricolare, Wolf-Parkinson-White s.
VENTRICOLO: complessi ventricolari prematuri (PVC) tachicardia ventricolare (SVT),
Tachicardia parossistica (PSVT)
Un infarto del miocardio può essere una complicanza della coassunzione di metamfetamina.
La causa non è chiara ma si pensa ad una iperstimolazione simpatica con vasospasmo coronarico
e aggregazione piastrinica
Registrati casi di aneurisma dissecante dell'aorta.
22. La Cocaina ha effetti chinidinosimili con tossicità sui miociti causando ritardi nella
conduzione intraventricolare manifestati dall'alungamento del periodo QT.
Ad alte dosi si bloccano anche i canali Na rapidi con un aumento della fase refrattaria
0 con evidenza di una risposta inotropa negativa, bradicardia e ipotensione (pericolo!)
a causa della diminuzione della forza contrattile e per la presenza di disritmie.
Si può arrivare all'asistolia (bodypackers)
La deplezione cronoca di dopamina nel periferico aumenta il picco della fase ST
durante la fase astinente
L'endotelio delle coronarie riducono la produzione dei fattori di rilassamento
(EDRFendothelial cells release endothelium-derived relaxing factor),prostacicline
e antiaggreganti piastrinici.
Sono comuni miocarditi e miocardiopatie dilatative a causa dell’effetto inotropo.
A pH basso il Ca lascia i reticolo e depolarizza le membrane inducendo disritmie
e diminuisce la conduttanza fra le gap j con ritardo nella propagazione
Tali fenomeni possono simulare effetti di rientro.
Cocainomani con disturbi coronarici sono maggiormente esposti al vasospasmo
occlusivo e a lesioni aterosclerotiche.
23. Nei consumatori è molto bassa la percezione del rischio
E' spesso associato il consumo di alcolici.
L’assunzione contemporanea di alcool determina la formazione di COCAETILENE
Cocaina e cocaetilene hanno effetto addittivo nell’inibire il reuptake di serotonina,
e questo spiega sia l’effetto “high” con etanolo
L’alcol inibisce le Esterasi che metabolizzano la
cocaina: se l’etanolo viene assunto prima, la
concentrazione plasmatica di cocaina sale del 30%.
Viceversa la concentrazione dell’alcool cala del
10% per l’az. di vasocostrizione
24. polare
apolare
ALCOOL ETILICO
Le monoamine cerebrali, noradrenalina, dopamina e serotonina coinvolte dall’alcool
Effetto bifasico: inibizione sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA)
incremento della azione GABAergica e della acetilcolina;
il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbe responsabile
della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza.
esposizione cronica: compromissione della trasmissione GABAergica e un prevalere di quella
glutamatergica, forse responsabili della tolleranza, e un deficit dell’attività colinergica
probabilmente connesso con i problemi della memoria.
attivazione dei recettori oppioidi in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale
HPA, GH, PRL
Tiroide endocrino s.immunitario
25. sostenimento dell’attività respiratoria,con depressione sospettare una contemporanea assunzione
di oppiacei, quindi l’antagonista naloxone (1-5 fiale e.v. da 0,4 mg,)
controllo dell’equilibrio acido-base
ECG per monitorare aritmie, in caso di extrasistoli a coppia o di tachicardia ventricolare fenitoina
o difenilidantoina 100 mg e.v. ogni 5’ fino a scomparsa dell’aritmia, fino a 1 gr. per evitare atassia,
diplopia e vertigini. Non usare come antiaritmico lidocaina, perchè è spesso usata come sostanza di
taglio di cocaina. Le disritmie atriali correlate all'attivazione del simpatico e o all'ischemia del
miocardio sono trattate col βbloccante esmololo per la sua rapidità d'azione e la breve emivita
per gli stati convulsivi diazepam o clonazepam lentamente e in perfusione
per l’ipertermia coperta refrigerante, tenendo conto che il raffreddamento deve essere lento: in caso
contrario l’effetto vasocostrittivo impedisce lo scambio di calore, nell’ipertermia maligna emodialisi
con soluzione di dialisi refrigerata
l’ipertensione arteriosa va trattata con vasodilatatori: Na nitroprussiato nitroglicerina o fentolamina
che come α−litico agisce più intensamente sul distretto venoso che su quello arterioso, β−bloccanti
(labetalolo che agisce sui recettori adrenergici sia α che β); in alternativa si possono anche utilizzare
Ca antagonisti (nifedipina, nimodipina in caso di angiospasmo cerebrale, controllando i valori
pressori)
controllo della diuresi, rischio di necrosi tubulare acuta (allarme con iperKemia): diuretici attivi
sull’ansa (furosemide) e, per Kemia sopra 5,5 mEq/L polistiren-sulfonato di Na o Na bicarbonato
mantenere i volumi di scambio senza brusche variazioni per il rischio di edema polmonare.
L'aumento di cTnT o TnI è indicativo per un danno cardiaco, ma la causa non è detto che
sia fra quelle elencate (miocarditi ad es.embolia polmoinare,nefropatia cronica)
26. PUTATIVE MEDICAZIONI PER L’ABUSO DI COCAINA
•
Farmaci che interferiscono con il sistema dopaminergico
•
Farmaci che interferiscono con il sistema serotoninergico
•
Farmaci che interferiscono con con il sistema degli a.a.
eccitatori
•
Farmaci che interferiscono con il sistema degli a.a. inibitori
•
Farmaci che interferiscono con il sistema oppioide
•
Ligandi modulatori del recettore sigma
•
Bloccanti i canali del calcio
•
Farmaci che interferiscono con il sistema del CRF
•
Terapie basate sull’impiego di proteine (vaccini)
27. La terapia di divezzamento è sia farmacologica che psichiatrica.
Metilfenidato, bromocriptina, amantadinacome, agonista dopaminico postsinaptico,
quest’ultimi efficaci anche contro il craving.
Per trattare l’ansia o la disforia,vengono usate le BDZ a lunga emivita
associandola tirosina e il triptofano per la deplezione dopaminergica
L’utilizzo di farmaci ADP quali desipramina e fluoxetina non danno benefici
I neurolettici non sono indicati, nonostante l’azione di stimolo della DA esercitata dalla cocaina.
• Buone possibilità sono offerte dai neurolettici atipici (Risperidone, Olanzapina)
Le complicanze psichiatriche chiedono terapie psicologiche,
soprattutto nei casi di sindromi allucinatorie e di delirio di persecuzione,
di pericolosa distorsione dell’immagine corporea, allucinazioni microzooptiche
con dispercezioni cutanee.
Il trattamento è da intendersi di lunga durata, oltre il contenimento delle fase
di intossicazione acuta, per le profonde modificazioni intervenute a livello
delle funzioni di controllo, delle motivazioni, della memoria, del comportamento
sociale e di quello finalizzato, della relazione interpersonale.
28. Early studies showed that cocaine blocks the transporters for
three different neurotransmitters: dopamine, serotonin, and
norepinephrine.
Dr. Uhl and Dr. Rocha speculate that perhaps cocaine
produces its rewarding effects by blocking the dopamine
transporter and the serotonin transporter at the same time.
Thus, the elevation in the levels of both dopamine and
serotonin might produce the feelings of pleasure.
Both Dr. Uhl and Dr. Rocha think that the results of their
dopamine transporter knockout studies support the idea that
medications for treating cocaine addiction should target other
neurotransmitters in addition to dopamine.
