1. Молекулярные механизмы
рака лёгкого: клинические
аспекты
Е.Н. Имянитов
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова
Кафедра онкологии МАПО
Кафедра медицинской генетики
Педиатрической академии
Санкт-Петербург

2. Рак лёгкого
 > 85% - курильщики (часто
плоскоклеточный (РФ); (почти) нет
перспективных новых подходов к
лечению…)
 < 15% - некурящие (часто
аденокарцинома; новые методы
лечения, по прогнозу стал сходен с
РМЖ)

3. Гистология РЛ
 Мелкоклеточный (агрессивный;
плохо изучен (мало операционного
материала))
 Немелкоклеточный
(плоскоклеточный, аденокарцинома
и т.д.)

4. Мутации в опухолях лёгкого
 Активируют онкогены
 Инактивируют супрессорные гены

5. Мутации в опухолях лёгкого
 p53
 EGFR
 KRAS
 BRAF
 RB1
 P16
 Cyclin D1
 CMYC
 ….

6. Сигнальные каскады в РЛ
Аутоактивация
каскада
мембранных
рецепторных
тирозинкиназ
(например, EGFR)
• EGFR (HER1)
• RAS
• RAF

7. Сигнальные каскады в РЛ
Интересное явление: паракринная стимуляция
неопластического роста стромальными компонентами
опухоли (фибробластами)!!!

8. Клинические аспекты
 Ранняя диагностика, контроль края
резекции, детекция микрометастазов
 Индивидуальный подбор терапии

9. Детекция единичных
опухолевых клеток
 p53, KRAS
 Нет универсального маркера
 Проблемы с чувствительностью
 Проблемы со специфичностью
Сомнительные перспективы
клинического применения в этом
десятилетии

10. Сигнальные каскады в РЛ
Аутоактивация
каскада
мембранных
рецепторных
тирозинкиназ
(например, EGFR)
• EGFR (HER1)
• RAS
• RAF

11. EGFR
- Ингибиторы EGFR (рецептор эпидермального
фактора роста)
-EGFR активирован в >80% НМКРЛ
- Иресса, Тарцева
- Эрбитукс, Вектибикс

12. Мутации EGFR

13. EGFR-тестирование
13

14. Пол и/или анамнез курения?!

15. До лечения
Неделя 3

16. 16

17. Транслокации EML4-ALK
Horn and Pao, 2009

18. Транслокации EML4-ALK

19. Транслокации EML4-ALK
 Только в аденокарциномах
 < 5-10%
 Ассоциация с муцинозной
гистологией
 Разные варианты транслокаций
 Диагностика: ПЦР (РНК) или FISH

20. Кризотиниб у больных с
транслокацией EML4-ALK
Kwak et al., 2010

21. Пеметрексед у больных с
транслокацией EML4-ALK
Lee et al., 2011

22. Авастин
 Комбинация с карбоплатином и
паклитакселем, первая линия
 Только при неплоскоклеточных
немелкоклеточных РЛ
 Нет маркеров ответа

23. «Нормализация» кровотока
в опухоли
Нормальная Сосудистая сеть Сосудистая сеть
сосудистая опухоли опухоли после
сеть лечения Авастином

24. Перспективы

26. Сигнальные каскады в РЛ
Аутоактивация
каскада
мембранных
рецепторных
тирозинкиназ
(например, EGFR)
• EGFR (HER1)
• RAS
• RAF

27. Сигнальные каскады в РЛ
Аутоактивация
каскада
мембранных
рецепторных
тирозинкиназ
(например, EGFR)
• EGFR (HER1)
• RAS
• RAF

29. р53
 ~50% РЛ
 Восстановление функции
(конформации) р53 + химио-
/радио- терапия?
 Избирательное поражение клеток с
инактивированным р53?

30. Главное
 Мутации EGFR – главное событие
2000-х
 Мутации ALK
 KRAS! – но нет ингибиторов
 Мало достижений в отношении
плоскоклеточного рака
 Лишь малая часть опухолей имеет
мишени
 1 мишень: + ~ 12 мес.?