Исследование сравнивает эффективность высоких доз клопидогреля и празугреля у пациентов, резистентных к клопидогрелю, с учетом генетической предрасположенности, связанной с аллелями gена cyp2c19*2. Результаты показывают, что празугрель более эффективно снижает активность тромбоцитов после чкв, особенно у носителей аллелей cyp2c19*2. Документ содержит подробные данные о методах и результатах клинического исследования на 210 пациентах.

1. PRO-GR

2. PRO-GR: проспективное, рандомизированное, перекрестное, одноцентровое исследование применения высоких доз клопидогреля и празугреля для лечения пациентов резистентных к клопидогрелю с сохранением или отсутствием функциональной активности аллелей гена изофермента CYP2C19*2 ответственного за снижение метаболизма клопидогреля и перевода его в активный метаболит. Доктор Dimitrios Alexopoulos , Патрасский Университетский госпиталь , Патрас , Греция

3. Выживаемость свободная от кардиоваскулярной смерти, ИМ, тромбоза стента у пациентов с высокой и невысокой активностью тромбоцитов после лечения. Лечение клопидогрель-резистентности высокими дозами и осложнения после ЧКВ

4. V erifyNow-P2Y 12 картридж-системы (Accumetrics, Сан-Диего, Калифорния, США). Это быстрый (менее 5 минут) анализ функции тромбоцитов Двойная доза клопидогреля

5. ЦЕЛЬ: изучение антитромбоцитарного эффекта прасугреля 10 мг в день в сравнении с клопидогрелем 150 мг ежедневно у пациентов после ЧКВ . выявление аллелей гена изофермента CYP2C19*2 ответственного за снижение метаболизма клопидогреля и перевода его в активный метаболит.

6. Методы Пациенты, не получающие клопидогрель, и получающие клопидогрель 75 мг <7 дней без начальной нагрузки, получили 600 мг нагрузочной дозы клопидогреля во время ЧКВ. Пациенты, принимающие клопидогрель <7 дней, но с 300-мг начальной нагрузки, или принимающие клопидогрель >7 дней, не получили никакой дополнительной нагрузки. По усмотрению оператора, использовались интрооперационно ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa.

7. Критерии исключения: Геморрагический диатез в анамнезе, Длительный прием пероральных антикоагулянтов , Известное нарушение функции тромбоцитов , ЧКВ или АКШ < 3 месяцев , Плановое ЧКВ в ближайшие 60 дней, Нестабильная гемодинамика , Число тромбоцитов <100 000/ μ L, гематокрит <30%, Клиренс креатинина <25 ml/min, Неспособность дать информированное согласие , Инсульт в анамнезе. Пациенты <60 кг, или> 75 лет не были исключены, поскольку они считались с высоким риском ишемических событий.

8. Определение функции тромбоцитов Забор периферической венозной крови через 24 часа после ЧКВ(48 часов если применялся ингибитор IIb / IIIa рецепторов). VerifyNow - P 2 Y 12 картридж система ( Accumetrics , Сан-Диего, Калифорния, США) Результаты представленны как действующие тромбоцитарные единицы. значение ≥ 235 указывает на клопидогрель резистентность. генотипирование CYP2C19*2 (681G>A carriage)

9. 210 пациентов после ЧКВ были оценены на активность тромбоцитов 71 (33.8%) были определены с помощью P2Y12. число активных тромбоцитов ≥235 Clopidogrel 150mg/d N=35 30 дней - N=32 Prasugrel 10mg/d N=32 60 дней - N=27 Prasugrel 10mg/d N=36 30 дней - N=32 Clopidogrel 150mg/d N=32 60 дней - N=26 N=71

10. Первичная конечная точка : реактивность тромбоцитов в 2 периода исследования (до и после перекреста) Вторичная конечная точка : степень нарастания дозировки препарата

11. Базовые характеристики пациентов 30 дней Clopidogrel N=32 Prasugrel N=32 P Value Возраст 67.9±10.5 62.2±10.8 0.03 Мужской пол 28(87.5%) 29(90.6%) 1.0 ИМТ 27.9±4.3 30.1±3.9 0.03 Гиперлипидемия 22(68.8%) 19(59.4%) 0.6 Гипертензия 22(68.8%) 21(65.6%) 1.0 Сахарный диабет 13(40.6%) 10(31.2%) 0.6 Курение 14(43.8%) 16(50.0%) 0.8

12. Clopidogrel N=32 Prasugrel N=32 P value Ингибитор протонной помпы 32(100%) 30(93.8) 0.5 Ингибитор IIb/IIIa 6(18.8%) 4(12.5) 0.7 Активные тромбоцитарные частицы 292.0±50.4 289.9±42.9 0.9 Наличие CYP2C19*2 N=29 9(31.0%) N=30 12(40.0%) 0.6

13. Тромбоцитарная активность до и после перекрещивания

14. Рост дозы лекарства Prasugrel Clopidogrel P value 30 дней ( до перекрещивания ) N=32 2(6.3%) N=32 10(31.3%) 0.022 60 дней ( после перекрещивания ) N=27 2(7.4%) N=26 11(42.3%) 0.004 Всего N=53 4(7.5%) N=53 19(35.8%) <0.001

15. Тромбоцитарная активность у пациентов с наличием или отсутствием аллелей гена изофермента CYP2C19*2 ответственного за снижение метаболизма клопидогреля и перевода его в активный метаболит. Prasugrel (95%CI) Clopidogrel (95%CI) Разница (95%CI) P Отсутствие CYP2C19*2 (до и после перекреста) N=37 139.3 (117.1-161.6) N=35 186.8 (163.8-209.8) -47.5 (-79.5 to -15.4) 0.004 Носитель CYP2C19*2 (до и после перекреста) N=20 112.4 (81.5-143.2) N=20 235.3 (204.7-265.9) -122.9 (-166.7 to -79.2) <0.001

16. Тромбоцитарная активность у пациентов не имеющих CYP2C19*2

17. Тромбоцитарная активность у пациентов-носителей CYP2C19*2

18. Группа не имеющая CYP2C19*2 10/34 (29.4%) увеличение дозировки clopidogrel. 3/34 (8.8%) увеличение дозировки prasugrel (p=0.005). Группа носителей CYP2C19*2 9/19 (47.4%) увеличение дозировки clopidogrel 1/19 (5.3%) увеличение дозировки prasugrel (p=.0.007).

19. Выводы: Празугрель эффективнее снижает активность тромбоцитов у пациентов резистентных к клопидогрелю после ЧКВ Этот эффект более заметен у пациентов-носителей аллелей гена изофермента CYP 2 C 19*2 снижающего метаболизм клопидогреля в печени