Mikhail Eidelstein: Beta-lactamase production. Most crucial inherent and acquired beta-lactamases of gram-negative bacteria (Part 1)

1. НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫЕ ПРИОБРЕТЕННЫЕ -ЛАКТАМАЗЫ,
ГИДРОЛИЗУЮЩИЕ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ И КАРБАПЕНЕМЫ
М.В. Эйдельштейн
НИИАХ ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России

2. Наиболее значимые приобретенные -лактамазы
ГИДРОЛИЗУЮЩИЕ СОВРЕМЕННЫЕ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
 -Лактамазы расширенного спектра (ESBL) (классы A и D)
CTX-M, TEM, SHV,.. у Enterobacterales
VEB, PER, GES/IBC у Pseudomonas и Acinetobacter spp.
 Плазмидные AmpC цефалоспориназы (класс С)
ГИДРОЛИЗУЮЩИЕ КАРБАЕНЕМЫ
 Металло--лактамазы (класс B)
VIM, IMP, NDM, SPM,.. у грам(-) бактерий
OXA карбапенемазы (класс D):
у Acinetobacter spp. и Enterobacterales
KPC карбапенемазы (класс A):
у Enterobacterales

3. Источники приобретенных -лактамаз
Источник (виды МО) Приобретенные гены Год
обнаружения
Устойчивость к
группам АБ
Enterobacter spp.
Citrobacter freundii
Aeromonas spp.
Morganella morganii
Hafnia alvei
…
AmpC цефалоспориназы
MIR
CMY
FOX
DHA
ACC
…
1988
1988
1989
1992
1997
Цефалоспорины
I-III поколения
Kluyvera spp.
-лактамазы расширенного
спектра (БЛРС)
CTX-M (разных групп) 1989
Цефалоспорины
I-IV поколения,
монобактамы
Shewanella
xiamenensis
Карбапенемазы
Группа OXA-48 2004 Пенициллины,
карбапенемы
Отдельные примеры…

4. «Бактериальные ферменты, способные осуществлять гидролиз
цефалоспоринов расширенного спектра (с эффективностью >10%
по сравнению с таковой для бензил-пенициллина), но не
цефамицинов и карбапенемов, и подавляемые классическими
ингибиторами -лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом,
тазобактамом)»
Класс A, группа 2be (множество генетических групп: CTX-M, SHV,
TEM, PER, VEB, TLA, GES, IBC, BES, SFO,..)
Класс D, группа 2de (OXA ESBL)
Обычно плазмидно-кодируемые
Распространены в основном у Enterobacterales и ГНБ
-Лактамазы расширенного спектра (БЛРС = ESBL)

5.  TEM – инициалы пациента (1961)
 SHV – SulfHydryl Variable (1972)
 SFO – Serratia FOnticola (1988)
 CTX-M – CefoTaXime-Modifying (1989)
Toho – University of Toho
UOE – University of Occupational and Environmental Health
 TLA – ???? (1991)
 PER – Pseudomonas aeruginosa Extended Resistance (1991)
 VEB – Vietnam Extended-spectrum Beta-lactamase (1996)
 BES – Brazilian Extended-Spectrum -lactamase (1996)
 GES – Guyana Extended-Spectrum -lactamase (1998)
 IBC – Integron-Borne Cephalosporinase !!!!!!
НОМЕНКЛАТУРА ESBL

6. Появление ESBL
 CTX-M-1 (MEN-1)
Escherichia coli 1989 г. Франция
Bernard HC, et al, 1992, J Antimicrob Chemother
 TEM-3 (E104K, G238S относительно TEM-2)
Klebsiella pneumoniae 1985 г. Франция
Sirot D, et al, 1987, J Antimicrob Chemother
 SHV-2 (G238S относительно SHV-1)
Klebsiella ozaenae 1985 г. Германия

7. ESBL TEM-типа – производные TEM-1/TEM-2
Множество производных TEM-1, -2,
отличающихся комбинациями АК замен
Гены в составе транспозонов TnA-типа (Tn1, 2, 3,..)
Bradford P, 2001, Clin Microbiol Rev, 14(4): 933-51http://www.lahey.org/studies/

8. Множество производных,
отличающихся комбинациями АК замен
Хромосомные гены K. pneumoniae или плазмидные
(обычно связанные с IS26) у любых видов
Bradford P, 2001, Clin Microbiol Rev, 14(4): 933-51http://www.lahey.org/studies/
ESBL SHV-типа – производные SHV-1

9. Кластер CTX-M-1
Кластер CTX-M-8/25
Кластер CTX-M-9
Кластер CTX-M-2
Разнообразие CTX-M ESBL
4(5) генетических
групп (кластеров)
http://www.lahey.org/studies/

10. Эпидемиология и возможности контроля за
распространением MRSA и ЦС3-Р E. coli
MRSA
E. coli, ЦС3-Р
1. Обнаружение клонов EMRSA-15, -16
2. Проведение эпидемиологических
исследований
3. Начало снижения EMRSA
4. Выход целевой программы
Департамента здравоохранения по
снижению MRSA
1. Первое обнаружение CTX-M ESBL в
Великобритании
2. Выход документов Агентства по
охране здоровья с рекомендациями
по обязательному выявлению ESBL
у E. coli
Livermore DM.
Int J Antimicrob Agents. 2012 39:283-94
Опыт Великобритании

11. Аллодемия
Baquero et al. LANCET Inf Dis. 2002. 2: 591-2
E. coli – теплые цвета
K. pneumoniae – холодные цвета
Enterobacter spp. – белый, серый, черный
Инфекции, вызванные ESBL-продуцентами в
больнице Рамон-и-Кахала (Мадрид)
 «Применение молекулярно-генетических
методов позволило изменить
представления об источниках и
механизмах распространения ESBL»
 Аллодемия – наличие множества
генетических источников (генов,
мобильных элементов и клонов),
формирующих пул резистентых
микроорганизмов
 «В случае аллодемии классические
стратегии, направленные на выявление
и устранение определенного источника
резистентности, могут быть
недостаточно эффективными…»

12. Глобальный рост резистентности к ЦС III-IV и
распространение CTX-M ESBL

13. Canton R. & Coque TM.
Cur Opin Microbiol. 2006 9:466-75
ПАНДЕМИЯ CTX-M ESBL

14. Динамика устойчивости нозокомиальных изолятов
энтеробактерий к ЦС III-IV в РФ (1997-2016)
http://AMRmap.net/?id=CXht909qv46qv10
Цефтазидим (N=9001) Цефотаксим (N=9001)
Цефепим (N=8801)
http://AMRmap.net/?id=LI0Ne26oK49oK10
http://AMRmap.net/?id=YMqsy122k512k10

15. Популяционная структура ESBL в России
2006-07: ESBL+ Enterobacterales (n=717)
CTX-M
92,5%
SHV ESBL
20,4%CTX-M-15,-3,… (86,9%)
CTX-M-14 (5,3%)
CTX-M-5 (0,3%)
SHV-5-like (18,1%)
SHV-2-like (2,2%)
TEM-143
0,1%
Sukhorukova M. et al. 20th ECCMID, 2010, P716

16. ПЕН, ЦС
blaCTX-M-3
Гента-, Тобра-,
Нетилмицин
Стрептомицин
Все АГ armA
aadA2
aacC2
ПЕН
blaTEM-1
Сульфаниламиды
Триметоприм
sul1
dfrA12
Citrobacter freundii
pCTX-M3
(89468 пн)

17. Внебольничные инфекции,
вызванные ESBL+ Enterobacterales
 Резкое увеличение частоты после 2000-02 гг. во многих
странах
 E. coli чаще, чем K. pneumoniae
 CTX-M – доминирующая группа ESBL
 ИМП, реже интраабдоминальные инфекции, бактериемия
 Оновные факторы риска: терапия цефалоспоринами и ФХ,
предшествующая госпитализация, возраст >60 лет у
мужчин
J. Rodríguez-Banõ and M.D. Ngugro, CMI 2008; 14 (S1): 104–110

18. Глобальное распространение ESBL+ E. coli ST131
Nicolas-Chanoine, et al. Clin Microbiol Rev. 2014;27:543-74
* ESBL-продуцирующие; * ESBL-отрицательные, но резистентные к ФХ
Первые сообщения:
в Великобритании и
Канаде в 2004 г.
(CTX-M-15)
Пандемия после
2003-04 гг.

19. Динамика продукции ESBL у изолятов E. coli,
выделенных у взрослых с внебольничными ИМП
2.3%
Неосложненные ИМП
19.2%
Осложненные ИМП
Всего по исследованию
«ДАРМИС» «ДАРМИС»
2010-11 2018
13.9%
32.9%
8.5%
26.8%
И.С. Палагин с соавт., Клин Микроб Антимикроб Химиотер 2012; 14(4): 280-302;
Предварительные результаты «ДАРМИС-2018», НИИАХ

20.  Молекулярный класс C
 Функциональная группа 1
 Гидролизуют пенициллины, ЦС I-III
 НЕчувствительны или малочувствительны к классическим
ингибиторам (клавулановой кислоте, сульбактаму, тазобактаму)
 Множество генетических групп: MIR, CMY, BIL, FOX, MOX,
DHA, LAT, ACT, ACC.
 Обычно (но не всегда) плазмидно-кодируемые
 Экспрессируются конститутивно
 Распространены в основном среди Enterobacterales
Приобретенные AmpC

21. Основные филогенетические группы AmpC
1 группа Citrobacter freundii – все
LAT и некоторые CMY >94%
гомологии
2 группа Enterobacter –
MIR, ACT 85-87% гомологии
3 группа Morganella morganii –
DHA 100% гомологии
4 группа Hafnia alvei –
ACC 100% гомологии
5 группа Aeromonas –
CMY, MOX, FOX 74% гомологии
Philippon et al., AAC, 2002

22. Ампициллин R
Амоксициллин/Клавуланат R
Цефотаксим R
Цефтазидим R
Цефокситин R
Цефепим S
ФЕНОТИП РЕЗИСТЕНТНОСТИ
 Штаммы, имеющие приобретенные AmpC, проявляют фенотип
резистентности к -лактамам характерный для
гиперпродуцентов хромосомных цефалоспориназ:
 Устойчивость к ЦС III и цефокситину и отсутствие синергизма с
клавулановой кислотой могут указывать на наличие
приобретенных AmpC у E. coli, Salmonella spp., Klebsiella spp. и
Proteus mirabilis

23. ПРИОБРЕТЁННЫЕ -ЛАКТАМАЗЫ
ГРАМ(-) БАКТЕРИЙ, РАЗРУШАЮЩИЕ КАРБАПЕНЕМЫ
(КАРБАПЕНЕМАЗЫ)
(разнообразие и эпидемиология)

24.  Металло--лактамазы (MBL):
 Класс B: VIM, IMP, NDM, SPM,
GIM, SIM, AIM, KHM, TMB, DIM, FIM
 Сериновые карбапенемазы:
 Класс A: KPC, GESGly170Ser, NMC, SME, IMI
 Класс D: группа OXA-48 /-163/-181 (Enterobacterales)
группы OXA-23
OXA-24(-40)
OXA-58
OXA-143
Приобретенные карбапенемазы Грам(-) бактерий
(Acinetobacter spp.)

25. КАРБАПЕНЕМАЗЫ: СПЕКТР АКТИВНОСТИ И
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНГИБИТОРАМ
A
(KPC, GESCarb
)
+ + + + +
D
(OXA-48,-23,-40,-58)
+ - - - +
B
(NDM, VIM, IMP)
+ + + - +
Ингбиторы
КЛАВ. АВИБ. ЭДТА
Мол. класс
(примеры)
-Лактамы
ПЕН ЦС III ЦС IV AЗТМ КАРБ
I S R
R S/I R
R R S

26. Enterobacterales

28. Распространение карбапенемазопродуцирующих
штаммов - аллодемия в масштабе субконтинента
Аллодемия – быстрое
распространение резистентных
микроорганизмов, связанное с
наличием множества
различных генетических
источников (генов, мобильных
элементов и клонов),
формирующих общий пул
[Lancet Inf Dis. 2002. 2: 591-2]

29. Карбапенемазы группы OXA-48 –
«скрытая угроза»
Единичные случаи
Вспышки
Распространение по всей стране
В настоящее время самый
распространенный тип
карбапенемаз в большинстве
стран Европы

31. Первый случай обнаружения МБЛ у E. coli в России
 Штамм выделен из мочи у пациентки с
госпитальной ИМП в Москве в ноябре 2006 г.
 Резистентность ко всем -лактамам, ФХ, АГ и
ко-тримоксазолу
 VIM-4 (In416 , IncW) + CTX-M-15 (ISEcp1, IncI1)
 Нет данных о пребывании заграницей, НО…

32. Карбапенемазопродуцирующие
K. pneumoniae в Греции
2001 – 2007 гг.:
распространение
K. pneumoniae VIM-1/4
После 2008 г. :
преимущественное
распространение
K. pneumonia KPC
и
K. pneumoniae KPC+VIM

33. Глобальное распространение NDM-1
* Yong et al, AAC. 2009 53(12): 5046-54
** Rolain et al, CMI. 2010 16(12): 1699-1701
** Kumarasamy et al, Lancet Inf.Dis. 2010 10(9): 597–602
Первое сообщение в 2008 г.*
Широкое распространение в Индии и Пакистане **
Множественные случаи в большинстве стран мира **

34.  Обнаружение blaNDM-1:
 в 2 из 50 образцов питьевой воды
 в 51 из 171 образцов сточных вод
 у 20 штаммов 11 видов бактерий:
Achromobacter spp. (2)
Aeromonas caviae (1)
Citrobacter freundii (1)
Escherichia coli (3)
Kingella denitrificans (1)
Klebsiella pneumoniae (1)
Pseudomonas aeruginosa (1)
Pseudomonas oryzihabitans (1)
Pseudomonas pseudoalcaligenes (2)
Pseudomonas putida (2)
Shigella boydii (1)
Stenotrophomonas maltophilia (1)
Sutonella indologenes (1)
Vibrio cholerae (2)

35. SME
KPC
NMC/IMI
1. Walther-Rasmussen J, Høiby N. J Antimicrob Chemother. 2007;60:470-482.
2. Navon-Venezia S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:3098-3101.
3. Villegas MV, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:2880-2882.
4. Wei Z-Q, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:763-765.
5. Tegmark Wisell K, et al. Euro Surveill. 2007;12(51):pii=3333.
6. Rasheed JK, et al. J Clin Microbiol. 2008;46:2066-2069.
7. Tibbetts R, et al. J Clin Microbiol. 2008;46:3080-3083.
8. Peirano G, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;63:265-268.
9. Tsakris A, et al. J Antimicrob Chemother. 2008:62:1257-1260.
10. Goldfarb D, et al. J Clin Microbiol. 2009;47:1920-1922.
11. Roche C, et al. Euro Surveill. 2009;14(13):pii=19163.
12. Bogaerts P, et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65:361-362.
13. Fontana C, et al. BMC Research Notes. 2010;3:40. doi:10.1186/1756-0500-3-40.
14. Giani T, et al. J Clin Microbiol., 2009;47:3793-3794.
15. Österblad M, et al. Euro Surveill. 2009;14(40):pii=19349.
16. Wendt C, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29:563-570. doi:10.1007/s10096-010-8986-0.
17. Castanheira M, et al. Microbial Drug Resistance. 2010;16:1-5. doi:10.1089/mdr.2009.0031.
18. Robledo IE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:1354-1357.
19. Akpaka PE, et al. J Clin Microbiol. 2009;47:2670-2671.
20. Baraniak A, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:4565-4567.
21. Samuelsen Ø, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;63:654-658.
Распространение карбапенемаз класса A

37. Роль K. pneumoniae ST258 в глобальным
распространением KPC карбапенемаз
 ST258, и родственные сиквенс-типы (ST11, ST340, ST512), сыграли
ключевую роль в распространении KPC карбапенемаз
 Доля ST258 среди KPC-продуцирующих штаммов K. pneumoniae:
 США – 70% [Kitchel, et al. AAC. 2009;53:3365-70]
 Греция – 85% [Giakkoupi, et al. JAC. 2011;66:1510-13]
 Польша – 93% [Baraniak, et al. AAC. 2011;55:5493-9]
 Израиль – 65%80% [Adler, et al. JAC. 2015;70:89-92]
 Италия – доминирование, сменяющееся поликлональным
распространением
[Giani, et al. Euro Surveill. 2013;18(22); Geraci, et al. CMI. 2015;21(3):e15-7]
 …в некоторых странах (Великобритании, Испании) ключевую роль
сыграло горизонтальное распространение плазмид, в основном IncFIIK
[Livermore. IJAA. 2012;39:283-94; Ruiz-Garbajosa, et al. JAC. 2013;68:2487-92]

38. Динамика устойчивости нозокомиальных изолятов
энтеробактерий к карбапенемам в РФ (2002-2016)
http://AMRmap.net/?id=XUWSl39b635b614
http://AMRmap.net/?id=GnAfB17NI36NI14
http://AMRmap.net/?id=twlVq46YU36YU14
Имипенем (N=7410) Меропенем (N=7392)
Эртапенем (N=7392)
У Р

39. Распространениe карбапенемазо-
продуцирующих энтеробактерий (CPE) в РФ
2006-16: CPE изоляты (n=927) из 23 городов
http://AMRmap.net/?id=IK3IM53md31md19; http://AMRmap.net/?id=ek4ck467K327K19

40. Резистентность CPE к различным антибиотикам
http://AMRmap.net/?id=XH5Xy49Ok59Ok19

41. ST11(NDM)
ST11(OXA-48)
ST14(VIM)
ST15(NDM)
ST15(OXA-48)
ST17(OXA-48)
ST23(OXA-48)
ST29(VIM)
ST45(NDM)
ST48(NDM)
ST48(OXA-48)
ST70(OXA-48)
ST101(OXA-48)
ST147(NDM)
ST147(OXA-48)
ST218(OXA-48)
ST258(KPC)
ST307(OXA-48)
ST336(OXA-48)
ST377(OXA-48)
ST383(NDM)
ST383(OXA-48)
ST395(NDM)
ST395(NDM+OXA-48)
ST395(OXA-48)
ST437(NDM)
ST437(OXA-48)
ST895(OXA-48)
ST1160(NDM)
ST1160(NDM+OXA-48)
ST1440(OXA-48)
ST2499(OXA-48)
ST3228(OXA-48)
ST3229(OXA-48)
Москва 1 1 1 1 1 3 2 1 7 2 11 2 4 23 1
Краснодар 1 2 2 4 1 1 4 1 9 2 1
Ижевск 10
Омск 1 1 1 13
Казань 6
Ростов-на-Дону 5
Смоленск 2 1
С.-Петербург 2 1 1 1 1 1 3 3 1 1 7
Томск 1 1 2 1 2
Наб. Челны 1 12
Тюмень 1 1
Якутск 1
Петрозаводск 1 2
Мурманск 1
OXA-48 NDM VIM OXA-48+NDM KPC
Edelstein et al., P1292,ECCMID 2017; https://bigsdb.pasteur.fr/klebsiella/
Генотипы CP K. pneumoniae в стационарах
нескольких городов: пример “аллодемии”

42. Мол. класс / Функц. гр.
(примеры)
ЦС III ЦС IV Карб.
Цефтаз.+
авиб.
Азтр.+
авиб.
Цефтол.
+ тазоб.
AmpC
С / 1 - AmpC
(CMY, LAT, FOX)
R S S S S S
ESBL
A / 2be - ESBL
(CTX-M, SHVE
, TEME
)
R R S S S S/R
Карбапенемазы
A / 2f
(KPC, GESC)
R R R S S R
D / 2df
(OXA-48)
S S R S S S
B / 3
(NDM, VIM, IMP)
R R R R S R
-ЛАКТАМЫ И НОВЫЕ КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ
-ЛАКТАМАЗ: АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ЭНТЕРОБАКТЕРИЙ
С РАЗЛИЧНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

43. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ МПК ЦЕФТАЗИДИМА-АВИБАКТАМА И
АЗТРЕОНАМА-АВИБАКТАМА ДЛЯ CPE
http://AMRmap.ru/?id=LGqVd08Eb20Eb15
Азтреонам-авибактам
Цефтазидим-авибактам

44. АКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИЙ -ЛАКТАМОВ С АВИБАКТАМОМ
В ОТНОШЕНИИ ИЗОЛЯТОВ, НЕЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ КО ВСЕМ
ПРОЧИМ АНТИБИОТИКАМ
K. pneumoniae, OXA-48 (n=3)
Москва;
хирургическое ОРИТ;
Апр.-май 2014;
Все пациенты с НП
МПК, мг/л
K. pneumoniae OXA-48 P. mirabilis NDM
Ампициллин 256 256
Амокс.-Клав. 256 256
Тикар.-Клав. 256 256
Пипер.-Тазоб. 256 128
Цефокситин 32 128
Цефотаксим 256 256
Цефепим 256 128-256
Цефтазидим 256 256
Цефтаз.-Ави. 0.5 256
Азтреонам 256 4-8
Азтр.-Ави. 0,125 0,06
Эртапенем 32 2-4
Дорипенем 16-32 16
Имипенем 32 16
Меропенем 32 4-8
Тобрамицин 128 256
Гентамицин 256 256
Амикацин 16 512
Нетилмицин 64 64
Ципрофлоксацин 128 64
Колистин 256 64-128
Доксициклин 64 128
Фосфомицин 128-256 512
Тигециклин 4 2
Ко-тримоксазол 128 128-256
Хлорамфеникол 256 128
P. mirabilis, NDM (n=3)
Санкт-Петербург;
ОРИТ; общая хирургия
Окт.-нояб. 2014;
Пациенты с ИКМТ,
остеомиелитом и
пиелонефритом

45. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЦЕФТАЗИДИМОМ-
АВИБАКТАМОМ И АЗТРЕОНАМОМ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ,
ВЫЗВАННЫХ MBL-ПРОДУЦИРУЮЩИМИ ЭНТРОБАКИЕРИЯМИ
Цефтазидим-авибактам: 2.5 g q8h
Азтреонам: 3 g q24h (CI)
Положительный опыт лечения
тяжелых инфекций (6 / 10 пациентов),
вызванных K. pneumoniae ST147 ко-
продуцирующими NDM-1, OXA-48 и
CTX-M-15
В том числе при неэффективности
терапии колистином или
меропенемом с тигециклином

46. Acinetobacter spp.

47. Механизмы резистентности к карбапенемам у
Acinetobacter baumannii
 Продукция карбапенемаз
 Класс D (сериновые):
 группа OXA-51
(видоспецифические, гиперпродукция)
 группы OXA-23; OXA-24/-40; OXA-58; OXA-143; OXA-235
(приобретенные)
 Класс B (металло--лактамазы): VIM, IMP, NDM, SIM
 Класс A (сериновые): GESG170S, KPC
 Активация эффлюксных систем: AdeABC, AdeIJK,.. ?
 Изменения поринов: CarO, OprD, Omp33-36

48. ДИНАМИКА УСТОЙЧИВОСТИ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИЗОЛЯТОВ
A. baumannii К КАРБАПЕНЕМАМ В РФ (1998-2016)
ДИНАМИКА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ
КАРБАПЕНЕМАЗ
http://AMRmap.ru/?id=L5Ire33XY32XY17
http://AMRmap.ru/?id=i0Ff312xw33xw17

49. Динамика устойчивости к карбапенемам нозокомиальных
изолятов A. baumannii в РФ (1998-2016)
http://AMRmap.net/?id=1SKWy20QS13QS06http://AMRmap.net/?id=EP80Y44Wb19Wb06

50. http://AMRmap.net/?id=DPpG1425X355X06 http://AMRmap.net/?id=1SKWy20QS13QS06
Распространениe карбапенемазо-
продуцирующих изолятов A. baumannii в РФ
1998-2016: CP изоляты (n=1823) из 34 городов

51. Глобальное распространение устойчивости к карбапенемам у
A. baumannii: роль международных клонов “высокого риска”
Международная клональная линия 2 (ICL2) – CC92Oxf / CC2Pas
 объединяет наибольшее число описанных изолятов с устойчивостью к
карбапенемам
Международная клональная линия 1 (ICL1) – CC109Oxf / CC1Pas
 вторая по частоте встречаемости карбапенеморезистентных изолятов
группа
Распространены в большинстве стран на всех континентах, часто несут
гены приобретенных карбапенемаз (группы OXA-23, OXA-24/40 и OXA-58, VIM, IMP,..)

52. ICL2
ICL1
CC944Oxf
Основные клоны,
связанные с
распространением
карбапенемаз

53. Изменение доли трех доминирующих линий и отдельных генотипов в
популяции клинических штаммов A. baumannii в РФ (2013-2017)
http://snpt.antibiotic.ru; Shek E. et al. ECCMID 2017
25.8 25.1
15.2 13.8
6.3
6.5
6.6
3.8
17
22.7
6.9 5.1
5.9 3.2
3.4
4.9
2013-2015
(n=1040)
2016-2017
(n=1071)
SNP-type 12
SNP-type 5
SNP-type 19
SNP-type 35
SNP-type 23
SNP-type 21
SNP-type 7
SNP-type 4
SNP-type 76
SNP-type 20
SNP-type 26
SNP-type 44
SNP-type 8
SNP-type 17
SNP-type 16
SNP-type 1
% %
59.3
54.4
17.8 24.6
15.7 11.9
2013-2015
(n=1040)
2016-2017
(n=1071)
ICL1
CC944-Oxf
ICL2
p=0.025
p=0.0001
p=0.0114
% %

54. CC944 в 26 гродах России и Беларуси
?
http://snpt.antibiotic.ru; Shek E. et al. ECCMID 2017

55. Pseudomonas aeruginosa

56. Наиболее значимые приобретенные -лактамазы
P. aeruginosa
 -лактамазы расширенного спектра (ESBL)
 Класс A: PER, GES, VEB, BEL, SHVESBL, TEMESBL, CTX-M
 Класс D: ESBL производные OXA-10 (PSE-2) и OXA-2
(сложность выявления в рутинной практике,
глобальная эпидемиология недостаточно изучена)
 Карбапенемазы
 Класс B, металло--лактамазы: VIM, IMP, SPM, GIM, AIM, DIM,
TMB, NDM, FIM
 Класс A, сериновые -лактамазы: GESG170S, KPC
 Класс D, сериновые -лактамазы: OXA-40, OXA-198

57. Эпидемическое распространение Pseudomonas aeruginosa
VIM-2 в России, Беларуси и Казахстане
 2002 г.: первые случаи VIM-2
 К 2010 г.: распространенность
в 33 городах 3 стран
 29% нозокомиальных
штаммов P. aeruginosa в РФ
 96,5% МБЛ+ штаммов
принадлежали к эпид. клону
ST235 VIM-2

58. Сообщения о продукции карбапенемаз у штаммов CC235
Страна (год) ST Карбапенемаза Источник
Италия (1997-2003) ST227 VIM-1 Giske et al., 2006
Италия (2007) ST235 FIM-1 Pollini et al., 2013
Италия (2011) ST235 VIM-1 + IMP-19 Pollini et al., 2012
Италия (2013) ST235 NDM-1 Carattoli et al., 2013
Греция (2002) ST230 VIM-4 Giske et al., 2006
Греция (2011-12) ST235 VIM-2 Koutsogiannou et al., 2013
Швеция (2001) ST230 VIM-4 Giske et al., 2006
Норвегия (2006) ST235 VIM-4 Samuelsen et al., 2010
Венгрия (2005-06) ST235 VIM-4 Libisch et al., 2008
Сербия (2004-07) ST235 VIM-2 Lepsanovic et al., 2008
Хорватия (2001-07) ST235 VIM-2 Sardelic et al., 2012
Испания (2005-08) ST235 VIM-13 Juan et al, 2010
Испания (2007-08) ST235 GES-5 Viedma et al., 2009
Россия (2006-10) ST235 GES-5 Voronina et al., 2012
Бельгия (2004-08) ST235 VIM-2, -4 Glupczynski et al., 2010
Германия (2005) ST622 IMP-35 Pournaras et. al.,2013
Франция (2012) ST235 NDM-1 Janvier et al., 2013
Великобритания (2003-12) ST235 VIM, IMP Wright et al., 2014
Япония (2004-10) ST235 IMP-1 Kouda et al., 2009; Kitao et al., 2012
Сингапур (2008) ST235 VIM-2, IMP-1, -7 Koh et al., 2010
Китай (2010-12) ST235 VIM-2, IMP-6 Chen et al., 2014
Корея (2011-12) ST235 IMP-6, VIM-2 Seok et al., 2011; Lee et al., 2013
Тайланд (2008) ST235 VIM-2 Kim et al., 2013
Шри-Ланка (2000) ST235 VIM-2 Kim et al., 2013
Малайзия (2009) ST235 VIM-2, IMP-26 Kim et al., 2013
Бразилия (2000-04) ST235 SPM-1 Silva et al., 2011
Колумбия (2007-10) ST235 KPC-2 Cuzon et al., 2011
Кот-д’Ивуар (2002-12) CC235 VIM-2 Cholley et al., 2014

59. 1.5%
22.9%
43.1%
37.6%
29.8%
1997-99
(n=540)
2002-04
(n=1012)
2006-07
(n=779)
2011-13
(n=574)
2015-16
(n=1243)
Изменение доли СС235 в популяции нозокомиальных
штаммов P. aeruginosa в РФ за 18 лет
Данные SNP типирования 4148 изолятов
p=0.0487
p=0.0005
Edelstein et al. P1835. ECCMID 2012
Sheck et al. O0753. ECCMID 2018

60. http://AMRmap.net/?id=XzSBI346w026w14; http://AMRmap.net/?id=YXMiP48aw16aw14
Dissemination of carbapenemase-producing
P. aeruginosa in Russia
2002-2016: CP isolates (n=1752) from 39 cities

61. VIM carbapenemase
GES-5 carbapenemase
Carbapenemase (-)
ExoU (Leu-447)
ExoU (Pro-447)
ExoU (-)
РасстояниеХэмминга
4.82
3.6
2.4
1.2
0.0
128
129
45
47
46
125
39
58
85
165
100
122
127
5
9
114
135
59
124
57
117
138
109
156
154
155
152
162
167
168
161
110
158
2
3
6
8
31
32
116
131
10
134
132
133
141
142
35
91
38
123
60
139
50
51
84
86
166
157
159
160
33
40
41
34
121
42
44
137
144
12
21
75
63
64
15
72
150
49
66
126
52
118
105
107
130
102
146
53
136
54
55
83
169
1
71
17
4
18
43
26
95
62
14
103
36
13
16
92
93
106
101
99
56
67
82
87
7
11
30
119
89
90
108
147
94
98
96
48
140
68
145
143
80
81
163
74
88
22
73
37
61
104
19
20
23
24
29
77
164
25
113
115
69
70
28
76
79
120
27
111
112
78
149
151
97
153
65
148
Ca-se.
%
ExoU,
%
0
53
106
159
212
Nизолятов
СС235
СС654
СС245
CC244
CC234
CC357
CC111
CC313
Данные SNP-типирования 925 изолятов (169 SNP-типов) из 35 городов РФ (1997-2016)
Распространенность клонов, ExoU и карбапенемаз
Sheck et al. O0753. ECCMID 2018

62. Механизм Цефтаз. Цефеп. Имип. Мероп.
Цефтаз.+
авиб.
Цефтол.+
тазоб.
AmpС  R S S S S S
Эффлюкс  S/I I/R S/I I/R S/I S
Порин OprD  S S R S S S
-ЛАКТАМЫ И НОВЫЕ КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ
-ЛАКТАМАЗ: АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ P. aeruginosa С
РАЗЛИЧНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
ESBL класс А (GES, PER,..) R R S S S S/I
ESBL класс D (OXA) R R S S S R
Карб-азы. класс А (GES) R R R R S/I I/R
MBL - класс B (VIM, IMP,..) R R R R R R