1. Vecchie conoscenze
ed emergenze
prossime venture
R OBERTO T RUZZI - I ST. M ANZONI

3.  Il flagello del VAIOLO
ha accompagnato
l’ intera Storia umana
 La PESTE del ‘300 uccise circa
1/4 della popolazione europea
 Malattie come MORBILLO e VAIOLO
contribuirono alla scomparsa
delle Civiltà precolombiane ...

5. 3 GRANDI PANDEMIE NEL XX SECOLO
 Influenza Spagnola („18)
 Polio (anni „50)*
 HIV/AIDS („80 → )

8. Negli ultimi 30 anni...
aumento senza precedenti
di casi di malattie infettive
tra cui:
 Ebola
 Hanta
 Febbre di Lassa
 Dengue
 ......

9. .
MALARIA

10. Sì e No...
 Sì: tecnologie Nì: farmaci
 No: atteggiamento, consapevolezza,
preparazione, personale medico, virologi...
“Qui, lo vedi, bisogna correre a tutta velocità
per restare sempre nello stesso punto...”
La Regina rossa ad Alice
“La principale minaccia al perpetuarsi del
dominio dell‟uomo sul pianeta è un Virus...”
J. Lederberg, Premio Nobel

12.  “Un virus è un virus,
è un virus, è un virus...”
 “Una brutta notizia
incartata in proteine”
Sir Peter Medavar
 La vita (?) ridotta
all‟essenziale
 Ingegnosi, scaltri, manipolatori, sovversivi?

13.  Particelle inerti
 Materiale genetico: DNA o RNA, mai entrambi!
 Nessun meccanismo molecolare
per produrre Energia
o sintetizzare Proteine
 Parassiti intracellulari obbligati
 Contengono da 2 a 200 geni

14. ß Sono diretti discendenti delle prime forme di vita
ß Hanno struttura cellulare
ß Sopravvivono anche senza l‟aiuto di altri viventi
ma...
ß Nessuna Vita sulla Terra senza batteri! (Riciclaggio)
ß Pascolano sul corpo umano o al suo interno
ma...
ß Solo raramente patogeni
ß A volte il rapporto è simbiotico

15. Entità submicroscopiche (20-300 nm)

17.  Sfruttano ogni opportunità disponibile per penetrare
in cellule viventi (estrema plasticità e mutevolezza)
 Ogni volta che infettano un organismo vivente
la conseguenza è una battaglia
 In genere: costretti a una serie ininterrotta di
infezioni x garantirsi sopravvivenza a lungo termine
ma...
 Essendo particelle inerti, non hanno
un ruolo attivo nella diffusione
 Non provocano deliberatamente malattie ma
l’infezione xlo+ indebolisce o distrugge le cellule.

18.  Frammenti indisciplinati di materiale
genetico sfuggiti dai cromosomi?
 1° passo: “geni mobili” che “saltano”
sui cromosomi (Trasposoni)
 2° passo: Plasmidi, anelli di DNA
indip. trasmessi alle cellule figlie.
A volte scambiati nella
coniugazione batterica

19.  Ippocrate – 1800: malattie causate da virus e miasmi
 Metà „800 (Pasteur e Koch): origine
microbica delle malattie infettive
- Lyster e Semmelweiss: antisepsi
 Inizio „900: identificate diverse
centinaia di Batteri ma...
molte gravi malattie
ancora senza causa
 1938 (invenzione Microscopio
elettronico): studio strutt. Virus

20. Sì, come spiega J. Diamond in
“Armi, acciaio e malattie” –
Cap. XI: “Il dono fatale del bestiame”

21. Le grandi malattie epidemiche si sono
evolute a partire da infezioni animali:
 Buoi → Morbillo - Vaiolo - Tubercolosi
 Maiali, anatre → Influenza
 Maiali, cani → Pertosse
 Uccelli (anatre?) → Malaria
 Topi → Tifo . . . . .
Anche se i relativi agenti sono
oggi esclusivi dell‟uomo

22. Nascita dell‟agricoltura →
 Società numerose e dens. popolate
 Insediamenti agricoli → Roditori
 Sedentarietà → Convivenza con i propri rifiuti
 Più stretto contatto con animali domestici
Dal nomadismo
→ all‟agricoltura
→ all‟urbanizzazione...
i virus hanno sempre sfruttato i
cambiamenti x trarne il max. vantaggio

25. 1993 -’95: Epidemia di Hanta negli USA (mortalità 50%)
In genere: infezioni emergenti causate da virus x niente
nuovi, ma che hanno modificato le proprie abitudini
CHIAVE : intrusione dell‟uomo in ambienti naturali
Febbri emorragiche:  Diffondono per contatto diretto
(Lassa, Ebola...)  Terrificante tasso di mortalità
→ Causano epidemie
esplosive ma localizzate
(molto peggio se
diffondessero x inalazione)

26.  In passato:
 Nascita delle Città e, in tempi moderni, di Metropoli
 Apertura di rotte commerciali tra Europa Asia e N.Africa
 Colonizzazione
 Guerre  Armi batteriologiche
 XX sec.: Rottura equilibri
(deforestazione, deviazione acque, allev. intensivi)
 Globalizzazione di merci e di migrazioni  Guerre
 Trasformazioni sociali in società postbelliche)

27. Europa → America: almeno 12 malattie letali
America → Europa: Sifilide?
Motivi:
 Società più giovani
 Civiltà isolate
 Pochi animali domestici
(e con minore intimità fisica)

28.  Messico 1520: in 2 anni il vaiolo dimezza gli aztechi
 Messico 1620: in 100 anni i 20 milioni di
precolombiani si riducono a 1,5 milioni
 Perù 1530: in pochi anni Pizarro, con 168 uomini,
cancella la civiltà Inca
 Nordamerica: quasi 20 milioni di indiani sterminati
da germi d‟origine europea
 Nuovo mondo 1492–1700:
scompare il 95% della
popolazione indigena

29. Richiede:
 Stretto contatto ( → bombardamento
microbico costante)
 Molte mutazioni ( → Specie diverse anche
dal PdV biochimico e immunitario)
 (a volte: Cambio di vettore intermedio)
 VANTAGGIO: i patogeni si riproducono
molto velocemente ed evolvono
altrettanto rapidamente

30.  VIRUS DELLA MIXOMATOSI:
Introdotto in Australia per
contenere il n° di conigli,
 TREPONEMA PALLIDUM uccide...
(agente della Sifilide): 1° anno → 99,8% c. infettati
1495: alla sua comparsa 3° anno → 90% “ “
in Europa è una malattia Dopo 7 anni → 25% “
mortale in pochi mesi le  I conigli si sono adattati
cui ulcere fanno staccare
interi brandelli di carne  Il virus è
diventato meno
Fine „500: la virulenza si aggressivo
è già attenuata notevolmente

31.  VIRUS DEL RAFFREDDORE: si diffonde per via aerea → Folla
L‟infettato non si ammala ma continua a entrare
in contatto con molte persone, infettandole
(è imp. la propagazione prima
della risposta immunitaria!)
 VIRUS DELLA FEBBRE GIALLA:
è veicolato da zanzare →
Strategia: confinare la vittima
a letto, inferma, per assicurare
un serbatoio di sangue infetto

32. Facile propagazione...
ma non in società monogame

33.  Per massimizzare opportunità aumentano
i metodi di diffusione.
 In molti casi evitano risposta immunitaria con lunghe
latenze intervallate da periodici picchi di produzione.
 L‟HIV ottimizza le possibilità di successo con
lunghissima infezione latente .
IL SIEROPOSITIVO È...
 in buona salute
 sex. attivo
 contagioso

34. “Quella delle malattie infettive è
ormai una questione chiusa...”
Dir. Gen. Sanità USA, 1969
- Inizio anni ‟80: esplode l‟epidemia di AIDS
- Grande risonanza mediatica:
“LA PESTE DEL 2000”
“STERMINATE GLI OMOSESSUALI”
“VIA DALL‟ASILO LA BIMBA DELL‟AIDS”
- Tutto sembra aver inizio con
5 giovani gay colpiti da Pneumocystis carinii
26 omosex con Sarcoma di Kaposi
(malattie da sist. Immunitario assai compromesso)

35. Molte le Leggende urbane, ma...
 Emergono prove di Zoonosi (da SIV: sporadici
contagi da caccia o macellazione di scimpanzè).
 Anni „50 → HIV 1 Anni „60 → HIV 2
 Epicentro: Africa occ. ma non ancora epidemico
 Anni ‟70-‟80: grandi migrazioni: il virus si
propaga lungo le grandi arterie africane...
 Verso le città
 Al seguito degli eserciti
 Favorito da vaccinazioni?

36. IL SIV È VIRUS ASSAI
ANTICO E ANCHE
IL SALTO DI SPECIE
POTREBBE NON
ESSERE RECENTE
LA VITA SOCIALE DELLO
SCIMPANZÈ COMPORTA
ELEVATA PROMISCUITÀ

37.  VIAGGI
INTERCONTINENTALI
 COMMERCIO
INTERNAZIONALE
DI EMODERIVATI
 AUMENTATA
PROMISCUITÀ
SESSUALE
 DIFFUSIONE
GLOBALE
DI DROGHE
INIETTABILI
 ALTA MUTAGENICITÀ

39. YOU CAN GET’S AIDS FROM
YOUR PARTNERS’ EX-PARTNERS’
EX-PARTNERS’
EX-PARTNERS’ EX-PARTNERS’ EX-
PARTNERS’
EX-PARTNERS’ EX-PARTNERS’ EX-
PARTNERS’
EX-PARTNERS’ EX-PARTNERS’ EX-
PARTNERS’
EX-PARTNERS’ EX-PARTNERS’ EX-
PARTNERS’
EX-PARTNERS’ EX-PARTNERS’
PARTNERS’ .
1-800-299-AIDS

40. L‟HIV è un retrovirus:
in tali virus si ha una
trascrizione inversa,
in contrasto col dogma.
Il nuovo DNA virale è poi
integrato nel DNA della
cellula ospite e da quel
momento trattato come
se ne facesse parte.

41.  X VIRUS A DNA →
evento facoltativo (e raro)
 x Retrovirus →
tappa obbligata!
Una volta integrati possono
poi rimanere latenti a vita.
Se la cellula si divide → anche il
DNA virale duplica autonomamente
senza esprimere proprie proteine
→ nessuna risposta
immunitaria

42. Immunità umorale
&
Immunità cellulare

43.  Leggera febbre, a volte mononucleosi (elevati livelli HIV)
 Diffusione in tutto l’organismo attraverso Linfociti T4 (CD4)
 Dopo 2-3 settimane → infezione sotto controllo
 Fase di latenza (anche 10 anni): il virus è integrato
nei T4 e si riproduce con essi.
 Per diffondersi → occorre produrre nuovi virus →
 Produzione di proteine che scatenano reaz. immunitaria
ma...
 Il virus genera molti mutanti!
 I mutanti non riconosciuti si
riproducono in modo irrefrenabile

45.  ARC (Linfoadenopatia sistemica)
 Quando i T4 da 1200/ml crollano a 200/ml:
 Infezioni opportunistiche (Herpes, diarree,
citomegalovirus, salmonella, Tbc, EBV...)
 Infezioni del cervello → epilessia, paralisi..
 Neoplasie opportunistiche + polmoniti
→ La morte x AIDS, più che
dall‟HIV, è causata da virus,
funghi e batteri
suoi compagni
di strada

47.  Virus globetrotter
 Si ripresenta ogni anno
sotto sembianze diverse
 Estrema volubilità genetica →
 Salta agilmente di specie in specie
ma... pur potendo infettare molti animali
 Ogni specie ha un proprio bacino di ceppi
 → Serbatoio virale sterminato

48.  3 Tipi: A, B e C
 Genoma costituito da
8 segmenti di RNA:
 6 → x replicarsi
 2 → x 2 proteine imp.
x infezione e diffusione:
HA (hemagglutinin) → 16 forme diverse sup.
NA (neuraminidase) → 9 “ “
esterna
→ OGNI CEPPO È IDENTIFICATO COL CODICE HnNn

49. .

50. DEI 16 SOTTOTIPI DI HA: 2 INFETTANO SUINI ED EQUINI
3 CONTAGIANO L’UOMO E... TUTTI SI TROVANO NEGLI UCCELLI!

51. I virus influenzali cambiano strutt. proteica
2-3 volte/anno (deriva antigenica )
Dopo molte mutazioni...
→ nuovi ceppi virali con proprietà antigeniche specifiche
→ aggirate le difese immunitarie
→ nuova epidemia
ANCHE SE...
L‟elevato livello di immunità
parziale nella comunità
impedisce la pandemia

52.  Si propagano come tsunami x ondate successive
(3-4 volte/100 anni) quando il make up genetico
produce un ceppo del tutto nuovo, mai incontrato
prima dalla maggior parte della popolaz. mondiale
Tale shift antigenico è tipico dell‟influenza A:
1918 → H1N1 (Spagnola). Seguono derive marginali fino al...
1957 → H2N2 (Asiatica)
1968 → H3N2 (Hong Kong)
2009 → H1N1 (con componenti
genetiche di virus aviari, suini e umani
MAI osservate prima)

53.  Quando 2 virus ≠ co-infettano la stessa cellula
si ha riassortimento genico →
Chimere virali (nuovi virus
con caratteristiche patogenetiche
nuove e imprevedibili)
La ricombinazione può avvenire in...
 uccelli  maiali ...
(serbatoi di virus di ceppi diversi)
Zone rurali della Cina meridionale
→ fortissima commistione tra umani, maiali, anatre

54.  Uccelli acquatici = serbatoi
→ melting pot di ceppi
espulsi con escrementi
ma...
Solo i virus con specifici ceppi di HA infettano l‟uomo
→ virus pandemici si assemblano in
Triangolazioni Uccello - Maiale – Uomo
 Maiale = ospite intermedio, vulnerabile a virus
influenzali di provenienza umana e aviaria.

55.  p

56. .

57.  Riorganizzato nel corpo di un uccello
 Mescolato nel maiale con geni di virus infettivi per l‟uomo
 In grado di infettare esseri umani...
e di provocare una pandemia
UN‟ECCEZIONE (???)
Il virus H1N1 della “spagnola”
non somiglia a quelli aviari
ma
molto simile a un virus suino!

58.  La “Spagnola” colpì metà
della popolazione mondiale
(mortalità: 5% xlo+ giovani)
 Concomitanza con
Haemophilus influenzae
 Primi casi in Spagna
ma 1^ ondata in USA
(→ riassort. genico tra
virus europeo e USA?)
 Ma x molti virologi...
origine cinese

59. E‟ ora una prospettiva
possibile
(o xlo- un vaccino
che copra molti ceppi)

62. Quale sarà il loro ruolo nel XXI secolo?

64.  w

65.  d

66.  Inizio anni ‘60: “No viruses cause cancer in man”
 Oggi: 1 tumore umano su 5 ha origine infettiva
 7 virus strettamente legati allo sviluppo di tumori:
 L’ultimo è il Polyoma virus, responsabile del carcinoma
di Merkel, il più grave dei tumori della pelle
 I Virus oncogeni HTLV-1 e HTLV -2 inducono Leucemie
 HPV, HBV (vaccino), KSHV
HCV (screening sangue),
 ...................

67.  Ne è infettato il 90% della popolazione mondiale
 perlopiù in modo asintomatico
 in alcuni casi provoca la mononucleosi
IN AFRICA:
 Malaria
 Fame
 Sistema imm.
debilitato
 Solo una minima % sviluppa i tumori associati:
 Linfoma di Burkitt (infantile)
 Carcinoma nasofaringeo ...

68. Virus = fattori necessari ma non sufficienti allo sviluppo
del cancro, processo multifattoriale
 Lamaggior esposizione a tumori causati da virus in
persone + suscettibili a infezioni virali x carenze
immunitarie fu confermata nel Sarcoma di Kaposi (1994)
Alcuni retrovirus
inducono tumori
senza avere oncogèni!
 In futuro? Pallottole magiche?

69.  Previene il carcinoma epatocellulare, derivante xlopiù
da epatite cronica da HBV (stesse modalità di
trasmissione HIV ma 50-100 volte + infettivo!)
 Nel mondo: 2 miliardi di persone infettate
 350 milioni di portatori cronici (rischio tumore: x 100)
Infezione  1° Vaccino ricombinante:
da HBV prodotto da un singolo gene
100
INF. Epatite virale in grado di produrre
ASINTOMATI acuta
CA 10 un antigene
Infezione
90 Port.
Epati cronica SANI
che stimoli
te
croni Cirr 10 Epatocarci
4 la risposta
ca osi
6 3 noma immunitaria
0,3

71. 2° vaccino antitumorale: contro ceppi 16 e 18 HPV ( 70 %)
Potrebbe prevenire 300.000 casi/anno a liv. Mondiale
2 vaccini: Gardasil (tetraval.) e Cervarix
Ancora troppe incognite (Sperimentazione breve? Molte
reazioni avverse, alcune gravi, vaccini giovani, 120 HPV...)

72. .

73. “The stupidest
virus is cleverer
than
the cleverest
virologist”
George Klein

74. Thank you
for
listening!