эмицизумаб в терапии гемофилии а Несмиянов Павел Павлович

Эмицизумаб в терапии гемофилии А
Павел Несмиянов
26.03.2018

Ключевые сообщения
Сложности существующей терапии гемофилии А
Что такое эмицизумаб?
Клинические исследования эмицизумаба
Преимущества эмицизумаба перед текущими видами терапии
ингибиторной ГА
Риски применения эмицизумаба
План
2/15

Ключевые сообщения
Эмицизумаб позволяет снизить частоту
кровотечений у больных ингибиторной
формой гемофилии, при этом предоставляет
преимущества в отношении комплаентности
и качества жизни
3/15

Сложности профилактического лечения фактором VIII
Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. Национальное гематологическое общество, 2018. https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2018_god_
Rota M et al. Meta-analysis on incidence of inhibitors in patients with haemophilia A treated with recombinant factor VIII products. Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis. 2017.
Witmer C, Young G. Factor VIII inhibitors in hemophilia A: rationale and latest evidence. Therapeutic advances in hematology. 2013;4(1):59-72.
Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2003;9(4):418-435.
Soucie JM, Miller CH, Kelly FM, et al. A study of prospective surveillance for inhibitors among persons with haemophilia in the United States. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2014;20(2):230-237.
Walsh CE, Soucie JM, Miller CH. Impact of inhibitors on hemophilia A mortality in the United States. American journal of hematology. 2015;90(5):400-405.
Thornburg CD, Duncan NA. Treatment adherence in hemophilia. Patient preference and adherence. 2017;11:1677-1686.
Ragni MV. Targeting Antithrombin to Treat Hemophilia. The New England journal of medicine. 2015;373(4):389-391
Многоступенчатая схема терапии («канадская модель», «французская модель»).
Риск неправильного подбора дозы и/или кратности введения; необходимость лабораторного контроля
Единственный путь введения FVIII - внутривенно.
Требуется частое введение.
Вены «портятся». Гемартрозы -> артропатия суставов верхних конечностей -> самостоятельное введение затрудняется.
Проблема венозного доступа у детей. В этом случае делают подкожный порт, который инфицируется и забивается.
Комплаентность: лишь 50-70% строго придерживаются профилактического режима.
Появление ингибиторных антител у 15-20% пациентов -> необходимость сложной шунтирующей терапии, увеличение
морбидности и смертности, высокая стоимость терапии.
4/15

Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. Национальное гематологическое общество, 2018. https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2018_god_
Hoffman R et al. Hematology: Basic Principles and Practice E-Book. Elsevier Health Sciences, 2017 - 2385 p
Ajay K. Singh, Joseph Loscalzo. The Brigham Intensive Review of Internal Medicine E-Book. Elsevier Health Sciences, 2017 - 1100 p
Rocino A, Cortesi PA, Scalone L, Mantovani LG, Crea R, Gringeri A. Immune tolerance induction in patients with haemophilia A and inhibitors: effectiveness and cost analysis in an European Cohort (The ITER Study). Haemophilia : the
official journal of the World Federation of Hemophilia. 2016;22(1):96-102.
Thornburg CD, Duncan NA. Treatment adherence in hemophilia. Patient preference and adherence. 2017;11:1677-1686.
Сложности терапии при наличии ингибиторных антител
Необходимо увеличение дозы FVIII и проведение шунтирующей терапии
Частое и продолжительное внутривенное введения шунтирующих препаратов
(T1/2 aPCC (АИКК): 8-12 часов; T1/2 rVIIa (активированный рекомбинантный FVII,
эптаког альфа): 2-3 часа).
Эффективность шунтирующей терапии ≈80%.
При индукции толерантности – частое, вплоть до ежедневного, введение FVIII.
Эффективность индукции толерантности – около 75%.
При проведении ИИТ недопустимо менять препарат концентрата VIII.
5/15

≈200 МКАТ анти-
FIXa или анти-FX
Иммунизация трех видов животных
Химеризация
IgG2/IgG4, мутации
knobs-into-holes в Fc
Ig2/IgG4 для
гетеродимеризации,
экспрессия ≈40 000
биспецифических IgG
в системе HEK293
ИФА-скрининг:
выбор 94 FVIII-миметиков
Получение 188
вариантов FVIII-
миметиков с разными
легкими цепями
Выявление
общей
легкой цепи
«c1L»
20%
Итоговая молекула IgG
«с1» состоит из
крысиной анти-FIXa VH и
мышиной анти-FX VH ,
химеризованных с
человеческим IgG4 и
крысиной анти-FIXa VL ,
химеризованной с
человеческой каппа-
цепью
(FR/CDR)
shuffling
различных CDR
взятых от
C1L, C2L, C3L
24
варианта
легкой
цепи
Выбор самой
«мощной»
BS15L
«BS15» имеет легкую цепь, в
которой Vh и VL имеют
происхождение от крысы и
от мыши, а константный
участок легкой цепи -
человеческий
Гуманизация на
фреймворк
Альтернатива: молекула, заменяющая FVIII – эмицизумаб
Мутации Fc для
улучшения
фармакокинети
ки ->hBS128 ->
hBS228
изменения pI для
промышленной
очистки антител
->hBS366 -> hBS376
Мутации Fc
улучшения
растворимости
-> hBS910
деиммунизации
Устранение точек
деамидирования
в CDR для
стабильности ->
hBS660
hBS1 – полностью
гуманизированное
АТ, содержащее
лишь CDR мыши и
крысы
Мутации CDR для
улучшения VIII-
миметической
активности ->
hBS106 -> hBS910
TGA in vitro/
Cynomolgus in
vivo
ACE910
Sampei Z, Igawa T, Soeda T et al. Identification and multidimensional optimization of an asymmetric bispecific IgG antibody mimicking the function of factor VIII cofactor activity. PLoS One. 2013;8(2):e57479. 6/15

Альтернатива: молекула, заменяющая FVIII - эмицизумаб
Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818.
Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat Med. 2012 Oct;18(10):1570-4.
Muto A, Yoshihashi K, Takeda M et al. Anti-factor IXa/X bispecific antibody ACE910 prevents joint bleeds in a long-term primate model of acquired hemophilia A. Blood. 2014;124(20):3165-71.
Uchida N, Sambe T, Yoneyama K et al. A first-in-human phase 1 study of ACE910, a novel factor VIII-mimetic bispecific antibody, in healthy subjects. Blood. 2016 Mar 31;127(13):1633-41.
Shima M, Hanabusa H, Taki M et al. Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2044-53.
Shima M, Hanabusa H, Taki M et al. Long-term safety and efficacy of emicizumab in a phase 1/2 study in patients with hemophilia A with or without inhibitors. Blood Adv. 2017;1(22):1891-1899.
Scott, L.J. & Kim, E.S. Emicizumab-kxwh: First Global Approval. Drugs (2018) 78: 269.
US FDA. FDA approves emicizumab-kxwh for prevention and reduction of bleeding in patients with hemophilia A with factor VIII inhibitors [media release].
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm585567.htm
https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-02-27.htm
2003: Патентная заявка в Японии 10.10.2003 JP PCT/JP03/13062;
2008: Патент РФ 2008 RU (11) 2 339 696
2012: Старт I фазы
2014: Публикация результатов. EMA, FDA: статус орфанного препарата
2015: FDA: Breakthrough Therapy designation; старт III фазы - HAVEN I
2016: МЗ Японии (MHLW): статус орфанного препарата + приоритетное
рассмотрение; HAVEN II
2017: EMA: ускоренное рассмотрение MAA; МЗ Австралии (TGA):
орфанное+приоритет
Ноябрь 2017: FDA Approved emicizumab-khwh
Февраль 2018: European Commission approves Roche's Hemlibra for people with
haemophilia A with inhibitors
7/15

Результаты HAVEN1
NCT02622321 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02622321)
HAVEN1 - рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы для оценки
эффективности, безопасности и фармакокинетики при профилактическом назначении у пациентов с
гемофилией А, ингибиторной популяции
Пациенты: ≥12 лет с эпизодическим или профилактическим приемом шунтирующих препаратов (n=109)
Эпизодический прием
шунтирующих
препаратов (n=53)
Профилактический
прием шунтирующих
препаратов (n=53)
NCT02476942
(наблюдательное)
Эмицизумаб (n=35)
Отсутствие профилактики (n=18)
А
B
C
D
1 год, +эпизодические шунтирующие препараты (rFVIIa/aPCC)
24 недели, +эпизодические rVIIa/aPCC
Эмицизумаб
Первичный
анализ
Первичная
конечная
точка:
Annualized
Bleed
Rate
(ABR)
for
Treated
Bleeds
4 недели 3 мг/кг -> 1,5 мг/кг
8/15

Снижение частоты кровотечений на 87% (RR 0,13) . У 63% пациентов кровотечений не было в
течение периода наблюдения.
Снижение частоты кровотечений на 79% у участников, ранее принимавших шунтирующие
препараты
9/15

Антитела к эмицизумабу не обнаруживались; однако у двоих пациентов плазменные
концентрации эмицизумаба к 24 неделе снизились
Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 ;377(9):809-818. 10/15

Результаты HAVEN1: безопасность
Частота нежелательных явлений в группах А и С была больше, чем в группе В, однако и срок
наблюдения был меньше в группе В

Результаты HAVEN1: безопасность
Отмечено 5 случаев тромбоза.
Один из случаев зарегистрирован после даты первичного анализа. Летальный исход (ректальное
кровотечение) не связан с применением эмицизумаба.
A B C D Bemi
Тромбоцитарная
микроангиопатия
1/34 (2,94%) +1 после
окончания
0/18 1/49 (2,04%) 0/7 0/13
Тромбоз кавернозного
синуса
0 0 1/49 0 0
Кожный некроз-
поверхностный
тромбофлебит
1/34 0 0 0 0
На 15.03.2018 зарегистрировано ещё одно СНЯ в группе Bemi – гемартроз и 4 НЯ (слабость,
реакция в месте введения, артралгия, головная боль).

Другие клинические исследования
https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-02-27.htm
Препарат Показания Фа
за
Статус Страны Код
Эмицизумаб Профилактика у детей с ингибиторной
ГА любой степени тяжести
3 Продолжается
(n=88)
Multinational HAVEN 2;
NCT02795767
Э vs
отсутствие
профилактики
Профилактика у подростков и взрослых
с тяжелой неингибиторной ГА
(n=152)
NCT02847637
Эмицизумаб Профилактика у подростков и взрослых
с тяжелой
неингибиторной/ингибиторной ГА
(n=48)
NCT03020160
Э vs
отсутствие
профилактики
Профилактика у подростков и взрослых
с тяжелой
неингибиторной/ингибиторной ГА
3 Не началось
(n=70)
Китай, Гонконг,
Малайзия
HAVEN 5;
NCT03315455
с ингибиторной ГА
3b Идет набор
(n=200)
Multinational (кроме
США)
STASEY;
NCT03191799
с тяжелой неингибиторной ГА
3 Продолжается Япония JapieCTI-173710
Эмицизумаб Профилактика у детей (>2 лет) и
взрослых с ингибиторной ГА,
подвергающихся малым операционным
вмешательствам
4 Не началось США NCT03361137;
ML39791
Эмицизумаб Завершившие ACE001JP 1/2 Продолжается Япония ACE002JP; JapieCTI-
132195
Эмицизумаб Взрослые добровольцы и подростки и
взрослые пациенты с тяжелой
ингибиторной/неингибиторной ГА
1 Завершено Япония ACE001JP; JapieCTI-
121934
13/15

≈200 МКАТ анти-
FIXa или анти-FX
Иммунизация трех видов животных
Химеризация
IgG2/IgG4, мутации
knobs-into-holes в Fc
Ig2/IgG4 для
гетеродимеризации,
экспрессия ≈40 000
биспецифических IgG
в системе HEK293
ИФА-скрининг:
выбор 94 FVIII-миметиков
Получение 188
вариантов FVIII-
миметиков с разными
легкими цепями
Выявление
общей
«c1L»
20%
«с1» состоит из
крысиной анти-FIXa VH и
мышиной анти-FX VH ,
химеризованных с
человеческим IgG4 и
крысиной анти-FIXa VL ,
химеризованной с
человеческой каппа-
цепью
(FR/CDR)
shuffling
различных CDR
взятых от
C1L, C2L, C3L
24
варианта
легкой
цепи
Выбор самой
«мощной»
BS15L
«BS15» имеет легкую цепь, в
которой Vh и VL имеют
происхождение от крысы и
от мыши, а константный
участок легкой цепи -
Гуманизация на
фреймворк
Преимущества эмицизумаба
улучшения
фармакокинети
ки ->hBS128 ->
hBS228
изменения pI для
промышленной
очистки антител
->hBS366 -> hBS376
Мутации Fc
улучшения
растворимости
-> hBS910
деиммунизации
Устранение точек
деамидирования
в CDR для
стабильности ->
hBS660
hBS1 – полностью
гуманизированное
АТ, содержащее
лишь CDR мыши и
крысы
Мутации CDR для
улучшения VIII-
миметической
активности ->
hBS106 -> hBS910
TGA in vitro/
Cynomolgus in
vivo
ACE910
Эффективность при ингибиторной форме ГА
Подкожное введение
Фармакокинетический профиль: введение раз в неделю,
стабильная концентрация в крови между введениями
Нет необходимости растворения препарата, ГЛФ жидкая
Нет необходимости профилактической шунтирующей терапии
Простой расчет дозировки
14/15

Эмицизумаб: режим применения
Genentech Inc. HEMLIBRA (emicizumab-kxwh) injection: US prescribing information. 2017. http://www.fda.gov. Accessed 4 Dec 2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761083s000lbl.pdf
http://www.ukhcdo.org/wp-content/uploads/2018/01/UKHCDO-guideline-for-treatment-of-bleeds-whilst-on-Emicizumab-10.1.18-fi....pdf
Показания: профилактика с целью предотвращения или снижения частоты эпизодов кровотечения у взрослых и
детей с гемофилией А, ингибиторной формой.
Противопоказания: нет. Применение шунтирующих препаратов должно быть остановлено за сутки до начала
применения эмицизумаба.
Предупреждение: случаи тромботической микроангиопатии возникали у пациентов, получавших по поводу
кровотечения более 100 Ед/кг АИКК в течение 24 часов. Неизвестно, безопасно ли применение эмицизумаба в
сочетании с более низкими дозами АИКК или при более краткосрочном введении. Применение АИКК – в случае
отсутствия альтернатив, в дозе 50 Ед/кг.
При совместном назначении эмицизумаба и АИКК риск возникновения тромботической микроангиопатии или
тромбоэмболии исключить нельзя; следует проводить внимательный мониторинг, при возникновении
симптомов немедленно прекратить введение АИКК и приостановить применение эмицизумаба.
Для мониторинга неприменимы лабораторные
тесты, оценивающие внутренний путь
свертывания.
После прекращения терапии необходим
мониторинг в течение 6 месяцев
15/15

Эмицизумаб в клинических рекомендациях и руководствах

Mari J. Wirfs, PhD, MN, APRN, ANP-BC, FNP-BC, CNE. The APRN’s Complete Guide to Prescribing Drug Therapy
2018. Springer Publishing Company, Apr 1, 2017 - Medical - 752 pages
Drelich DA et al. Hemophilia A Treatment & Management. Medscape, 2017.
https://emedicine.medscape.com/article/779322-treatment

https://www.roche.com/dam/jcr:4a11897c-685b-4c1e-ba5d-1b7583bdda0f/en/irp180201-a.pdf

Результаты HAVEN 1-2

Другие препараты в КИ

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761083s000lbl.pdf

Разработка препарата

29. Lenting PJ, Denis CV, Christophe OD. Emicizumab, a bispecific antibody recognizing coagulation
factors IX and X: how does it actually compare to factor VIII? Blood. 2017;130(23):2463-2468.
31. Tiede A. Half-life extended factor VIII for the treatment of hemophilia A. Journal of thrombosis
and haemostasis : JTH. 2015;13 Suppl 1:S176-179.

Сведения о заболевании

Ingram GI. The history of haemophilia*,dagger. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 1997;3 Suppl 1:5-15.
Nilsson IM, Blomback M, Ramgren O. Haemophilia in Sweden. VI. Treatment of haemophilia A with the human antihaemophilic factor preparation (fraction I--0). Acta medica Scandinavica
Supplementum. 1962;379:61-110.
Mannucci PM. Back to the future: a recent history of haemophilia treatment. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2008;14 Suppl 3:10-18.
Tjonnfjord GE, Holme PA. Factor eight inhibitor bypass activity (FEIBA) in the management of bleeds in hemophilia patients with high-titer inhibitors. Vascular health and risk management.
2007;3(4):527-531.
Negrier C GE, Oldenburg J. The history of FEIBA: a lifetime of success in the treatment of haemophilia complicated by an inhibitor. Haemophilia : the official journal of the World Federation of
Hemophilia. 2006;12:4-13.
Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. The New England journal of medicine.
2007;357(6):535-544.
Antunes SV, Tangada S, Stasyshyn O, et al. Randomized comparison of prophylaxis and ondemand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia :
the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2014;20(1):65-72.
1840-1940 лечение переливанием
1930-е идентификация дефицита фактора VIII («анти-гемофильный глобулин»)
1950-е идентификация дефицита фактора IX
1950-е – переливание фракции плазмы для остановки кровотечения и профилактики
1960-е – разработка криопреципитата, обогащенного фактором VIII
1970-е – становится доступным растворимые концентраты факторов
1970-е – появление шунтирующего препарата активированного PCC
1990-е – появление шунтирующего рекомбинантного активированного фактора VII
2000-е в рандомизированных испытаниях показано преимущество профилактического режима vs on-demand
Ранние продукты крови для лечения были часто контаминированы ВИЧ, ВГС

https://hemophilia.ru/rhs/rhs-doc/820-prezentaciya-yuazhuleva-ot-14052017.html

Ronald Hoffman, Edward J. Benz, Leslie E. Silberstein, Helen Heslop, Jeffrey
Weitz, John Anastasi. Elsevier Health Sciences, Jun 14, 2017 - Medical - 2385
pagesHematology: Basic Principles and Practice E-Book
Ajay K. Singh, Joseph Loscalzo. The Brigham Intensive Review of Internal Medicine
E-Book. Elsevier Health Sciences, Dec 31, 2017 - Medical - 1100 pages

Eiichi Ishii. Hematological Disorders in Children: Pathogenesis and Treatment. Springer, Jun 14, 2017 - Medical - 269 pages

25. Thornburg CD, Duncan NA. Treatment adherence in hemophilia. Patient preference and adherence. 2017;11:1677-1686.
26. Ragni MV. Targeting Antithrombin to Treat Hemophilia. The New England journal of medicine. 2015;373(4):389-391.
43. Pai M, Key NS, Skinner M, et al. NHF-McMaster Guideline on Care Models for Haemophilia Management. Haemophilia : the official journal of the World Federation of
Hemophilia. 2016;22 Suppl 3:6-16

Фармакоэкономика

Guh S, Grosse SD, McAlister S, Kessler CM, Soucie JM. Healthcare expenditures for males with haemophilia and employer-sponsored insurance in the United States, 2008. Haemophilia : the official journal of the World Federation of
Hemophilia. 2012;18(2):268-275.
RAPS. http://www.raps.org/Regulatory-Focus/News/2017/11/17/28908/FDA-Begins-AddingSuffixes-to-Newly-Approved-Biologics-Names/. Accessed November 20, 2017.
Emicizumab for Hemophilia A: Effectiveness and Value Draft Evidence Report January 26, 2018. Institute for Clinical and Economic Review. https://icer-review.org/wp-
content/uploads/2017/08/ICER_Hemophilia_A_Draft_Report_012618.pdf
Стоимость лечения эпизода кровотечения – до 50000$ (США).
Стоимость профилактического лечения – 300000 – 2,5М$ в год

Emicizumab for Hemophilia A: Effectiveness and Value Draft Evidence Report January 26, 2018. Institute for Clinical and Economic Review. https://icer-review.org/wp-
content/uploads/2017/08/ICER_Hemophilia_A_Draft_Report_012618.pdf

71. Astermark J, Donfield SM, DiMichele DM, et al. A randomized comparison of bypassing agents in
hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC) Study.
Blood.109(2):546-551
23. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors.
The New England journal of medicine. 2017.
58. Young G SR, Liesner R, et al. . HAVEN 2 Updated Analysis: Multicenter, Open-Label, Phase 3
Study to Evaluate Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Subcutaneous Administration of
Emicizumab Prophylaxis in Pediatric Patients with Hemophilia A with Inhibitors. American
Society of Hematology. 59th Annual Meeting & Exposition; 2017.; Atlanta, GA.

Другие публикации по теме

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29387330

Antibodies to watch in 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5825203/

http://www.bloodjournal.org/content/127/13/1633?sso-checked=true
https://www.roche.com/dam/jcr:ac88b7d7-1f5e-4c0d-be31-e293740f9469/en/haven-1-haven-2-presentation.pdf

эмицизумаб в терапии гемофилии а Несмиянов Павел Павлович

Recommended

Recommended

More Related Content

What's hot

What's hot (20)

Similar to эмицизумаб в терапии гемофилии а Несмиянов Павел Павлович

Similar to эмицизумаб в терапии гемофилии а Несмиянов Павел Павлович (20)

эмицизумаб в терапии гемофилии а Несмиянов Павел Павлович