臨床に生かすために知っておきたい医学統計
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がん薬物療法の基本、アップデート
- 1. がん治療と研究のトピックス がんの薬物療法 日本医科大学武蔵小杉病院 腫瘍内科 勝俣範之 2019/10/11 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
- 2. 本日のトピック • がん薬物療法に対する専門性 • がん薬物療法の種類 • がん薬物療法の使い方 2019/10/11 Department of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
- 3. 第二節 がん医療の均てん化の促進等 （平成十八年六月二十三日 法律第九十八号） 専門的な知識及び技能を有する医師その他の 医療従事者の育成 第十四条 国及び地方公共団体は、手術、放射線療法、 化学療法に携わる専門的な知識及び技能を有する医師 その他の医療従事者の育成を図るために必要な施策を 講ずるものとする。 http://law.e-gov.go.jp/announce/H18HO098.html がん対策基本法 （平成十八年六月二十三日 法律第九十八号） 2006年
- 4. 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 2006年 2007年 2008年 2009年 2010年 2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 2016年 2017年 2018年 2019年 47 128 207 308 453 586 716 867 954 10601138 1192 1255 1329 がん薬物療法（腫瘍内科）専門医数
- 5. 日本の腫瘍内科医は極めて少ない - 腫瘍内科医数の日米比較 - Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital 1329 (’19年9月) 17601 （’19年6月） 1.27 （’13年11月） 3.16 （’13年推計） http://www.abim.org/about/statistics-data/candidates-certified.aspx http://www.japan-senmon-i.jp/data/ http://quickfacts.census.gov/qfd/states/00000.html http://www.stat.go.jp/data/jinsui/new.htm 腫瘍内科医師数 （人） 人口 （億人） 2.6倍 13倍
- 6. • がんの総合内科医 • 抗がん剤の専門家 • チーム医療のコーディネーター 腫瘍内科医(メディカルオンコロジスト)とは?
- 7. なぜがん薬物療法専門医（腫瘍内科医）が必 要なのか? • 抗がん剤治療の特殊性 (副作用と治療域が近い) • 約120種類のがん薬物療法の適応、効果、副作用に精 通・対処する必要性 • 全身疾患である「がん」に対するマネジメント 2019/10/11
- 8. 埼玉医大抗がん剤過剰投与事件 • 2000年10月、高校２年女子生徒が、埼玉医大耳鼻科 で顎下部にできた滑膜肉腫に対し、週1回2ミリグラ ムと決められている抗がん剤（VAC療法のビンクリ スチン）を、7日間連続で投与され死亡した。 • 遺族が大学と元主治医ら6人に賠償を求めた訴訟で、 最高裁は、大学と医師4人に約8370万円の支払いを 命じた。 2019/10/11 2005年09月30日毎日新聞
- 9. がん薬物療法（抗がん剤）の種類
- 10. 抗がん剤の種類と副作用 ホルモン療法 • 副作用は少ない • 適応は、乳がん、子宮体がん、前立 腺がんなどに限られる 化学療法 • いわゆる抗がん剤、殺細胞効果をもつ • 副作用が強い 分子標的治療 • がん細胞の浸潤，増殖，転移に関わる標 的分子に作用 • 副作用は比較的少ない
- 11. 抗がん剤の歴史 1970年代 1980年代 1990年代 2000年代 1960年代 ナイトロジェンマスタード シクロホスファミド、イホマイド ビンカアルカロイド アドリアマイシン、5-FU シスプラチン、カルボプラチン エトポシド イリノテカン パクリタキセル ドセタキセル オキザリプラチン ハーセプチン、リツキサン グリーベック、イレッサ、アバスチン タモキシフェン プロゲステロン アロマターゼ阻害剤 ホルモン療法薬 化学療法薬 分子標的薬 約60種類 約20種類 約７0種類
- 12. 主ながん薬物療法剤の作用部位と作用機序 DNA RNA (Transfer Messenger Ribosomal) 蛋白 微小管酵素 DNAｸﾛｽﾘﾝｸ DNAｲﾝﾀｰｶﾚｰｼｮﾝ RNA合成阻害 ｱｽﾊﾟﾗｷﾞﾝ脱アミノ化 蛋白合成阻害 ﾃﾞｵｷｼﾘﾎﾞﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ ﾘﾎﾞﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ プリン合成 ピリミジン合成 L-Asp ｱﾙｷﾙ化剤 MMC CDDP CBDCA 254S PCZ 微小管機能阻害 ﾋﾞﾝｶｱﾙｶﾛｲﾄﾞ タキサン DNA合成阻害 Ara-C, GEM DNA損傷修復阻害 cTMP合成阻害 5-FU cTMP合成阻害 ﾌﾟﾘﾝ環生合成阻害 ﾌﾟﾘﾝ環生 合成阻害 MTX 6-MP ﾘﾎﾞﾇｸﾚｵﾁﾄﾞ 還元酵素阻害 HU BLM VP-16 CPT-11 DTIC DNR ADM EPI MIT ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ受容体 TAM EGF受容体 Gefitinib 増殖刺激 エストロゲン Tyrosine kinase Rituximab Trastuzmab 抗体依存性 細胞障害作用 CD20抗原， HER2蛋白 BCR-ABL蛋白 c-kit Tyrosine kinase Imatinib 増殖刺激 がん診療レジデントマニュアル第4版 医学書院
- 13. 化学療法剤（殺細胞性薬剤）の分類 分 類 アルキル化剤 代謝拮抗薬 抗腫瘍性抗菌薬 微小管阻害薬 トポイソメラ ーゼ阻害薬 薬 剤 シクロフォスファミド(CPA) イフォスファミド(IFM) メルファラン(L-PAM) ブスルファン(BU) ダカルバジン(DTIC) テモゾロマイド(TMZ) シスプラチン(CDDP) カルボプラチン(CBDCA) オキサリプラチン(L-OHP) メソトレキセート(MTX) ペメトレキセド(Alimta) フルオロウラシル(5-FU) ティーエスワン(TS-1) カペシタビン シタラビン(Ara-C) ゲムシタビン(GEM) クラドリビン トリフルリジン・チピラシ ル（TAS102) アドリアマイシン(ADM) エピルビシン(EPI) イダルビシン(IDR) アクチノマイシン(ACT-D) ブレオマイシン(BLM) ビンクリスチン (VCR) ビンデシン(VDS) ビンブラスチン (VLB) ビノレルビン(VNB) パクリタキセル (PTX) ドセタキセル(DTX) エリブリン カバジタキセル イリノテカン (CPT-11) エトポシド (VP-16)
- 14. 化学療法剤の効き方 著効 無効 有効 良く効く細胞 交叉耐性：一つの薬剤に耐性になると、 他の薬剤にも耐性となること
- 15. 分子標的治療薬とは？ 核 癌細胞 増殖因子 受容体 増殖シグナル 核分裂核 分 子 標 的 治 療 薬 の 作 用 す る 場 所 従 来 の 抗 が ん 剤 の 作 用 す る 場 所 がん細胞 がん細胞
- 16. 分子標的薬剤の種類 標的分子 薬剤（一般名） （商品名） 適応 HER HER HER HER EGFR EGFR EGFR EGFR VEGF VEGFR Multi target Multi target Multi target Multi target Multi target m-TOR m-TOR ALK ALK PD1 トラスツズマブ ラパチニブ ペルツズマブ TDM-1 エルロチニブ アファチニブ セツキスマブ パニツズマブ ベバスズマブ ラムシルマブ ソラフェニブ スニチニブ アキシチニブ パゾパニブ レゴラフェニブ テムシロリムス エベロリムス クリゾチニブ アレクチニブ ニボルマブ ハーセプチン タイケルブ パージェタ カドサイラ タルセバ ジオトリフ アービタックス ベクティビックス アバスチン サイラムザ ネクサバール スーテント インライタ ヴォトリエント スチバーガ トリセル アフィニトール ザーコリ アレセンサ オプチーボ 乳がん、胃がん 乳がん 乳がん 乳がん 肺がん、膵がん 肺がん 大腸がん、頭頸部がん 大腸がん 大腸がん、肺がん、乳がん、卵巣がん 胃がん 腎がん、肝がん、甲状腺がん 腎がん、GIST 腎がん 軟部肉腫、腎がん 大腸がん、GIST 腎がん 腎がん、膵内分泌がん 肺がん 肺がん 悪性黒色腫
- 17. immune-checkpoint inhibitor 抗PD-1（programmed cell death-1）抗体の作用機序 2019/10/11 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital Arch Dermatol Res (2014) 306:511–519 Nivolumab：2014悪性黒色腫に承認、非小細胞肺がん、腎臓がんなどで治験中
- 18. ホルモン療法剤の種類 分類 薬剤（一般名） （商品名） 適応 プレドニゾロン(PSL) タモキシフェン(TAM) メドロキシプロゲステロン(MPA) アナストロゾール レトロゾール エクセメスタン ゴセレリン リュープロライド ビカルタマイド フルタマイド エンザルタミド アビラテロン プレドニン ノルバデックス ヒスロン アリミデックス フェマーラ アロマシン ゾラデックス リュープリン カソデックス オダイン イクスタンジン ザイティガ 悪性リンパ腫 乳がん 乳がん、子宮体がん 乳がん 乳がん 乳がん 乳がん、前立腺がん 乳がん、前立腺がん 前立腺がん 前立腺がん 前立腺がん 前立腺がん
- 19. がん薬物療法（抗がん剤）の使い方
- 20. 抗がん剤の誤解 抗がん剤は効かない 抗がん剤をやると体がボロボロになる 抗がん剤をやると仕事もできなくなる
- 21. 薬物療法の効果別にみた臓器疾患分類 A 治癒が期待できる 絨毛がん、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホ ジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（中・高悪性度） B 延命が期待できる 乳がん、卵巣がん、小細胞肺がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄 性白血病 非ホジキンリンパ腫（低悪性度） C 症状緩和、QOL改善が期待できる 非小細胞肺がん、前立腺がん、軟部組織肉腫、頭頚部がん、膀胱がん 食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、 D 効果はあまり期待できない 脳腫瘍、悪性黒色腫、腎がん、膵がん、肝がん、甲状腺がん がん診療レジデントマニュアル（第1版） 医学書院1997
- 22. 薬物療法の効果別にみた臓器疾患分類 A 治癒が期待できる 絨毛がん、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホ ジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（中・高悪性度）、小児がん B 延命が期待できる 乳がん、卵巣がん、小細胞肺がん、骨肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄 性白血病 非ホジキンリンパ腫（低悪性度）、悪性黒色腫 がん診療レジデントマニュアル（第7版）一部改変 医学書院2016 C 症状緩和、QOL改善が期待できる 非小細胞肺がん、前立腺がん、軟部組織肉腫、頭頚部がん、膀胱がん 食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、膵がん、脳腫瘍、肝がん、 腎がん、胆道がん、膵がん、甲状腺がん
- 23. 抗がん剤の3つの目的 がんを治す A群：血液がん、胚細胞腫瘍、絨毛がん、小児がんなどの治 療 完治率を高める 手術後の再発を予防する：乳がん、卵巣がん、大腸がん、骨 肉腫など 放射線と併用する：食道がん、子宮頸がん、頭頸部がんなど がんとより良い共存をめざす 進行がん、再発がんの治療 生活の質を大切にする
- 24. 乳がん術後抗がん剤のランダム化比較試験 腋窩リンパ節 転移のある 乳房切除 した患者さん 無治療 CMF療法 (179人) (207人) イタリア・ミラノ試験 1973年より開始 NEJM 1976, updated: NEJM 1995; 332:901-906 ラ ン ダ ム 化 無治療 CMF 9.3％の 生存率改善
- 25. 抗がん剤投与量（減量）と生命予後 0 5 10 15 20 20 40 60 80 100 0 乳がん患者における術後補助療法（CMF療法）の抗がん剤投与量と生命予後との関連 推奨用量に対する割合 抗がん剤なし ＜65% 65–84% ≧85%全 生 存 率 （ ％ ） 乳房切除後の期間 （年） 0 5 10 15 20 20 40 60 80 100 0 無 再 発 生 存 率 （ ％ ） (n=179) (n=71) (n=94) (n=42) 乳房切除後の期間 （年） Bonadonna G et al. N Engl J Med, 332 : 901-906, 1995
- 26. 抗がん剤治療のやり方 副作用に対して、最大限の対策をし、患者の生活 の質を保っていく 無駄な入院治療をしない（固形がんではほとんど が通院治療が可能） むやみに抗がん剤の投与量を減らさない
- 27. 抗がん剤の副作用 抗がん剤 効果（腫瘍縮小） 副作用 癌細胞 正常細胞 化学療法の効果と副作用は必ずしも相関するものでは ありません!
- 28. 口内炎 吐き気 下痢 膀胱炎 性腺機能障害 筋肉痛 神経障害 副作用の種類 脱毛 薬剤性肺炎 心毒性 注射部位の炎症 腎機能障害 骨髄抑制
- 29. なぜ抗がん剤は副作用が問題なのか？ ～一般薬と抗がん剤の違い～ 一般的に抗がん剤は、投与量を増やすほど効果も上がるとされている。 しかし、効果と副作用が接近しており、治療域が狭い 投与量 作 用 投与量 作 用 効果 副作用 一般薬 抗癌剤 副作用効果 治療域 治療域
- 30. 副作用の発現時期 自分でわかる 副作用 検査でわかる 副作用 急性吐き気 アレルギー反応 血圧低下・不整脈 呼吸困難・便秘 遅延性吐き気 食欲低下 だるさ 便秘 口内炎，下痢 だるさ 手足しびれ 耳鳴 脱毛 肝障害 腎障害 心障害 骨髄抑制 白血球減少 貧血 血小板減少 1 2 3 4週 週 週 週
- 31. がん薬物療法の適応 • 疾患（がん腫）側の要因 • 化学療法の適応のあるがん腫なのか？ • 治療効果がどの程度期待できるのか？ • 治癒可能か？延命？QOL改善？ • どれくらいのエビデンス（ランダム化比較試験？第二相試験、症例報告？）が あるのか？ • 患者側の要因 • 患者は、化学療法を受けることのできる状況にあるのか？ • 全身状態は？（副作用に耐えられるのか？） • 合併症の程度は？ • インフォームドコンセントは？
- 32. がん薬物療法の適応：患者側の要因 • PSが良好であること • 通常はPS 2以下が治療の適応となる • PS 3以上の場合の適応は、がん腫による • 肺がん，大腸がん，胃がんなど（C，D群）：適応になることは極めて少ない • 特定の分子（ドライバー変異：HER2, EGFR, ALKなど）をもつ患者には考慮 • 乳がん，卵巣がん，リンパ腫など（A，B群）：適応になることが多い • 年齢 • 高齢者では、副作用が増強する傾向にあるが、バラツキも多い • 最近では，年齢の上限はつけない方向にある • 年齢よりも、臓器機能やPSの方が重要な判断材料となる
- 33. PSとは？ (PS : performance status) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)の基準 0 無症状で社会活動ができ、制限を受けることなく発病前と同等にふるまえる 1 軽度の症状があり、肉体労働は制限を受けるが、歩行，軽労働や座業はで きる。例えば軽い家事，事務など 2 歩行や身の回りのことはできるが、時に少し介助がいることもある。軽労働 はできないが、日中の50%以上は起居している。 3 身の回りのある程度のことはできるが、しばしば介助がいり、日中の50%以 上は就床している。 4 身の回りのこともできず、常に介助がいり、終日就床を必要としている。 PSは癌患者の予後と非常によく相関する：PS不良⇒予後不良 PS0-2が、がん薬物療法の適応の原則！！
- 34. まとめ • がん薬物療法専門医の存在とその役割を知る • がん薬物療法の種類を知る • がん薬物療法の使い方の実際について知る 2019/10/11 Department of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
