TUMORSKA IMUNOLOGIJA

1. TUMORSKA
IMUNOLOGIJA
prof. dr Milan Taradi
KATEDRA ZA FIZIOLOGIJU I IMUNOLOGIJU
MEDICINSKI FAKULTET ZAGREB
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
1

2. TUMORSKE STANICE RASTU
NEKONTROLIRANO
 Normalan rast stanica je u organizmu strogo nadziran.
 Tumorski rast je autonomno, progresivno, nekontrolirano,
nesvrsishodno bujanje vlastitih stanica organizma.
 Benigni tumori su ograničeni od okoline i sporo rastu gurajući
okolno tkivo.
 Maligni tumori rastu destruktivno, infiltrativno i metastaziraju.
 Metastaziranje je proces prenošenja patološkog procesa na
drugo mjesto u tijelu, npr. rasipanje tumora.
 Karcinomi su tumori nastali od epitelnih stanica.
 Sarkomi su tumori porijeklom od vezivnog tkiva.
 Leukmije su tumori porijeklom od hematopoetskih stanica.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi 2

3. POSTOJE BENIGNI I MALIGNI TUMORI
 Benigni tumori su ograničeni od okoline vezivnom ovojnicom i
rastu sporo gurajući okolno tkivo.
 Maligni tumori rastu destruktivno, infiltrativno i metastaziraju.
Taradi 3
interaktivna imunologija tumorska imunologija

4. MALIGNI TUMORI METASTAZIRAJU
 Maligni tumori metastaziraju hematogeno, limfogeno i kanalikualrno.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi 4

5. TERAPIJA JE MULTIMODALNA
Kirurgija (osnovna terapija)
Zračenje (ionizirajuće, vanjsko,
unutrašnje)
Kemoterapija (citostatici)
Imunoterapija (nespecifična,
specifična, monoklonska protutijela)
Termoterapija (lokalna i opća)
Ostalo (npr. genska terapija, scFv,
nano-čestice)
interaktivna imunologija
stanica cervikalnog karcinoma
tumorska imunologija
Taradi 6

6. IMUNOLOŠKA REAKCIJA NA TUMOR
I. NASTANAK I RAZVOJ TUMORA
II. TUMORSKI ANTIGENI
III. IMUNOLOŠKA REAKCIJA NA TUMOR
IV. IMUNOTERAPIJA TUMORA
V. IMUNODIJAGNOSTIKA TUMORA
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi 7

7. PROTUTUMORSKA IMUNOREAKCIJA I IZBJEGAVANJE
OBRANI
PROTUTUMORSKA IMUNOREAKCIJA
stanice NK
IZBJEGAVANJE OBRANI
slaba imunogeničnost
imunoselekcija
nedostatak 2. signala
aktivirani makrofagi
TUMORSKA
citotoksična protutijela
IMUNOTERAPIJA
tumorski antigeni
STANICA
citotoksični limfociti T
nedostatnost MHC
"prošuljavanje"
otpuštanje antigena
blokadni faktori
aktivna, pasivna, specifična,
nespecifična, restorativna IMUNODIJAGNOSTIKA
otkrivanje biljega
IMUNOPROFILAKSA
cijepljenje, imunizacija
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
8

8. I. NASTANAK I RAZVOJ TUMORA
A. NASTANAK TUMORSKE STANICE
– onkogeni
– tumorski supresijski geni
– geni za provjeru i popravak DNA
B. RAST TUMORSKOG ČVORA
– tumorska angiogeneza
– metastaziranje
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi 9

9. A. TUMOR JE KLON STANICA
Tumorski čvor potječe od jedne
jedine stanice.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
10

10. RAZVOJ TUMORA TEČE U STADIJIMA
 GENETIČKI PROMIJENJENA STANICA, koja se brže dijeli
 HIPERPLAZIJA, nakupina stanica nalik normalnim, od kojih 1 od
milijun dobiva, nakon više godina, još jednu mutaciju.
 DISPLAZIJA nakupina promijenjenih stanica, koje su rijetko
pogođene dodatnim mutacijama.
 KARCINOM IN SITU su nakupina pravih tumorskih stanica koje još
nisu probile bazalnu membranu.
 INVAZIVNI KARCINOM raste infiltrativno, destruktivno i
Taradi
metastazira.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
11

11. Bris cerviksa po Papanicolau
A - normalan nalaz
B- displazija epitela
C- karcinom
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
12

12. MELANOM U KOŽI
B
A
D
C
E
 Asymmetry Border
Color
Diametar Evolving
d > 6 mm
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
promjene
Taradi
13

13. PROMJENE ODGOVORNE ZA
MALIGNOST SU U JEZGRI
 Transplantacijom normalne jezgre u malignu stanicu tumorska
Taradi
stanica postaje normalna i obratno.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
14

14. OD ZIGOTE DO TUMORSKE STANICE
 The lineage of mitotic cell divisions from the fertilized
egg to a single cell within a cancer showing the timing of
the somatic mutations acquired by the cancer cell and
the processes that contribute to them.
Taradi
15
MR Stratton et al. Nature 458, 719-724 (2009) doi:10.1038/nature07943
interaktivna imunologija
tumorska imunologija

15. Gomilanje promjena DNA vodi u
malignost
U stanicama se godinama nagomilalo više
mutacija gena odgovornih za reprodukciju ili
regulaciju rasta.
Skupine odgovornih gena za regulaciju rasta
– onkogeni
– tumorski supresijski geni
– geni za provjeravanje i popravak DNA
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
16

16. Figurative depiction of the landscape of
somatic mutations present in a single cancer genome.
MR Stratton et al. Nature 458, 719-724 (2009) doi:10.1038/nature07943
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
17

17. EKSPRESIJA GENA U NORMALNIM I
TUMORSKIM STANICAMA
U normalnim pojedinačnim
stanicama je od ukupno
oko 40 000 gena aktivno
manje od 10% i to
različitih gena u različitim
stanicama.
interaktivna imunologija
U tumorskim stanicama je
repertoar genskih
produkata poremećen
kvantitativno (A i B) ili
kvalitativno (mutirani C).
Taradi
tumorska imunologija
18

18. FAZE STANIČNOG CIKLUSA
Četiri faze staničnog ciklusa (G1, S, G2 i M)
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
19

19. REGULACIJA STANIČNOG RASTA
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
20

20. STANIČNI SAT
Oštećenje
DNA
Stimula
cijski
signali
od
susjeda
Inhibicijski
signali od
susjeda
Aktivni
pRB,
glavna
kočnica
Inhibicijski signali
od
transformirajućeg
faktora
Promjene p53, pRB, p16 ili p15 dovode do deregulacije sata i
Taradi
pretjerane proliferacije stanica.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
21

21. MOLEKULSKI PREKIDAČ ZA REGULACIJU CIKLUSA
1. Porast ciklina D, kasnije E aktivira ciklin ovisne kinaze.
2. Kinaze prenose fosfat na pRB koji je glavna kočnica staničnom
satu.
3. Otpuštanje transkripcijskog faktora aktivira transkripciju i kasniju
sintezu neophodnih bjelančevina za nastavak ciklusa dijeljenja.
Taradi
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
22

22. ULOGA PROTEINA p53 U NORMALNIM I
TUMORSKIM STANICAMA
1. Protein p53 pokreće
ubijanje stanice,
ako je oštećena
DNA.
2. Abnormalni p53 ne
može obuzdati
dijeljenje stanice u
mutiranoj DNA.
3. Virusom dobivenim
genskom
inžinjerijom mogle
bi se zaraziti samo
tumorske stanice.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
23

23. PRIJENOS SIGNALA ONKOGENIMA
Shematski prikaz prijenosa signala rasta u jezgru
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
24

24. REGULACIJA RASTA U JEZGRI
 Shematski prikaz
mehanizama
uključenih u nadzor
nad diobom
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
25

25. PROMJENE U PRIJENOSU SIGNALA ZA
RAST POVEZANE S LJUDSKIM TUMORIMA
interaktivna imunologija
1. RECEPTORI ZA FAKTORE
RASTA su brojniji u 20%
karcinoma
2. PROTEIN RAS aktiviran
mutacijama nalazi se u 20 do
30 % karcinoma
3. KINAZA Abl aktivirana
abnormalnim kromosomima
u leukemija
4. KINAZA Src aktivirana
mutacijama u 2 do 5 %
karcinoma
5. PROTEIN pRB mutiran ili
nedostaje u 40% karcinoma
6. PROTEIN p53 mutiran ili
Taradi
nedostaje u 50% karcinoma
tumorska imunologija
26

26. VIRUSI UZROČNICI TUMORA
 Tumor limfocita B (Burkitov
limfom), uzrokovan EBV,
ograničen je na određeno
zemljopisno područje.
 Radi se o poliklonalnoj
aktivaciji limfocita B s EBV i
malarijom.
KROMOSOMSKA TRANSLOKACIJA 8-14
c-myc = stimulator rasta
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
27

27. TUMORSKI ČVOR JE HETEROGEN
 Tumorski čvor je dinamična vrlo heterogena populacija
stanica zbog neprestanog dijeljenja, nastabilnosti
genoma tumorskih stanica i selekcijskog tlaka Taradi
okoliša.
28
interaktivna imunologija tumorska imunologija

28. B. RAST TUMORSKOG ČVORA
 NASTANAK
JEDNE JEDINE
TUMORSKE
STANICE
interaktivna imunologija
 UMNAŽANJE
IN SITU
tumorska imunologija
 POJAVA KLONA
KOJI STIMULIRA
ANGIOGENEZU
Taradi
29

29. RAST TUMORA
Dugo se
vremena
tumorske
stanice
umnožavaju
klinički
neopaženo.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
30

30. TUMORSKA ANGIOGENEZA
Faktor tumorske angiogeneze (TAF)
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
31

31. KRVNE ŽILE TUMORA
Neovaskularizacija je
uvjet za rast tumorskog
čvora i brzinu rasta
tumora najčešće
određuje brzina
vaskularizacije.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
32

32. II. TUMORSKI ANTIGENI
DOKAZIVANJE
SVOJSTVA
VRSTE
ANTIGENI LJUDSKIH TUMORA
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
33

33. DOKAZIVANJE TUMORSKIH
ANTIGENA
METODE IN VIVO
–
–
–
–
–
metoda imunizacije
adoptivni prijenos imunosti
pasivan prijenos imunosti
neutralizacijski test
kožni test odgođene preosjetljivosti
METODE IN VITRO
– međudjelovanje limfatičkih stanica i tumora
(testovi citotoksičnosti stanica)
– dokazivanje tumorskih antigena serumom
(testovi citotoksičnosti ili vezanja protutijela)
Taradi
34
interaktivna imunologija tumorska imunologija

34. SVOJSTVA TUMORSKIH
ANTIGENA
TUMORSKA
STANICA
Glikoproteini nalik
normalnim antigenima
tkivne podudarnosti
Prerađuju se u citosolu i
pridružuju MHC I
Prema smještaju se dijele
na antigene
–
–
–
–
interaktivna imunologija
u jezgri
u citoplazmi
u membrani
otpuštene u okoliš
tumorska imunologija
Taradi
35

35. VRSTE TUMORSKIH ANTIGENA
TUMORSKI SPECIFIČNI ANTIGENI
(TSA)
– u tumora izazvanih kemijskim i fizičkim
sredstvima
– u tumora izazavanih virusima
TUMORU PRIDRUŽENI ANTIGENI
(TAS)
– onkofetalni
– onkogenični proteini
– karakteristični za histološko porijeklo
tumora
Taradi
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
36

36. TUMORSKI ANTIGENI
 Mehanaizmi nastanka transplantacijskih tumorskih antigena
(TSTA) i tumoru pridruženih antigena (TATA)
– mutacija (novi)
– neadekvatna ekspresija (embrionalni)
– pretjerana ekspresija (normalni)
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
37

37. ANTIGENI LJUDSKIH TUMORA
“SPONTANI” TUMORI
– nepoznate etiologije
– kemijski karcinogenici
– virusi
POSTOJANJE TSTA
VRSTE ANTIGENA
– onkofetalni
– virusni antigeni
– karakteristični za histološko porijeklo
tumora
Taradi
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
38

38. III. IMUNOLOŠKA REAKCIJA NA TUMOR
A. IMUNOLOŠKA OTPORNOST I
IMUNOLOŠKI NADZOR
– stanična
– humoralna
B. IZBJEGAVANJE TUMORA OBRANI
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
39

39. A. CELULARNA I HUMORALNA IMUNOST
Humoralna iminost
na tumore češće
pospješuje rast,
nego li ga
obuzdava.
Celularna imunost na
tumore je slična
slaboj
transplantacijskoj
reakciji.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
40

40. STANIČNA ANTITUMORSKA AKTIVNOST
STANICA NK
IFN-γ
IFN-γ
MAKROFAG
CITOTOKSIČNI
LIMFOCIT T
TUMORSKA STANICA
Stanice NK, citotoksični limfociti T i makrofagi su
tri ključne stanice antitumorske aktivnosti.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
41

41. MAKROFAG UBIJA MELANOMSKE
STANICE
TRI
MELANOMSKE
STANICE
 Elektronskomikroskopska
slika makrofaga
koji
neposrednim
dodirom ubija tri
melanomske
stanice.
MAKROFAG
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
42

42. CITOTOKSIČNO DJELOVANJE MAKROFAGA
MAKROFAG
MELANOMSKA STANICA
Poljubac smrti daje makrofag
melanomskoj stanici.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
43

43. STANICE NK
interaktivna imunologija
 nemaju biljega ni T, niti
B (limfociti 0)
 potječu iz koštane srži
 nemaju specifične
receptore za antigen
 nisu klonski
organizirane
 ne trebaju prethodnu
senzibilizaciju
 regulirane su s IFN-γ i
IL-2
 ubijaju ovisno i
neovisno o
protutijelima Taradi
tumorska imunologija
44

44. B. IZBJEGAVANJE TUMORA IMUNOLOŠKOJ OBRANI
STANICE NK
AKTIVIRANI
MAKROFAGI
 Blokadni faktori
– aferentna razina
– centralna razina
– eferentna razina
 Otpuštanje antigena ("dimna zavjesa")
 “Prošuljavanje” kroz obranu
 Imunoselekcija
TUMORSKA
 Antigenska modulacija
STANICA
 Slaba imunogeničnost tumorskih
antigena
 Nedostatak drugog signala za
CITOTOKSIČNI
aktivaciju limfocita T
LIMFOCITI T
 Imunološka nereaktivnost
PROTUTIJELA  Imunološki privilegirana majesta
Taradi
45
interaktivna imunologija tumorska imunologija

45. IV. IMUNOTERAPIJA TUMORA
PASIVNA IMUNOTERAPIJA
ADOPTIVNA IMUNOTERAPIJA
SPECIFIČNA AKTIVNA IMUNOTERAPIJA
NESPECIFIČNA AKTIVNA
IMUNOTERAPIJA
RESTORATIVNA IMUNOTERAPIJA
IMUNOPROFILAKSA TUMORA
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
46

46. STIMULACIJA ANTITUMORSKE IMUNOLOŠKE
AKTIVNOSTI
IMUNOSTIMULACIJA
(IFN-γ )
STANICE NK
AKTIVIRANI MAKROFAGI
TUMORSKA
STANICA
MONOKLONSKA
PROTUTIJELA I
TOKSINI
interaktivna imunologija
SNIŽENA
AKTIVNOST
Ts
IMUNOSTIMULACIJA
STANICE LAK
tumorska imunologija
IL-2Taradi
47

47. V. IMUNODIJAGNOSTIKA TUMORA
A. OTKRIVANJE TUMORSKIH
PRODUKATA U TJELESNIM
TEKUĆINAMA
B. OTKRIVANJE IMUNOLOŠKE
REAKCIJE NA TUMOR
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
48

48. A. OTKRIVANJE TUMORSKIH PRODUKATA
mijelomski i Bence-Jonesovi proteini u
multiplom mijelomu
α - fetoprotein u hepatoma
karcinoembrijski antigen (CEA) u karcinoma
kolona
CA 125 u karcinoma ovarija
korionski gonadotropin u koriokarcinoma
prostatni specifični antigen (PSA) u karcinoma
prostate
leukemiji pridruženi antigeni u leukemija i
limfoma itd.
Taradi
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
49

49. B. OTKRIVANJE IMUNOLOŠKE REAKCIJE
NA TUMOR
cirkulirajuća protutijela
blokadni faktori
senzibilizirani citotoksični limfociti
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
Taradi
50

50. SAŽETAK
 Maligne stanice nose u membrani bjelančevinske tumorske
antigene, koji su teorijski cilj antitumorske imunološke reakcije.
 Otpornost na tumor je specifična za tumor izazvan kemijskim ili
fizičkim sredstvom, odnosno specifična za virus koji je tumor
izazvao.
 Mehanizam otpornosti na tumore temelji se na staničnoj imunosti
(citotoksični liomfociti T, stanice NK, makrofagi), dok protutijela
češće pospješuju rast tumora.
 Tumor može izbjeći imunološkom nadzoru pojavom blokadnih
faktora, zatim otpuštanjem antigena u okoliš, prošuljavanjem kroz
obranu, imunoselekcijom, antigenskom modulacijom, slabom
imunogeničnošću, nedostatkom drugog signala, imunološkom
tolerancijom ili pojavom tumora na privilegiranim mjestima.
 Imunološka reakcija na tumor se upotrebljava u imunoterapiji i
imunodijagnostici.
 Imunoterapija se može provesti pasivnim prijenosom protutijela,
adoptivnim prijenosom limfocita, specifičnom ili nespecifičnom
Taradi
imunoterapijom, restorativnom imunoterapijom i imunoprofilaksom.
interaktivna imunologija
tumorska imunologija
51