5. Rak piersi: najczęstszy rak u kobiet
Ogłoszenie wyników
dużego randomizowanego
badania dot. kuracji HTZ
Czechy: Liczby przypadków
na 100 000
USA: liczby nowych przypadków
u kobiet > 50 lat na 100 000
6. Zachorowalność na raka piersi
Globalnie rak piersi jest wiodącą przyczyną zgonów
związanych z rakiem wśród kobiet.
Zachorowalność na 100 000
Polska (2012): ok. 70 na 100 000
Umieralność 19,7 na 100 000 (28%)
7. Nowotwory pediatryczne
Zmiana zachorowań na nowotwory dzieci (0-19 lat)
między r. 1975 i 2008
Rak oka
Chłoniak Hodgkina
Tkanek miękkich
Chłoniak nieziarniczy
Wszystkie
Kości
Białaczka
Mózgu i inne CNS
Jąder
Czerniak
nie Hodgkinowski
8. Rak jest obecnie główną przyczyną
zgonów dzieci w USA
Poprzednio były nią wypadki
9. Choroby nowotworowe na świecie
Badania populacyjne
Regiony o największej zachorowalności na 100 000
10. Geny czy środowisko i tryb życia?
Rak żołądka
Nowe przypadki
Na 100 000
Rak jelita
Nowe przypadki
Na 100 000
11. Rak - utrata normalnej kontroli
wzrostu w tkankach
• W normalnych tkankach
stosunki narodzin i wzrostu
nowych komórek oraz
śmierci starych są w
równowadze.
• W komórkach raka ta
równowaga jest naruszona
wkutek niekontrolowanego
wzrostu lub utraty zdolności
starych lub uszkodzonych
komórek do popełniania
samobójstwa (apoptozy).
http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/cancer/AllPages
Utrata normalnej kontroli wzrostu
13. Co powoduje raka?
• Przeplatają się czynniki
dziedziczne, dieta,
hormony, czynniki
środowiskowe: pewne
chemikalia (palenie,
zanieczyszczenie
środowiska),
promieniowanie, wirusy,
bakterie.
• Czynniki te mogą
powodować rakotwórcze
mutacje genów.
Chemikalia Promieniowanie
Niektóre wirusy i bakterie
Geny
Dieta
Hormony
Co powoduje raka?
15. • Eur Radiol. 2010 Nov;20(11):2547-56.
• Exposure to low-dose radiation and the risk of breast cancer
among women with a familial or genetic predisposition: a meta-
analysis.
• Jansen-van der Weide MC1, Greuter MJ, Jansen L, Oosterwijk JC, Pijnappel RM, de
Bock GH.
• Of 127 articles found, 7 were selected for the meta-analysis. Pooled OR revealed an
increased risk of breast cancer among high-risk women due to low-dose radiation
exposure (OR = 1.3, 95% CI: 0.9- 1.8). Exposure before age 20 (OR = 2.0, 95% CI: 1.3-
3.1) or a mean of ≥5 exposures (OR = 1.8, 95% CI: 1.1-3.0) was significantly
associated with a higher radiation-induced breast cancer risk.
• CONCLUSION:
• Low-dose radiation increases breast cancer risk among high-risk women. When using
low-dose radiation among high-risk women, a careful approach is needed, by means of
reducing repeated exposure, avoidance of exposure at a younger age and using non-
ionising screening techniques.
16. Promieniowanie w diagnostyce medycznej
Procedura Średnie dawki (mSv) Zakres dawek (mSv)
Bone density test+ 0.001 0.00–0.035
X-ray, arm or leg 0.001 0.0002–0.1
X-ray, panoramic dental 0.01 0.007–0.09
X-ray, chest 0.1 0.05–0.24
X-ray, abdominal 0.7 0.04–1.1
Mammogram 0.4 0.10–0.6
X-ray, lumbar spine 1.5 0.5–1.8
CT, head 2 0.9–4
CT, cardiac for calcium scoring 3 1.0–12
Nuclear imaging, bone scan 6.3 �
CT, spine 6 1.5–10
CT, pelvis 6 3.3–10
CT, chest 7 4.0–18
CT, abdomen 8 3.5–25
CT, colonoscopy 10 4.0–13.2
CT, angiogram 16 5.0–32
CT, whole body > 20 20 or more
Nuclear imaging, cardiac stress test 40.7 �
Mettler FA, et al. "Effective Doses in Radiology and Diagnostic Nuclear Medicine: A Catalog," Radiology (2008), Vol. 248, 254–63.
50 mSv/rok -
maksymalna
dawka
dopuszczalna
dla
pracowników
narażonych na
promieniowa-
nie.
17. Pewne wirusy powodują raka
• Wirusy nie mogą rozmnażać
się samodzielnie, wnikają do
komórek i pobudzają je do
produkcji nowych kopii
wirusa.
• Wirusy rakotwórcze
wbudowują swe geny do
chromosomów
zainfekowanych komórek,
pobudzając je do
niekontrolowanego
rozmnażania (komórki
rakowe).
18. Ludzkie wirusy rakotwórcze
Wirusy mogą powodować raka: np.
szyjki macicy, wątroby, chłoniaka, białaczkę, mięsaka.
• Wirus Epstein-Barr - chłoniak Burkitta
• W. Brodawczaka (HPV) – rak szyjki macicy
• W. żółtaczki B – rak wątroby
• W. Limfotroficzny limfocytów T – Białaczka
• Ludzki herpes wirus-8 – Mięsak Kaposiego
Rakotwórcze wirusy mogą być zaraźliwe, dlatego podatność
na niektóre nowotwory może przekazywać z osoby na
osobę.
Nie każde zarażenie się rakiem.
19. Rakotwórcze mutacje genów
• Chemikalia, promieniowanie, wirusy i czynniki dziedziczne mogą
indukować rakotwórcze mutacje.
• Chemikalia i promieniowanie uszkadzają geny, wirusy wprowadzają
własne geny do chromosomów komórek.
• Zmutowane geny mogą być przekazywane następnym pokoleniom, co
czyni je podatnymi na raka.
Normalny gen
Zmiana jednej zasady
Dodanie
Usunięcia
Mutacje DNA
Geny i rak
21. Proto-onkogeny – normalne geny
• Kodują produkcję białek
kontrolujących wrost i rozwój
komórek (czynniki wrostu,
receptory, enzymy
sygnalizacyjne, czynniki
transkrypcyjne).
• Czynniki wzrostu wiążą się z
receptorami, które aktywują
enzymy wewnątrz komórek,
które z kolei pobudzają
czynniki transkrypcyjne w
jądrach komórek.
• To włącza geny konieczne do
wzrostu i podziałów komórek.
Protooncogeny i normalny wzrost komórek
22. Onkogeny - zmutowane proto-onkogeny
• Onkogeny uczestniczą w
rozwoju raka.
• Kodują zmienione formy
lub nadmierne ilości
czynników wzrostu.
• Gdy pojawią się w
komórkach, instruują je
by produkowały białka,
które pobudzają
nieograniczony wzrost i
podziały komórek.
Onkogeny
Normalna
komórka
Komórka
rakowa
Zmutowany, uszkodzony onkogen
23. Geny supresorowe nowotworu (GSN)
• Geny, które chronią przez
nowotworami.
• Ich brak lub inaktywacja
może indukować raka.
• Defektywne geny GSN
często występują u osób,
które odziedziczyły
zwiększone ryzyko rozwoju
raka.
• Rak pojawia się, gdy
odziedziczy się dwie kopie
uszkodznych genów.
Np. BRCA1 lub
BRCA2 – rak piersi.
Geny supresorowe nowotworu
Normalna
komórka
Komórka
rakowa
Usunięcie lub
Inaktywacja GSN
Normalne
geny ,
chronią
przed
rakiem
Uszkodzenie
obu genów –
rak
24. Gen supresorowy nowotworu – p53
Białko p53 stymuluje samobójstwo
komórek z uszkodzonym DNA
• W komórkach raka często
zmutowany jest gen kodujący
produkcję białka p53.
• W komórkach z uszkodzonym
DNA p53 działa jak hamulec
wzrostu i podziałów.
• Jeśli komórka nie może się
naprawić, wówczas p53 pobudza
ją do samobójstwa.
• To chroni przed namnażaniem się
uszkodzych komórek i rakiem.
•
• Zmutowany gen p53 nie spełnia
tej ochronnej funkcji.
Normalna
komórka
Nadmierne
uszkodzenie DNA
Samobójstwo
komórki
(apoptoza)
25. Geny naprawy DNA
• W raku często zmutowane są
geny naprawy DNA.
• Kodują białka, które naprawiają
błędy, jakie pojawiają się
podczas kopiowania DNA
poprzedzającego podział
komórek.
• Ich mutacje prowadzą do
akumulacji błędów w genach.
•
• Przypadki: rak skóry - skóra
pergaminowata i barwnikowa
(xeroderma pigmentosum),
pewne odmiany raka jelita
grubego.
Geny naprawy DNA
26. W raku typowe wielokrotne mutacje
Rak łagodny,
zlokalizowany,
nie rozprzestrzenia się
Komórki raka złosliwego
wnikają do siąsiednich tkanek
i naczyń krwionośnych,
przerzuty do różnych tkanek
Mutacja
inaktywuje
gen
supresorowy
raka
Mutacje
inaktywują
geny
naprawy DNA
Więcej mutacji,
więcej niestabilości
genowej,
metasaza raka
Namnażanie
komórek
Proto-oncogeny
mutują
do onkogenów
Wielokrotne mutacje w nowotworach
27. Rak korumpuje środowisko komórek
• Nowotwory wzmacniają
komórkowe sygnały
wzrostu.
• Zalewają sąsiadujące
komórki sygnałami
białkowymi - cytokinami i
enzymami proteazami.
• To niszczy błonę
podstawną i otaczającą
macierz pozakomórkową
naczyń krwionośnych i
układu limfatyczngo, które
znajdują sę na drodze
tumorów do metastazy.
29. Zeznania wynalazcy szczepionek
• Dr Maurice Hilleman – wynalazca wielu szczepionek, przez wiele lat
kierował programem produkcji szczepionek w firmie Merck,
opracował ponad 35 szczepionek.
• Członek Amerykańskiej Akademii Nauk, otrzymał nagrodę od
Światowej Organizacji Zdrowia.
• Wyznał, że szczepionki przeciw polio, które podano milionom ludzi
na świecie, zawierały rakotwórcze wirusy.
30. Rakotwórcze wirusy szczepionek
• W 1994 dr Michele Carbone z Uniwersytetu Lojoli (Chicago)
zidentyfikował małpiego wirusa SV40 w połowie przypadków raków
płuc.
• 60 niezależnych laboratoriów znalazło tego wirusa w ludzkich
nowotworach płuc, mózgu, kości, tkanek limfatycznych.
• Trzy niezależne panele naukowców potwierdziły związek pewnych
nowotworów z tym wirusem.
• Początkowo nie wiedziano skąd wirus SV40 znalazł się w ludzkich
tkankach. Dopiero dr Hilleman pod koniec życia (2005) przyznał, że
został on wszczepiony milionom ludzi w szczepionkach przeciw
polio.
• W 2002 r. pismo Lancet opublikowało dowody, że szczepionki polio
zanieczyszczone rakotwórczym wirusem SV40 były odpowiedzialne
za ok. 42 % przypadków chłoniaka nieziarniczego (nie-Hodgkina) w
USA.
31. CDC przyznała, że 98 milionów
Amerykanów otrzymało szczepionki polio
zanieczyszczone wirusami SV40
• SV40 znajdował się w sz. polio stosowanych w latach 1955 do 1963.
• Znaleziono go też w szczepionkach używanych do r. 1980. w krajach
Europy Wschodniej, Chinach, Japonii, i Afryce.
• Setki milionów ludzi mogło być zarażonych wirusem SV40, który
działa jak bomba zegarowa.
• Związek między tym wirusem i rakiem został odkryty dopiero 40 lat
po ich stosowaniu.
32. Szczepionki przeciw wirusowe
mogą zawierać rakotwórcze wirusy
• Szczepionki antywirusowe produkuje się w hodowlach zwierzęcych
lub ludzkich komórek, często rakowych.
• Wiele z tych szczepionek zawiera zwierzęcy lub ludzki materiał
biologiczny: białka tkanek oraz DNA/RNA.
• W szczep. Rotarix znaleziono świńskie wirusy, które u świń
powodują zaburzenia wzrostu, utratę wagi ciała, osłabienie,
powiększone węzły chłonne, wysypkę, zaburzenia oddechowe,
żółtaczkę, wrzody żołądka, nagłą śmierć.
• W sz. przeciw odrze/MMR znaleziono retrowirusa ptasiej białaczki
(AVL).
• W sz. Rotateq (Merck) - rakotwórcze retorowirusy podobne do
SV40.
33. Inne potencjalnie rakotwórcze
składniki szczepionek
• Aluminium – adjuwant obecny prawie we
wszystkich szczepionkach – promuje rozwój
raka i metastazę.
• Rtęć (tiomersal) – działa rakotwórczo.
• Formaldehyd – kancerogen.
• Inne
34. Szczepionki „zapobiegające” rakowi
• Dotychczas w użyciu są szczepionki przeciw
wirusowi HPV (brodawczaka) reklamowane jako
„ochronne” przeciw rakowi szyjki macicy.
• Nie ma jednak żadnych dowodów, że chronią
one przed rakiem.
• Jest wiele dowodów że szkodzą, a niekiedy
zabijają.
35. Opinie ekspertów o szczepionkach HPV
• Dr Diane Harper, która opracowywała szczepionkę Gardasil (Silgard),
przyznała, że jest ona bezwartościowa; nie ma dowodów, że chroni
przed rakiem; nie była dostatecznie zbadana.
• Dr Bernard Dalbergue, wieloletni pracownik Mercka, powiedział
publicznie w 2014 r:
• „Szczepionka Gardasil jest wielkim oszustwem i skandalem.
Wszyscy wiedzieli, kiedy była ona wypuszczana na rynek, że będzie
bezwartościowa.
• Gardasil nie chroni przed rakiem i kosztuje majątek. Decydenci
medyczni, którzy promowali tę szczepionkę, dobrze o tym wiedzieli.
• Przewiduję, że Gardasil stanie się największym medycznym
skandalem wszechczasów, bo ujawnione zostaną dowody, że ona
raczej okalecza (i czasem zabija), niż chroni przed rakiem.
• Jedynym celem promowania tych szczepionek są miliardowe zyski
dla firm farmaceutycznych”.
36. Powikłania po szczepieniach HPV
(przyp. zgłoszone do VAERS; pomnożyć przez 20; zgłaszanych jest ok. 5% powikłań)
Opis Zgłoszone
przypadki
Prawdopodobne
przypadki (x 20)
Kalectwo 1093 21 860
Zgony 162 3 240
Brak poprawy 6,858 137 160
Patologiczna cytologia 562 11 240
Dysplazja komórek szyjki macicy 239 4 700
Rak szyjki macicy 77 880
Zagrożenie życia 622 12 440
Wizyty w pogotowiu 11,428 228 560
Hospitalizacje 3,544 70 880
Przedłuzone pobyty w szpitalu 246 4 920
Poważne 4,732 94 640
Powikłania poszczepienne 34,240 684 800
37. Powikłania po szcz. HPV w grupach
wiekowych: VAERS
34 240 total events
Age Events Reported Percent (of 34 240
< 6 months 62 0.18%
6-11 months 20 0.06%
1-2 years 43 0.13%
3-5 years 36 0.11%
6-17 years 18 109 52.89%
18-29 years 9 045 26.42%
30-39 years 392 1.14%
40-49 years 141 0.41%
50-59 years 45 0.13%
60-64 years 9 0.03%
65+ years 20 0.06%
Unknown 6 318 18.45%
Total 34 240 100.00%
Przypadki
zgłoszone
Procent z 34 240
39. Immunoterapia raka
• Idea zrodziła się w XIX w. Amerykański chirurg William
Coley z Nowego Yorku zauważył, że zakażenia po
operacji usunięcia raka pomagały niektórym pacjentom
wyzdrowieć.
• Zaczął leczyć pacjentów z nowotworami infekując ich
pewnymi typami bakterii (toksyny Coleya).
• Immunoterapia raka jest dziś intensywnie rozwijana,
obejmuje wiele form leczenia:
40. Główne typy immunoterapii raka
• Przeciwciała monoklonalne (mAbs): białka
wyprodukowane w laboratoriach by
rozpoznawać specyficzne nowotwory. Łączą się
z antygenami w komórkach rakowych i rekrutują
inne elementy układu odpornościowego do ich
niszczenia.
• Lecznicze szczepionki antyrakowe.
• Niespecyficzne immunoterapie: pobudzają układ
odpornościowy ogólnie do atakowania komórek
rakowych.
41. Przeciwciała monoklonalne: Nagie
• Działają samodzielnie. Po przyłączeniu do antygenów
w komórkach rakowych znakują je do zniszczenia przez
układ odpornościowy.
– Np. alemtuzumab (Campath) – leczenie niektórych typów leukemii.
• Mogą też blokować antygeny kontrolujące sygnały,
które umożliwiają komórkom rakowym rozwijanie i
rozprzestrzenianie się.
– Np. trastuzumab (Herceptin) – łączy się wybiórczo z białkiem HER2
(receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2
(Human Growth Factor Receptor ) w komórkach rakowych, które
wspomaga ich wzrost. Blokując te receptory Herceptin hamuje rozwój
komórek. Leczenie niektórych typów raka piersi.
42. Przeciwciała monoklonalne
łączone (koniugowane)
• mAbs mogą być połączone z toksycznymi
lekami lub substancjami radioaktywnymi.
• Odnajdują komórki rakowe i dostarczają do
nich zabójczy ładunek.
– Np. Ibritumomab (Zevalin) przeciwciało z radioaktywnym
izotopem (itr-90, ind-111) skierowane przeciw antygenowi CD20
w limfocytach B. Izotop niszczy komórki rakowe limfocytów. W
leczeniu nieziarniczego chłoniaka złośliwego (non-Hodgkin
lymphoma).
43. Immunoterapia w leczeniu raka
Przeciwciała monoklonalne
Spowolnienie wzrostu
Zniszczona
komórka
chłoniaka
Czynnik
wzrostu
Herceptyna
blokuje
receptor
Komórka raka
piersi
Komórka
chłoniaka
44. Przeciwciała monoklonalne
łączone
• mAbs połączone z lekami chemioterapii dostarczają
toksyny do komórek rakowych.
– Brentuximab vedotin (Adcetris) – celuje w antygen CD30 limfocytów;
połączone z chemio-lekiem MMAE. Do leczenia chłoniaka Hodgkina
(ziarnica złośliwa).
– Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla/TDM-1) – celuje w białko HER2;
połączone z chemio-lekiem DMI. Do leczenia niektórych typów raka piersi.
• Toksyczne leki mogą też być związane z limfokinami i
wysłane w kierunku komórek rakowych zawierających ich
receptory.
– Np. Denileukin diftitox (Ontak) – interleukina-2 połączona z toksyną bakterii
dyfterytu (maczugowca błonicy). Do leczenia chłoniaków skóry i innych
typów raka.
45. Lecznicze szczepionki antyrakowe
• Mobilizują układ odpornościowy do atakowania raka.
• Zrobione z komórek, ich części lub samych antygenów
pochodzących z raka chorego.
• Komórki układu odpornościowego pacjenta są
eksponowane w laboratorium na rakowe antygeny;
łączone z adjuwantami.
• Wstrzykiwane dożylnie choremu.
• Nacelowane na atakowanie jednego lub więcej
antygenów.
• Dzięki limfocytom pamięciowym działają w sposób
przedłużony.
– Np. Sipuleucel-T (Provenge) - w leczeniu raka prostaty.
46. Niespecyficzne immunoterapie
• Stymulują układ odpornościowy w sposób ogólny.
• Cytokiny: wstrzykiwane pacjentom podskórnie, domięśniowo lub
dożylnie:
– Interleukina-2 (IL-2) pomaga komórkom odpornościowym szybciej
dojrzewać. W leczeniu raka nerki i czerniaka.
– Testowane interleukiny: IL-7, IL-12, IL-21.
– Interferony (α, β, γ). IFN-α – wspomaga komórki odpornościowe w
zwalczaniu raka, spowalnia rozrost tych komórek i naczyń
krwionośnych.
– IFN-α w leczeniu: leukemii, chłoniaka, raka nerki, czerniaka, mięsaka
Kaposiego.
• Wirusy onkolityczne – zabijają komórki rakowe (np. wirus odry,
herpes, adenowirus).
• Przebycie niektórych chorób zakaźnych chroni przed pewnymi
nowotworami. Np. przechorowanie świnki chroni przed rakiem
jajników.
47. Sterowanie punktami kontrolnymi
układu odpornościowego
• Komórki odpornościowe zawierają molekularne
„włączniki”, które muszą być aktywowane by mogły
one atakować komórki rakowe własnego organizmu.
• Zabezpieczają one zdrowe komórki przed atakami
autoimmunologicznymi.
– Ipilimumab (Yervoy) – przeciwciało monoklonalne
inaktywujące białko CTLA-4, nasila ataki układu
odpornościowego na komórki rakowe (np. czerniaka).
48. Inne leki immuno-modulujące
• Thalidomid (Thalomid) – teratogen, lenalidomide
(Revlimid), pomalidomide (Pomalyst). W leczeniu
szpiczaka mnogiego (myeloma multiplex).
• Szczepionki BCG (Bacille Calmette-Guerin;
atenuowany szczep bakterii Mycobacterium bovis,
aktywują układ odpornościowy. W leczeniu wczesnych
faz raka pęcherza i czerniaka.
49. Podsumowanie
• Szczepionki przeciwwirusowe są produkowane w
zwierzęcych lub ludzkich komórkach, często rakowych.
• Mogą zawierać rakotwórcze zwierzęce lub ludzkie wirusy
i indukować nowotwory.
• Szczepionki „ochronne” przeciw rakowi szyjki macicy są
nieskuteczne i niebezpieczne.
• Immunoterapie wydają się natomiast skuteczne w
leczeniu chorób nowotworowych.
• Pozytywne czynniki psychiczne – relaksacja, medytacja
– również wspomagają funkcje układu odpornościowego
i działają jak naturalna immunoterapia.
