Aborto ricorrente: iter diagnostico e nuove linee guida

Dr. Antonio Simone Laganà & Dr.ssa Silvia Mauri
Dipartimento di Ginecologia ed Ostetricia
Ospedale “Filippo Del Ponte”, A.S.S.T. Sette Laghi
Università dell’Insubria, Varese
Aborto ricorrente
iter diagnostico e nuove linee guida

ESHRE Early Pregnancy Guideline
Development Group

Recurrent
Consecutivi o non consecutivi?
(ESHRE guideline on RPL, 2017)

L’aborto consecutivo NON può essere considerato un fattore di rischio per il “carrier
status”. Le coppie con aborti ripetuti non consecutivi devono essere considerate
alla stregua delle coppie con aborti consecutivi per la diagnosi cromosomica.
(van den Boogaard et al., Hum Reprod. 2010)

• Solo gli aborti precoci consecutivi hanno un impatto
prognostico significativo nelle pazienti con RPL secondario.
• Il rischio di un ulteriore aborto spontaneo aumenta in base
al numero di pregressi aborti spontanei.
• Gli aborti del secondo trimestre hanno un impatto
prognostico negativo significativamente maggiore rispetto a
quelli del primo trimestre.
(Egerup et al., Hum Reprod. 2016)

RPL
Early RPL
(< 10 weeks)
Non-early RPL
(tra 10 w e 23 w + 6d)
RPL
RPL primario
(no gravidanze precedenti
portate a termine)
RPL secondario
(si gravidanze precedenti
portate a termine)

Includiamo tutte le gravidanze?
Biochimiche? Ectopiche? Mole vescicolari?
SI
• Beta-HCG positivo (siero o urine)
• Anche gravidanze “non visualizzate”
ecograficamente
• Includere sia gravidanze spontanee
che ART
NO
• Mole vescicolari
• Gravidanze ectopiche

Prevalenza ed impatto
Considerando la definizione ESHRE (≥2 RPLs, anche non consectivi,
incluse gravidanze biochimiche), la prevalenza è del 2-3%.
(Larsen et al., BMC Med. 2013)

Fattori di rischio noti: età materna avanzata

Fattori di rischio noti: età paterna avanzata?
(Sharma et al., Reprod Biol Endocrinol. 2015)
NON DISPONIBILI DATI SPECIFICI DI ASSOCIAZIONE TRA RPL ED ETA’ PATERNA AVANZATA!

…in the meantime....

Fattori di rischio noti: stress
(Li et al., Reprod Biomed Online. 2012)
CAUSA O EFFETTO?

Modificare le abitudini di vita:
non fumare, non bere alcolici, non bere troppo caffè, mantenere peso forma

Diagnosi
Esiste un protocollo diagnostico univoco per RPL?

Diagnosi: screening genetico
KEY QUESTION: QUAL E’ IL VALORE DELLO
SCREENING GENETICO NELLA DIAGNOSI DI RPL?
Le anomalie genetiche del prodotto del concepimento sono cause note di
aborto spontaneo SPORADICO, ma anche di RPL.
La prevalenza di anomalie cromosomiche in caso di aborto spontaneo
sporadico è stata 45% (95% CI 38-52; 13 studi; 7012 casi).
La prevalenza di anomalie cromosomiche in caso di RPL è stata stimata
sovrapponibile: 39% (95% CI 29-50; 6 studies; 1359 casi).
(van den Berg et al., Biochim Biophys Acta. 2012)

“ESAME CITOGENETICO”: una tecnica vale l’altra?
Il cariotipo classico è fortemente limitato dalla possibilità di fallimento
della coltura tissutale e, in aggiunta, non distingue tra la contaminazione
materna e un feto euploide (normale) di sesso femminile.
La fluorescence in situ hybridization (FISH) usa solo determinate sonde e
per questo motivo non identifica necessariamente la causa cromosomica
dell’aborto.
L’array-CGH è la tecnica migliore, non avendo le limitazioni del cariotipo
classico e della FISH.
La next generation sequencing (NGS) non è stata ancora ampiamente
validata per i test genetici sul tessuto deciduo-coriale.
(Robberecht et al., Genet Med. 2009)
(Kudesia et al., Reprod Biol Endocrinol. 2014)
(Mathur et al., Fertil Steril. 2014)
(Shamseldin et al., Genet Med. 2013)

Cosa fare?

Quando fare test genetici sulla coppia?
(Barber et al., BJOG. 2010)

(Franssen et al., BMJ. 2005)

Diagnosi: screening trombofilico
KEY QUESTION: QUAL E’ IL VALORE DELLO
SCREENING TROMBOFILICO NELLA DIAGNOSI DI RPL?
Trombofilie ereditarie:
• Mutazione fattore V di Leiden
• Mutazioni del gene della protrombina
• Deficit di proteina C, proteina S e antitrombina
• Mutazioni del gene della Metilen-tetraidrofolato-reduttasi (MTFHR)
Trombofilia acquisita (sindrome da anticorpi antifosfolipidi):
• Lupus Anticoagulant (LA)
• Anticorpi anti-cardiolipina (ACA, IgG and IgM)
• Anticorpi anti-beta 2 glicoproteina 1 (aβ2GPI, IgG and IgM).

Trombofilia acquisita (sindrome da anticorpi antifosfolipidi):

Diagnosi: screening immunologico
(Beydoun & Saftlas, Tissue Antigens. 2005)
KEY QUESTION: QUAL E’ IL VALORE DELLO SCREENING
IMMUNOLOGICO NELLA DIAGNOSI DI RPL?
Compatibilità HLA

(Beydoun & Saftlas, Tissue Antigens. 2005)
Compatibilità HLA
In atto NON ci sono evidenze robuste per affermare che l‘incompatibilità
HLA possa essere associata ad un maggiore rate di RPL

(Nielsen et al., Hum Mol Genet. 2009)
Presenza di un particolare allele HLA associato a RPL?
Donne SCANDINAVE con RPL secondario dopo nascita di un maschio
hanno un live birth rate successivo più basso in caso di HLA classe II
DRB1*15:01, DQB1*05:01/05:02, DRB3*03:01, già noti per predisporre
reazioni immuni contro i complessi minori di istocompatibilità maschili (HY).

Altri marcatori immunologici?

Diagnosi: screening endocrino/metabolico
KEY QUESTION: QUAL E’ IL VALORE DELLO SCREENING
ORMONALE/METABOLICO PER LA DIAGNOSI DI RPL?
(Ticconi et al., Am J Reprod Immunol. 2011)

Altri marcatori endocrino/metabolici?

Diagnosi: malformazioni uterine
KEY QUESTION: QUAL E’ IL RUOLO DELLE MALFORMAZIONI UTERINE
PER IL RPL?
(Saravelos et al., Hum Reprod Update. 2008)

Diagnosi: malformazioni uterine
=

Diagnosi: fattore maschile
KEY QUESTION: QUAL E’ IL RUOLO DEL FATTORE MASCHILE?
(Carlini et al., Reprod Biomed Online. 2017)

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