Genotoksisitas adalah efek merugikan oleh agen fisik dan kimia pada materi genetik yang dapat menyebabkan mutasi, karsinogenesis, dan teratogenesis. Dokumen ini menjelaskan berbagai mekanisme dan contoh kasus genotoksisitas, termasuk efek mutagen, karsinogen, dan teratogen serta periode kritis terjadinya kerusakan selama perkembangan janin."

1. Genotoxicity
Gadis Ayu F - 1906307990
Windya Fajira - 1906347294
Syafira Dwi A- 1906307372
Meutia Admiralda A - 1806231475
KELOMPOK 2 TOKSIKOLOGI

2. Our Outlines
List of key concepts
- Definisi Genotoxicity
- Mutagenesis
- Karsinogenesis
- Teratogenesis
- Mekanisme Pathogenesis Toksikologi

3. Efek Genotoksik
• Mutasi sepanjang rantai DNA
• Kerusakan keseluruhan struktur DNA
• Kerusakan struktur kromosom
Genotoksisitas
berhubungan dengan:
• Mutagenesis
• Karsinogenesis
• Teratogenesis
Genotoxicity atau genotoksisitas merupakan efek merugikan oleh agen fisik dan kimia
pada materi genetik yang memengaruhi integritas sel.
Genotoxicity
(Septiwidyawati & Auerkari 2019) (Mohamed dkk. 2017)

4. Genotoksik pada sel somatik
tidak menyebabkan kerusakan
yang turun temurun
Sumber: Mohamed dkk. 2017
Genotoksik pada sel germinal
menyebabkan kerusakan yang
dapat diturunkan

5. Pentingnya Studi Genotoksisitas
Melalui studi genotoksisitas dapat
mengindentifikasi zat atau senyawa
yang dapat menyebabkan kerusakan
materi genetik melalui pengujian
Pengujian tersebut berperan untuk
memprediksi potensi senyawa dalam
menyebabkan genotoksisitas
(Mohamed dkk. 2017)

6. peristiwa berubahnya
informasi yang
terkandung dalam DNA.
Perubahan informasi ini
dapat terjadi dalam skala
kecil pada beberapa basa
nukleotida, atau pada
skala kromosom yang
melibatkan jutaan basa
nukleotida.
Mutagenesis
• Proses terjadinya
mutasi
• Kecatatan DNA yang
mengakibatkan
kecacatan pada
protein, mengurangi
reproduksi, hingga
menyebabkan
kematian organisme.
Mutasi Mutagen
Agen penyebab mutasi,
dapat berupa:
• kimia (ion logam,
alkilasi, deaminasi)
• Fisika (panas, radiasi)
• Biologi (virus, bakteri)
(Anderson, 1995)
https://youtu.be/vl6Vlf2thvI https://youtu.be/vl6Vlf2thvI https://youtu.be/FMcYKec-Xx4

7. Contoh: Clastogen, yang termasuk kedalam golongan
clastogen misalnya acridine yellow, benzene, etilen
oksida, dan arsenik.
Contoh dan Efek Mutagen
DNA STRAND
BREAKAGES
DELESI, INSERSI,
PENYUSUNAN
ULANG
KROMOSOM
KANKER
(Bolzan, 2020)

8. Radiasi sinar X
Memecah ikatan fosfodiester pada DNA
pada dosis mematikan (350-500 rem).
Radiasi sinar UV
Mutasi yang diinduksi oleh UV adalah pembentukan
dimer, dimer timin-timim dan dimer timin-sitosin
umumnya terbentuk karena lesi ini menghambat
replikasi dan transkripsi.
Panas
Pemanasan DNA pada tingkat tertentu (>
95 ° C), DNA menjadi terdenaturasi. Panas
ekstrem juga merusak DNA dan memutus
ikatan fosfodiester.
Mutagen Fisik
(Smith-Bindman: 2012)

9. Analog Purin
mensubstitusi basa purin
Analog Pirimidin
Mensubstitusi basa pirimidin
Contoh: 5-bromouracil
Menggantikan urasil untuk
berpasangan dengan adenin
Base Analog
Zat kimia yang dapat mensubstitusi
basa nitrogen pada DNA
5-bromouracil
(Lada, dkk., 2013)

10. Reactive oxygen species (ROS)
Zat kimia tertentu, misalnya H2O2, reaktif
terhadap DNA dan dapat menyebabkan
mutasi.
Agen Deaminasi
Contohnya asam nitrat menyebabkan
transisi dengan mengkonversi sitosin
menjadi urasil
Agen Alkilasi
Contohnya ethylnitrosourea dapat
mentransfer grup etil ke basa di DNA.
Misalnya, guanin dapat mengalami
alkilasi sehingga terjadi salah
pasangan dengan timin
Zat kimia yang
Reaktif terhadap
DNA
Agen alkilasi umum:
• Monometilhidrazin
• Temozolomid
• Dakarbazin
• Busulfan
• Thio-TEPA
• Karmustin
• lomustin
• Dimetil sulfat
• Etil etana sulfat
(Lada, dkk., 2013)

11. EtBr-Etidium bromida
digunakan selama elektroforesis gel
agarosa, menginterkalasi dengan berada di
antara dua basa nitrogen
Proflavin
Biasanya terkandung pada jeruk asridin
atau daunorubisin
Agen Interkalasi
• Menyebabkan mutasi
frameshift
• Memblokir transkripsi
dan replikasi
Mutasi frameshift :
• Basa nitrogen ditambahkan ke,
dimasukkan ke dalam urutan
nukleotida
• Basa nitrogen dihapus,
dihapus dari urutan nukleotida.
(Lee dkk., 2013)

12. Ion Logam
Ion logam bekerja dengan
memproduksi ROS, menghambat
jalur perbaikan DNA, menyebabkan
hipermetilasi DNA atau dapat
secara langsung merusak DNA.
Ion logam yang biasa menyebabkan
mutasi:
Nikel, kromium, kobalt, kadmium, arsenik,
kromium, dan besi
Caffo, dkk., 2014

13. Bakteri
Contohnya Helicobacter pylori dapat
menyebabkan inflamasi kemudian
dihasilkan zat yang dapat mengoksidasi.
Akibatnya, Efisiensi sistem "repair" DNA
berkurang hingga menyebabkan kerusakan
DNA
Agen Biologis
Virus
Virus dapat menyebabkan insersi DNA
Transposon --> jumping gene
Dapat menyebabkan insersi, delesi, dan
inversi DNA.
Bertram,

14. • Apa itu transposon?
• Bagaimana cara kerja transposon?
• Mengapa transposon penting?
• Perbedaan kelas-kelas transposon
Tonton video melalui tautan berikut:
https://youtu.be/VLRksFGhboo

15. Transversi
Pergantian basa purin dengan basa
pirimidin, atau pergantian suatu basa
pirimidin dengan purin
Transisi
Pergantian basa nitrogen sejenis, misalnya
antara basa purin dengan purin atau
pirimidin dengan pirimidin
Agen Penyebab
Contoh: Agen kimia Deaminasi G --> U dan
agen hidrolasi GC --> AT
Agen Penyebab
Spontan, Radiasi, dan agen alkilasi
Reece dkk., 2011

16. Contoh Kasus
Transversi
Contoh Kasus
Transisi
Transisi A menjadi G pada posisi
985 protein menyebabkan lysine-
304 ditranslasi menjadi glutamate
Menyebabkan kekurangan medium chain
acyl-CoA dehydrogenase (MCAD),
kekurangan MCAD merupakan tahap awal
terhadap berbagai penyakit genetik
Transversi B type Raf kinase
(BRAFT1796A) pada Neoplasma
Tiroid
Menyebabkan papilarry thyroid cancer
(PTC).
(Yokota dkk., 1990) (Xing dkk.,
2004)

17. Contoh Kasus
Transversi
Sickle-cell anemia
• mutasi transisi pada Beta Hb
• A pada GAG dikonversi menjadi GUG,
sehingga asam amino yang terbentuk valin,
padahal seharusnya asam glutamat
(Laurentino dkk., 2019

18. Karsinogenesis

19. Karsinogenesis
Proses perubahan sel dari normal
menjadi kanker (Astutiningsih
2010).
Karsinogen
Senyawa yang merubah sel-sel
normal menjadi sel kanker (Mulyadi
1998).

20. Agen Karsinogen
Asbestos Arsenik
Beryllium
Benzene
Vinyl Chloride
Kanker paru-paru
akibat paparan serat
asbes yang terhirup ke
paru-paru.
Paparan benzena
melalui pernapasan
dapat menyebabkan
leukimia.
Paparan arsenik dari air
minum dan makanan
dapat menyebabkan
kanker kulit.
Beryllium dari gas
radon dapat
menyebabkan kanker.
Zat ini biasa ditemukan
di lingkungan pabrik
plastik dan dapat
menyebabkan kanker. (ATSDR 2009)

21. Kanker
Kanker adalah penyakit yang menyebabkan sel
tubuh tumbuh tidak terkendali dan dapat
menyebar ke bagian tubuh yang lain
(National Cancer Institute 2021).

22. Karakteristik sel kanker:
• Dapat memproduksi pertumbuhan sel.
• Tidak berpengaruh pada sinyal anti pertumbuhan.
• Dapat mencegah terjadinya apoptosis.
• Dapat membentuk pembuluh darah baru.
• Mampu bermetastasis ke jaringan baru.
• Dapat membelah dengan cepat dan tidak terbatas.
(Farmasi UGM, 2008).

23. Penyebab Kanker
Kanker berawal dari sel normal yang membelah
dengan tidak terkontrol sehingga menjadi
berbahaya. Hal ini dapat disebabkan oleh banyak
hal, misalnya paparan bahan kimia, virus, atau
radiasi (Weston dkk. 2003).

24. Penyebab Kanker
Pada proses terjadinya kanker, sel yang rusak
akan mengalami kerusakan pada saat
diferensiasi, pembelahan yang tidak terkontrol,
resisten terhadap sitotoksisitas, dan tidak
melalui kematian sel (Weston dkk. 2003).
Hal ini dapat terjadi karena adanya
proto-oncogenes, kegagalan tumour suppressor
genes, dan genomic stability genes (Weston dkk.
2003).

25. Neoplasia
• Pertumbuhan abnormal jaringan baru.
• Biasa disebut tumor jinak.
• Tidak menyebabkan kanker dan tidak
dapat bermetastasis.
(Saleh 2016).

26. Benigna
• Tidak menyerang jaringan di sekitarnya, namun
dapat membesar.
• Biasanya tidak muncul kembali setelah
dilakukan pengangkatan tumor (Saleh 2016).
Maligna
• Disebut juga sebagai kanker.
• Berpotensi menyerang dan merusak jaringan di
sekitarnya, hingga menyebabkan metastase.
• Dapat muncul kembali setelah dilakukan
pengangkatan tumor (Saleh 2016).

27. Metastasis
• Penyebaran sel kanker dari satu jaringan tubuh
ke area lain di tubuh.
• Penyebaran dapat terjadi melalui aliran darah
atau pembuluh getah bening.
• Sel kanker yang lepas dari jaringannya akan
memasuki aliran darah dan menempel di bagian
tubuh lain (Topçul 2015).

29. Tahapan Karsinogenesis
• Tahap inisiasi
Tahap berubahnya sel normal menjadi sel kanker akibat
rangsangan karsinogen sebagai inisiator. Onkogenesis
dimulai pada tahap ini.
• Tahap promotor
Tahap perubahan sel yang mengalami inisiasi menjadi
sel kanker.
• Tahap menetap
Sel yang rusak membelah dengan tidak terkendali.
(Grahakusuma 2012).

30. Teratogenesis

31. Teratogenesis
(n) proses terjadinya efek merusak
pada proses perkembangan
Teratogenicity
(n) kemampuan teratogen dalam
memberikan efek kecacatan dalam
perkembangan
Teratogen
(n) zat yang dapat mempengaruhi perkembangan embrio atau janin sehingga
menyebabkan perubahan struktural dan fungsional
(terato = monster/ugly animal)

32. Efek Teratogen
Tahap
preimplantasi
fertilisasi hingga
implantasi
(0-2 minggu kehamilan)
Tahap embrionik
implantasi hingga
organogenesis
(3-8 minggu kehamilan)
Tahap fetogenesis
fetal hingga neonatal
(bayi 0-4 minggu)
1.
2.
3.
Periode Pemaparan Outcome
letalitas
embrionik
kelainan
morfologis
• kelainan
fungsional
• keterlambatan
pertumbuhan
• karsinogenesis
(Branch, S. 2004: 256)

33. Periode Kritis Teratogenesis
(Branch, S. 2004: 256)

34. Periode Kritis Teratogenesis
(Santrock, J.W. 2018: 67)

35. Contoh Kasus Teratogenesis
Craniofacial dysmorphism
Periode kritis pemaparan
akibat paparan dengan teratogen, salah satunya isotretinoin (salah satu jenis retinoid)
Kehamilan minggu ke 2-5 (tahap embrionik) (Chung, W. 2004: 23-7)
isotretinoin

36. Contoh Kasus Teratogenesis
Kelainan satu nostril dan mata (one nostril and eye defect)
Periode kritis pemaparan
akibat paparan dengan Perfluorooctanoic acid (PFOA)
Kehamilan minggu ke 2-5 (tahap embrionik) (Chung, W. 2004: 23-7)
Perfluorooctanoic acid (PFOA)
William Bucky Bailey

37. Mekanisme
Pathogenesis
Toksikologi

38. Gangguan pengembangan oleh
mekanisme potensi agen:
• Sumber energi yang diubah
• Integritas dan fungsi asam nukleat
• Kerusakan kromosom
• Karakteristik membran
• Pengembangan enzim
• Mutasi
• Ketidakseimbangan osmolar
• Thalidomide
• Ethanol (Alkohol)
• Methylmercury
• Lead

39. Thalidomide
Diperkenalkan pada tahun 1956 oleh
perusahaan Chemie-Grunenthal
Obat penenang (sedative)
Mengurangi rasa mual (morning sickness)
pada ibu hamil
Ditarik peredarannya pada 1961
Franks dkk. 2004

40. Thalidomide dipasarkan di 46 negara di seluruh dunia.
Distaval di Inggris dan Australia
Softenon di Eropa
Contergan di Jerman
Vargesson 2015

41. Resiko tertinggi teratogenesis
muncul ketika obat thalidomide
diminum antara minggu 3 dan 8
setelah pembuahan
10.000 anak lahir dengan malformasi
Efek thalidomide:
Kerusakan pada anggota badan atas
dan bawah, wajah, telinga, mata, alat
kelamin, dan organ dalam
Kematian bayi akibat thalidomide mencapai
40%
Vargesson 2015

42. Contoh Kasus
Louise Medus lahir dengan
malformasi anggota
tubuhnya akibat efek
thalidomide

43. Ethanol (Alkohol)
Fetal Alcohol Syndrome (FAS) merupakan
gangguan perkembangan akibat konsumsi
alkohol pada ibu selama kehamilan
Pertama kali diidentifikasi di Amerika pada
tahun 1973 dan di Prancis pada tahun 1968
Anak akan hiperaktif dan memiliki masalah
perhatian, defisit belajar dan memori, serta
masalah perkembangan sosial dan emosional
Jacobson & Jacobson 2002

44. Efek Prenatal Alcohol

45. Daerah pada otak yang terdampak paparan
alkohol termasuk celah antara kedua sisi otak,
khususnya corpus callosum yang terkadang hilang
Otak kecil (cerebellum) sangat terpengaruh oleh
paparan alkohol prenatal. Struktur ini terlibat dalam
gerakan, dan proses kognitif seperti perhatian.

46. Efek Jangka Panjang Alkohol
Dampak fisik
Kerusakan hati, penyakit jantung, gangguan saraf, dan kanker. Dapat
menyebabkan kanker mulut, kanker kerongkongan, dan kanker hati
Dampak psikoneurologis
Gangguan saraf, seperti demensia, bingung, sulit berjalan, kehilangan
memori, dan depresi
Dampak sosial
Mudah tersinggung, sangat labil, dan kurang perhatian dengan
lingkungan sekitar
Simanjuntak 2011

47. Methylmercury
Ceccatelli dkk. 2010
Bencana kesehatan massal pada tahun
1956 dan awal 1960 di Minamata dan
Niigata, Jepang
Senyawa merkuri yang paling beracun
Wabah methylmercury terjadi pada
awal 1970-an di Irak

48. Minamata Disease
Pabrik membangun pembuangan
limbah mengalir ke Sungai
Minamata
Produksi asetaldehid mencapai
puncak
Produksi asetaldehid menurun dan
pembuangan air limbah dihentikan
195
8
1960
196
8
Iraq Disease
197
0
6.350 orang keracunan akibat
memakan roti dari biji-bijian
yang mengandung merkuri
Hong dkk. 2012

49. Efek Fetal Methylmercury
Methylmercury dapat
melintasi barrier plasenta
mencapai janin
Gejala paparan pada prenatal
antara lain, keterbelakangan
mental, ataksia, dan kebutaan.
Di Irak efek methylmercury
menyebabkan gangguan
mental, kelumpuhan, disestesia,
dan palsi serebral
Mergler dkk. 2010; Ceccatelli dkk. 2010

50. Efek Jangka Panjang Methylmercury
Orang-orang yang tinggal di dekat Sungai
Amazon terpapar methylmercury
akibat mengonsumsi ikan yang tercemar
Mergler dkk. 2010; Hong dkk. 2012

51. Lead (Timbal)
Timbal dikenal manusia sejak 4.000
tahun SM
Dokter Yunani, Nikander menggambarkan
gambaran klinis tentang keracunan timbal
Keracunan timbal pada anak disebabkan
oleh cat berbahan dasar timbal
Hernberg 2000; Needleman 2004

52. Efek timbal terhadap kesehatan
Anak-anak lebih sensitif terhadap
timbal:
• Paparan akibat aktivitas tangan ke
mulut
• Usus mudah menyerap timbal
• Sistem saraf pusat sedang
berkembang
Landrigan & Todd 1994; Needleman 2000

53. Daftar Acuan
• Branch, S. 2004. Teratogenesis. Dalam: Hodgson, E (ed.). 2004. A Textbook of Modern Toxicology, Third Edition. John Wiley & Sons,
Inc., New Jersey: 251–259.
• Chung, W. 2004. Teratogens and Their Effects. Dalam: T.H. Tulchinsky & E.A. Varavikova. 2004. The New Public Health: An
Introduction for the 21st Century. Columbia University Press, New York: 23-1–23-8.
• Klaassen, C.D. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. McGraw-Hill, New York: xviii+1309 hlm.
• Mohamed, S.A.K.S., U. Sabita, S. Rajendra & D. Raman. 2017. Genotoxicity: mechanisms, testing guidelines and methods. Global
Journal Pharmacy & Pharmaceutical Science 1(5): 1–6.
• Santrock, J.W. 2018. A Topical Approach to Life-Span Development, Ninth Edition. McGraw-Hill Education, New York: xlii+600 hlm.
• Septiwidyawati, T.R. & E.I. Auerkari. Genotoxin effect on composite resin. Indonesian Journal of Legal and Forensic Sciences 1(1): 8–
18.'
• Astutiningsih, C., Leenawaty L., Ocky K. 2010. Uji Mutagenih B-Karoten Alga Merah Rhodymenia Pseudopalmata terhadap
Mencit Jantan Galur Balb/C yang Diinduksi 7,12-Dimetilbenzen (A)Antrasen (DMBA). Biosaintifika. 2(1): 1-9
• ATSDR. Chemicals, Cancer, and You. 12 hlm.
• Farmasi UGM. 2008. Kanker. Cancer Chemoprevention Research Center UGM. 1 hlm.
• Grahakusuma, Gilang. 2012. Angka Kematian Pasien Kanker di ICU dan HCU RSUP DR. Kariadi. Karya Tulis Ilmiah.
• Mulyadi, H. 1998. Karsinogen, Karsinogenesis dan Antikanker. Universitas Gadjah Mada. 39. hlm.
• National Cancer Institute. 2021. What Is Cancer?. 1 hlm.
• Saleh, Edwyn. 2016. Neoplasma. PSPDG UMY.
• Topçul, M., Idil Ç. 2015. Cancer Disease of Age. The Biology of Cancer Metastasis. 20 hlm.
• Weston A., Curtis C., Harris M.D. 2003. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th ed. Hamilton: Decker.

54. Daftar Acuan
• Yokota, I., Indo, Y., Coates, P. M., & Tanaka, K. 1990. Molecular basis of medium chain acyl-coenzyme A dehydrogenase
deficiency. An A to G transition at position 985 that causes a lysine-304 to glutamate substitution in the mature protein is the
single prevalent mutation. The Journal of clinical investigation, 86(3): 1000-1003.
• Xing, M., Vasko, V., Tallini, G., Larin, A., Wu, G., Udelsman, R., ... & Sidransky, D. 2004. BRAF T1796A transversion mutation in
various thyroid neoplasms. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89(3): 1365-1368.
• Anderson, P. (1995). Mutagenesis. Methods in cell biology, 48, 31-58.
• Bolzán, A. D. (2020). Using telomeric chromosomal aberrations to evaluate clastogen-induced genomic instability in mammalian
cells. Chromosome Research, 28(3), 259-276.
• Smith-Bindman, R. (2012). Environmental causes of breast cancer and radiation from medical imaging: findings from the
Institute of Medicine report. Archives of internal medicine, 172(13), 1023-1027.
• Lada, A. G., Stepchenkova, E. I., Waisertreiger, I. S., Noskov, V. N., Dhar, A., Eudy, J. D., ... & Pavlov, Y. I. (2013). Genome-wide
mutation avalanches induced in diploid yeast cells by a base analog or an APOBEC deaminase. PLoS genetics, 9(9), e1003736.
• Laurentino, M.R., S.L.A. Parente Filho, L.L.C. Parente. 2019. Non-invasive urinary biomarkers of renal function in sickle cell
disease: an overview. Annals of Hematology 98: 2653–2660.
• Lee, W. F., & Jou, L. L. (2004). Effect of the intercalation agent content of montmorillonite on the swelling behavior and drug
release behavior of nanocomposite hydrogels. Journal of applied polymer science, 94(1), 74-82.
• Caffo, M., Caruso, G., La Fata, G., Barresi, V., Visalli, M., Venza, M., & Venza, I. (2014). Heavy metals and epigenetic alterations in
brain tumors. Current Genomics, 15(6), 457-463.
• Bertram, J. S. (2000). The molecular biology of cancer. Molecular aspects of medicine, 21(6), 167-223.

55. Terimakasih