ทาํ ไมตอ้ ง ... ชีวสมมลู ? อ ร ยิ า ข นุ ว ไิ ช ย * *ดร.ภญ.,ผู้จดัการฝ่ายเภสัชวิทยาทางคลินกิ บริษัทเมดิกาอินโนวาจาํกดั บทปรทิ ศั น์

1. วารสารเภสัชกรการอุตสาหกรรม ปีที่ 1 ฉบับที่ 1 33
ทําไมต้อง ... ชีวสมมูล ?
อริยา ขุนวิไชย*
*ดร. ภญ., ผู้จัดการฝ่ายเภสัชวิทยาทางคลินิก บริษัท เมดิกา อินโนวา จํากัด
บทนํา
โดยทั่วไปผลิตภัณฑ์ยาที่จําหน่ายในท้องตลาด
แบ่งออกได้เป็น 2 ประเภท คือ 1) ผลิตภัณฑ์ยา
ต้นแบบ (innovator/original drug) เป็นผลิตภัณฑ์
ยาที่ผลิตโดยบริษัทยาที่เป็นผู้ริเริ่มในการค้นคว้าวิจัย
และ 2) ผลิตภัณฑ์ยาสามัญ (generic drug) หมายถึง
ผลิตภัณฑ์ยาที่มีตัวยาสําคัญ (active ingredient),
รูปแบบผลิตภัณฑ์ (dosage form), ข้อบ่งใช้ (indica-
tion), ความแรง (strength), และทางให้ยา (route of
administration) เหมือนกับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ แต่
มีความแตกต่างในกระบวนการพัฒนาสูตรตํารับและ
ในกระบวนการผลิต เนื่องจากผลิตภัณฑ์ยาสามัญไม่มี
ต้นทุนค่าใช้จ่ายในการค้นคว้า วิจัย และพัฒนา (drug
discovery) เพื่อให้ได้สารสําคัญหรือสารที่มีฤทธิ์,
การศึกษาในสัตว์ทดลอง (preclinical phase) รวมทั้ง
การศึกษาวิจัยในมนุษย์ (clinical phase I-IV)
เหมือนกับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ ซึ่งข้อมูลที่ได้จาก
การศึกษาดังกล่าวจําเป็นต่อการขออนุมัติขึ้นทะเบียน
ยาใหม่สําหรับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ ต่างจากการขอขึ้น
ทะเบียนยาสามัญใหม่สําหรับผลิตภัณฑ์ยาสามัญ ซึ่ง
โดยทั่วไปใช้เพียงข้อมูลที่ได้จากการศึกษาชีวสมมูล
(bioequivalence study) เท่านั้น ดังนั้นจึงกล่าวได้ว่า
ต้นทุนที่ต่ํากว่าและระยะเวลาในการพัฒนาที่สั้นกว่า
ของผลิตภัณฑ์ยาสามัญนํามาซึ่งราคาที่ถูกกว่า และ
ด้วยราคาที่ถูกกว่า ทําให้ผลิตภัณฑ์ยาสามัญสามารถ
ลดภาระค่าใช้จ่ายของผู้ป่วยได้ อย่างไรก็ตามนอกจาก
เหตุผลทางด้านเศรษฐศาสตร์แล้ว ประสิทธิภาพในการ
รักษาและความปลอดภัยในการใช้ยาอันจะนํามาซึ่ง
คุณภาพชีวิตที่ดีของผู้ป่วยก็เป็นสิ่งที่ไม่สามารถละเลย
ได้เช่นกัน ดังนั้นจึงเป็นหน้าที่ของผู้ผลิตยาสามัญที่
จะต้องพัฒนาอุตสาหกรรมยาสามัญให้เติบโตไปพร้อม
กับการสร้างมาตรฐานคุณภาพของผลิตภัณฑ์ยาสามัญ
ในประเทศไทย
ถึงแม้ว่าจะมีการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของการใช้
ผลิตภัณฑ์ยาสามัญภายในประเทศ ยังคงมีคําถามหรือ
ข้อสงสัยเกี่ยวกับคุณภาพ และความปลอดภัยของ
ผลิตภัณฑ์ยาสามัญ รวมถึงข้อสงสัยที่ว่าผลิตภัณฑ์ยา
สามัญเหล่านั้นมีประสิทธิภาพในการรักษาเทียบเท่ากับ
ผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบหรือไม่ ข้อสงสัยดังกล่าวนั้น
นํามาซึ่งความจําเป็นในการทําความเข้าใจในหัวข้อ
การศึกษาชีวสมมูล
การศึกษาชีวสมมูลคืออะไร
ชีวสมมูล คือความเท่าเทียมกันทางชีวประสิทธิผล
(bioavailability) หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งว่า ชีวสมมูลคือ
ความเท่าเทียมกันของระดับตัวยาสําคัญ ณ บริเวณที่
ออกฤทธิ์ในร่างกาย นํามาซึ่งประสิทธิผลในการรักษา
และความปลอดภัยที่เท่าเทียมกัน สิ่งสําคัญที่สุดในการ
ทําความเข้าใจการศึกษาชีวสมมูลคือ เราต้องทราบ
วัตถุประสงค์ของการศึกษาชีวสมมูลก่อนว่า การศึกษา
ชีวสมมูลนั้นเราทําเพื่อประเมินว่าผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ
กับผลิตภัณฑ์ยาสามัญ ที่มีความแตกต่างใน
กระบวนการพัฒนาสูตรตํารับและในกระบวนการผลิต
จะมีความเท่าเทียมกันในประสิทธิผลการรักษาและ
ความปลอดภัยหรือไม่ ดังนั้นการศึกษาชีวสมมูลคือ
การศึกษาเพื่อเปรียบเทียบผลิตภัณฑ์ยาสองตํารับ
ระหว่างผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบกับผลิตภัณฑ์ยาสามัญ
โดยสมมติฐานที่ว่าถ้าอาสาสมัครได้รับผลิตภัณฑ์ยาทั้ง
สองตํารับในขนาดยาที่เท่ากัน แล้วมีระดับความ
เข้มข้นของตัวยาสําคัญในเลือดเท่าเทียมกัน สามารถ
บทปริทัศน์

2. TIPA Journal Vol. 1 No. 134
สรุปได้ว่าระดับความเข้มข้นของตัวยาสําคัญในบริเวณ
ออกฤทธิ์ของผลิตภัณฑ์ยาทั้งสองตํารับมีความเท่า
เทียมกัน นํามาซึ่งประสิทธิผลในการรักษาและความ
ปลอดภัยของผลิตภัณฑ์ยาทั้งสองตํารับที่เท่าเทียมกัน
ด้วย ทั้งนี้การศึกษาชีวสมมูลเป็นวิธีที่มีหลักการทาง
วิทยาศาสตร์รวมถึงการนํามาปฏิบัติใช้เป็นที่ยอมรับไม่
เฉพาะสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาใน
ประเทศไทย แต่รวมถึงในประเทศสหรัฐอเมริกา,
ประเทศในกลุ่มสหภาพยุโรป และองค์การอนามัยโลก
ด้วย1-4
ปัจจุบันมีวิธีการศึกษาวิจัยทั้งในหลอดทดลองและ
ในมนุษย์ ที่สามารถนํามาใช้ประเมินความปลอดภัย
และประสิทธิผลในการรักษาของผลิตภัณฑ์ยาสามัญ
โดยสามารถเรียงลําดับวิธีที่มีความถูกต้อง
(accuracy), ค ว า ม ไ ว ต่ อ ก า ร เ ป ลี่ ยนแ ป ล ง
(sensitivity), และความน่าเชื่อถือเมื่อมีการทําซ้ํา
(reproducibility) จากมากไปน้อย2
ได้ดังนี้
1. การวัดปริมาณสารสําคัญหรือสารออกฤทธิ์ใน
ชีววัตถุ (pharmacokinetic study) เป็นการศึกษา
วิจัยในมนุษย์ โดยทําการวัดระดับความเข้มข้นของตัว
ยาสําคัญและ/หรือเมแทบอไลต์ของตัวยาสําคัญที่พบ
ในร่างกาย ได้แก่ เลือด พลาสมา หรือสารน้ําใน
ร่างกายอื่นๆ ที่เวลาต่างๆ หลังจากได้รับผลิตภัณฑ์ยา
2. การเปรียบเทียบผลทางเภสัชพลศาสตร์
(pharmacodynamic study) เป็นการศึกษาวิจัยใน
มนุษย์ โดยทําการวัดระดับการออกฤทธิ์ทางเภสัช
วิทยาของตัวยาสําคัญที่เวลาต่างๆ หลังจากได้รับ
ผลิตภัณฑ์ยา วิธีนี้เหมาะสําหรับผลิตภัณฑ์ยาที่ไม่
สามารถวัดระดับความเข้มข้นของตัวยาสําคัญและ/
หรือเมแทบอไลต์ของตัวยาสําคัญในร่างกายได้ รวมถึง
ผลิตภัณฑ์ยาที่หวังผลการรักษาเฉพาะที่ด้วย
3. การเปรียบเทียบผลทางคลินิก (clinical trial)
เป็นการศึกษาวิจัยในมนุษย์ โดยทําการวัด
ผลการรักษาทางคลินิกของตัวยาสําคัญที่เวลาต่างๆ
หลังจากได้รับผลิตภัณฑ์ยา วิธีนี้เหมาะสําหรับ
ผลิตภัณฑ์ยาที่หวังผลการรักษาเฉพาะที่ หรือ
ผลิตภัณฑ์ยาที่ไม่สามารถวัดระดับความเข้มข้นของตัว
ยาสําคัญ และ/หรือเมแทบอไลต์ของตัวยาสําคัญใน
ร่างกายและไม่สามารถวัดระดับการออกฤทธิ์ทางเภสัช
วิทยาที่เวลาต่างๆ ได้
4. การเปรียบเทียบผลการศึกษาในหลอดทดลอง
(in vitro testing) เช่น การศึกษาเปรียบเทียบรูปแบบ
การละลายของผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ กับผลิตภัณฑ์ยา
สามัญที่เวลาต่างๆ
โดยขออธิบายถึงเหตุผลในการพิจารณาดังนี้
เนื่องจากความแตกต่างในกระบวนการพัฒนาสูตร
ตํารับและในกระบวนการผลิตระหว่างผลิตภัณฑ์ยา
ต้นแบบและยาสามัญ ซึ่งถือเป็นปัจจัยหลักที่มี
ความสําคัญต่อการแสดงออกของการปลดปล่อยและ
การละลายของตัวยาสําคัญ รวมถึงการดูดซึมตัวยา
สําคัญเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตหลังจากได้รับ
ผลิตภัณฑ์ยา ซึ่งปัจจัยดังกล่าวส่งผลกระทบโดยตรงต่อ
ระดับความเข้มข้นของตัวยาสําคัญในเลือด (เภสัช
จลนศาสตร์) โดยหากพิจารณาถึงจุดประสงค์ของ
การศึกษาชีวสมมูลดังกล่าวข้างต้นแล้วนั้น การ
ออกแบบการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ที่มีความ
เหมาะสม ควรพิจารณาดําเนินการศึกษาโดยตัดปัจจัย
ภายนอกอื่นๆ ที่อาจเพิ่มความแปรปรวนให้กับผลของ
การศึกษาทําให้มีผลกระทบต่อการประเมินผลของ
ความแตกต่างของผลิตภัณฑ์สองตํารับ เช่น อาหาร
สภาวะของผู้ป่วย ความแปรปรวนของอาสาสมัคร ให้
คงเหลือแต่เพียงปัจจัยของความแตกต่างใน
กระบวนการพัฒนาสูตรตํารับและในกระบวนการผลิต
ระหว่างผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบและยาสามัญ
เท่านั้น ดังนั้นโดยทั่วไปเราจะพบการศึกษาชีวสมมูล
ในแบบสุ่มข้ามสลับ (randomized crossover design)
ในสภาวะอดอาหารในอาสาสมัครสุขภาพดี

3. วารสารเภสัชกรการอุตสาหกรรม ปีที่ 1 ฉบับที่ 1 35
นอกจากนี้ เพื่อแสดงผลทางเภสัชพลศาสตร์
หรือผลทางคลินิก หลังจากตัวยาสําคัญถูกดูดซึมเข้าสู่
ระบบไหลเวียนโลหิต ตัวยาสําคัญต้องถูกนําส่งไปยัง
บริเวณออกฤทธิ์ และจับกับตัวรับ (receptor) หรือ
เกิดกลไกอื่นๆ ดังนั้นความแปรปรวนของการวัดผล
ทางเภสัชพลศาสตร์ หรือทางคลินิกจึงค่อนข้างสูง
เมื่อเทียบกับการวัดระดับความเข้มข้นของตัวยาสําคัญ
ในเลือด การวัดผลทางคลินิกจึงมักไม่ใช่การศึกษาที่มี
ความไว (sensitive) ในการแสดงความแตกต่างของ
สูตรตํารับ ด้วยเหตุนี้การศึกษาชีวสมมูลด้วยการวัด
ระดับความเข้มข้นของตัวยาสําคัญในเลือดจึงเป็นวิธีที่
มีความถูกต้อง, ความไว, และความแม่นยําในการ
ทําซ้ํามากที่สุด อย่างไรก็ตามในกรณีที่ไม่สามารถ
ตรวจวัดระดับตัวยาสําคัญในเลือดโดยวิธีวิเคราะห์ที่มี
ความน่าเชื่อถือได้ การประเมินชีวสมมูลด้วยการศึกษา
ทางเภสัชพลศาสตร์ หรือการศึกษาทางคลินิกก็เป็น
การศึกษาทางเลือกที่เหมาะสมได้
ตัวแปรทางเภสัชจลนศาสตร์
ในการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ ตัวแปรทาง
เภสัชจลนศาสตร์ที่เกี่ยวข้องกับการศึกษาชีวสมมูล
โดยทั่วไปมีดังนี้ 1, 2
- Cmax (maximum concentration) หมายถึง
ค่าความเข้มข้นสูงสุดของตัวยาสําคัญในชีววัตถุหลัง
ได้รับผลิตภัณฑ์ยา เป็นค่าที่แสดงถึงปริมาณและ
อัตราเร็วในกระบวนการดูดซึม
- AUC (area under the curve) หมายถึง พื้นที่
ใต้กราฟความสัมพันธ์ระหว่างระดับความเข้มข้นของ
ตัวยาสําคัญในชีววัตถุกับเวลาหลังได้รับผลิตภัณฑ์ยา
เป็นค่าที่แสดงถึงปริมาณยาทั้งหมดที่ถูกดูดซึมเข้าสู่
ร่างกาย โดยพื้นที่ใต้กราฟที่คํานวณจากเวลาเริ่มต้น
จนถึงเวลา ณ จุดสุดท้ายที่สามารถวิเคราะห์ระดับ
ความเข้มข้นของตัวยาสําคัญในชีววัตถุได้ เรียกว่า
t
AUC0 และพื้นที่ใต้กราฟที่คํานวณจากเวลาเริ่มต้น
จนถึงเวลา ณ อนันต์ เรียกว่า ∞
0AUC
- tmax (time at maximum concentration)
หมายถึง เวลาที่ระดับความเข้มข้นของตัวยาสําคัญใน
ชีววัตถุมีค่าสูงสุดหลังได้รับผลิตภัณฑ์ยา ซึ่งเป็นค่าที่
แสดงถึงอัตราเร็วในกระบวนการดูดซึม
ผลิตภัณฑ์ยาสองตํารับใดๆ จะมีชีวสมมูลกันก็
ต่อเมื่อสามารถพิสูจน์ได้ว่าผลิตภัณฑ์ยาทั้งสองตํารับ
นั้น มีอัตราเร็ว (rate) และปริมาณ (extent) การดูด
ซึมตัวยาสําคัญเท่าเทียมกัน หรือมีชีวประสิทธิผลเท่า
เทียมกันนั่นเอง โดยอัตราเร็วและปริมาณการดูดซึมตัว
ยาสําคัญสามารถแสดงด้วยตัวแปรทางเภสัช
จลนศาสตร์ Cmax และ AUC ดังนั้นจึงเป็นหน้าที่ของ
ผู้ผลิตที่จะต้องหาหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าผลิตภัณฑ์
ยาสามัญของตนมีชีวประสิทธิผลเทียบเท่ากับ
ผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ จะเห็นได้ว่าตัวแปรทางเภสัช
จลนศาสตร์ Cmax และ AUC จึงเป็นข้อมูลสําคัญที่ใช้
ประกอบการขออนุมัติทะเบียนตํารับยาจากสํานักงาน
คณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสุข
จึงไม่น่าแปลกใจเลยว่าทําไมชีวประสิทธิผลจึงเป็นที่
สนใจศึกษาของทั้งภาคการศึกษา ภาคอุตสาหกรรม
ผู้ทําการศึกษาวิจัย และหน่วยงานราชการ
เกณฑ์การยอมรับความเท่าเทียม
ดังที่กล่าวมาแล้วข้างต้นว่า Cmax และ AUC เป็น
ตัวแปรทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สําคัญ ที่เราใช้ในการ
ประเมินความเท่าเทียมกันในความปลอดภัยและชีวป
ระสิทธิผลในการรักษาของผลิตภัณฑ์ยาสองตํารับ
โดยในปัจจุบันหลักเกณฑ์ที่ใช้พิจารณาการยอมรับ
ความเท่าเทียมกัน คือ ที่ระดับความเชื่อมั่น 90%
สัดส่วนของค่าเฉลี่ยตัวแปรทางเภสัชจลนศาสตร์ (Cmax
และ AUC) ในรูปของลอการิทึม ของผลิตภัณฑ์ยา
สามัญต่อผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบต้องมีค่าอยู่ในช่วง
80.00 – 125.00 % (1-4)

4. TIPA Journal Vol. 1 No. 136
ความจําเป็นของการศึกษาชีวสมมูล
การขอขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ยาสามัญ ผู้ผลิต
จําเป็นต้องมีหลักฐานที่สามารถพิสูจน์ได้ว่าผลิตภัณฑ์
ยาสามัญของตนนั้น มีความเท่าเทียมกันในเชิง
ประสิทธิภาพการรักษา (therapeutic equivalence)
กับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ ซึ่งการศึกษาชีวสมมูลเป็น
การศึกษาที่ช่วยพิสูจน์ความเท่าเทียมกันใน
ประสิทธิภาพการรักษาระหว่างผลิตภัณฑ์ยาสองตํารับ
ใดๆ ได้ดังที่กล่าวมาแล้วข้างต้น โดยหลักการที่ว่าถ้า
ผลิตภัณฑ์ยาสามัญสามารถแสดงผลเท่าเทียมกันใน
การศึกษาชีวสมมูลกับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ ก็สามารถ
อนุมานได้ว่าผลิตภัณฑ์ยาสามัญมีประสิทธิภาพการ
รักษาที่เท่าเทียมกับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ ทั้งนี้ไม่
จําเป็นต้องทําการศึกษาในสัตว์ทดลองหรือแม้กระทั่ง
การศึกษาวิจัยอื่นๆ ในมนุษย์เพื่อที่จะประเมิน
ประสิทธิผล และความปลอดภัย โดยการศึกษาชีวสมมูล
ตั้งอยู่บนหลักการพื้นฐานที่ว่า
1) ผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ยาที่
ได้รับการอนุมัติให้ใช้แล้วนั้น ได้แสดงให้เห็นถึง
ประสิทธิผลและความปลอดภัยจนเป็นที่ยอมรับ จาก
การศึกษาทางคลินิกในลําดับต่างๆ
2) ระดับความเข้มข้นของตัวยาสําคัญในเลือด
หรือในพลาสมาของผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ มีความ
สัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับประสิทธิผลการรักษา ซึ่ง
หลักการดังกล่าวเป็นหลักการทางวิทยาศาสตร์ที่ได้รับ
การยอมรับอย่างกว้างขวาง
3) เมื่อผลิตภัณฑ์ยาสองตํารับ (ผลิตภัณฑ์ยา
สามัญและผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ) มีระดับความเข้มข้น
ของตัวยาสําคัญในเลือดหรือพลาสมาเท่าเทียมกัน
สามารถสรุปได้ว่าระดับความเข้มข้นของตัวยาสําคัญ
ในบริเวณออกฤทธิ์ของผลิตภัณฑ์ยาทั้งสองตํารับมี
ความเท่าเทียมกัน
4) เมื่อผลิตภัณฑ์ยาสามัญให้ผลการศึกษา
ชีวสมมูลเท่าเทียมกับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบเท่านั้น จึง
จะได้รับการยอมรับว่ามีความเท่าเทียมกันทางการ
รักษา (therapeutic equivalence) กับผลิตภัณฑ์ยา
ต้นแบบ
จึงกล่าวได้ว่า ถ้าผลิตภัณฑ์ยาสามัญสามารถ
แสดงผลเท่าเทียมกันในการศึกษาชีวสมมูลกับ
ผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบโดยที่การศึกษาดังกล่าวต้องเป็น
การศึกษาที่ถูกต้องเหมาะสม เป็นไปตามข้อกําหนดใน
การศึกษาชีวสมมูล มีความเหมาะสมในพารามิเตอร์
ทางเภสัชจลนศาสตร์ และเกณฑ์การยอมรับทางสถิติ
ก็สามารถอนุมานได้ว่าผลิตภัณฑ์ยาสามัญให้การรักษา
ที่เท่าเทียมกับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ อย่างไรก็ตาม
ผลิตภัณฑ์ยาสามัญบางรูปแบบสามารถละเว้นการ
ศึกษาชีวสมมูลได้ เช่น ผลิตภัณฑ์ยาน้ํารับประทานใน
รูปสารละลาย (oral solution), ผลิตภัณฑ์ยาที่ต้อง
เตรียมให้อยู่ในรูปสารละลายก่อนรับประทาน,
ผลิตภัณฑ์ยาในรูปสารละลายปราศจากเชื้อที่มีชนิด
และความเข้มข้นของตัวยาสําคัญเหมือนกับผลิตภัณฑ์
ยาที่เคยได้รับการรับรองแล้ว รวมถึง ผลิตภัณฑ์ยาที่
เป็นก๊าซ ไม่จําเป็นต้องทําการศึกษาชีวสมมูลแต่ผู้ผลิต
ต้องแสดงข้อมูลว่าไม่มีส่วนประกอบใดๆ ในผลิตภัณฑ์
ที่มีผลต่อการเดินทางของผลิตภัณฑ์ยา และการดูดซึม
หรือความคงตัวของตัวยาสําคัญในทางเดินอาหาร
บทสรุป
ผลิตภัณฑ์ยาสามัญสามารถลดค่าใช้จ่ายในการ
รักษาได้ อย่างไรก็ดี ชีวสมมูลมีความจําเป็นต่อการ
พิสูจน์คุณภาพ ประสิทธิผลและความปลอดภัยของ
ผลิตภัณฑ์ยาสามัญ ทั้งนี้ความเข้าใจและความ
สอดคล้องในกระบวนการศึกษาชีวสมมูลของทั้งผู้ผลิต
หน่วยงานที่มีหน้าที่กํากับดูแลของภาครัฐ เช่น
สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา แพทย์ผู้สั่งจ่าย
ยา และผู้ป่วยเป็นสิ่งจําเป็น

5. วารสารเภสัชกรการอุตสาหกรรม ปีที่ 1 ฉบับที่ 1 37
เอกสารอ้างอิง
1. กองควบคุมยา, สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา.
คู่มือการศึกษาชีวประสิทธิผลและชีวสมมูลของผลิตภัณฑ์
ยา. 2009 [cited 2012 October 12,]; Available
from: http://wwwapp1.fda.moph.go.th/drug/zone
_law/files/drug100_TH.pdf.
2. Center for Drug Evaluation and Research
(CDER), Food and Drug Administration, U.S.
Department of Health and Human Services.
Guidance for Industry - Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered
Drug Products- General Considerations. 2003
[cited 2012 October 12,]; Available from:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceC
omplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM
070124.pdf.
3. Committee for Medicinal Products for Human
Use (CHMP). GUIDELINE ON THE INVESTIGATION
OF BIOEQUIVALENCE. 2010 [cited 2012 October
12,]; Available from: http://www.ema.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2010/01/WC500070039.pdf.
4. WHO Expert Committee on Specifications for
Pharmaceutical Preparations. Annex 7 -
Multisource (generic) pharmaceutical products:
guidelines on registration requirements to
establish interchangeability. WHO Technical
Report Series, No 937. Geneva, Switzerland: WHO
Press; 2006. p. 347-90.