Thuốc điều trị cao HA- 16-17-SV.pdf

Nhóm ức chế men chuyển
Nhóm kháng thụ thể angiotensin II
Nhóm chẹn thụ thể ß-adrenergic
Nhóm ức chế dòng calci
Nhóm ức chế thần kinh giao cảm
Nhóm thuốc dãn mạch trực tiếp
2. THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP
3. THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIM MẠCH
1. THUỐC ĐIỀU TRỊ CAO HUYẾT ÁP
4. THUỐC LÀM TĂNG CO THẮT TIM (ĐIỀU TRỊ SUY TIM)

Huyeát aùp laø aùp löïc maùu ño ôû ñoäng maïch
- HA tâm thu = HA tối đa
- HA tâm trương = HA tối thiểu
Các yếu tố chính ảnh hưởng đến HA:
HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)
Đại cương
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP

Phân lọai cao HA HA tối đa (mmHg) HA tối thiểu (mmHg)
HA tối ưu
Bình thường
Bình thường cao
Cao HA độ 1
Cao HA độ 2
Cao HA độ 3
<120
<130
130-139
140-159
160-179
≥ 180
<80
<85
85-89
90-99
100-109
≥ 110
Bảng phân loại huyết áp theo WHO/ISH 1999, 2005, JNC VI VII,
khuyến cáo của Hội tim mạch VN.
(JNC = Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)
Đại cương

HA = cung lượng tim x sức cản ngọai biên (SCNB)
Nguyên nhân gây cao HA
- Cao HA vô căn (nguyên phát): 90 % trường hợp
- Cao HA thứ phát: 10 % trường hợp
Tăng lưu lượng tim (suy thận)
Tăng SCNB (xơ mỡ động mạch)
CAO HUYẾT
ÁP
Đại cương

Ñieàu trò huyeát aùp cao baèng thuoác
Caàn chuù yù:
- Duøng thuoác laâu daøi (coù theå suoát ñôøi)
- Chæ neân haï huyeát aùp töø töø tôùi huyeát aùp thích hôïp cho töøng ngöôøi.
- Tuyeät ñoái khoâng ngöøng thuoác ñoät ngoät, maø giaûm lieàu töø tö,ø
- Neân keát hôïp caùc thuoác haï huyeát aùp khaùc nhau.
Đại cương

Các nhóm thuốc chống tăng huyết áp:
1. Nhóm ức chế men chuyển
2. Nhóm kháng thụ thể angiotensin II
3. Nhóm chẹn thụ thể ß-adrenergic
4. Nhóm ức chế dòng calci
5. Nhóm ức chế thần kinh giao cảm
6. Nhóm thuốc dãn mạch trực tiếp
7. Nhóm thuốc lợi tiểu hạ huyết áp
(THUỐC LỢI TIỂU)
Đại cương

1. NHOÙM CHẤT ÖÙC CHEÁ MEN CHUYEÅN ANGIOTENSIN
(ACEI = Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors)

Angiotensin II tác động trên thụ thể AT1, đưa đến sự co những
mạch máu đề kháng dẫn đến áp suất động mạch gia tăng.
Gia tăng angiotensin
II làm tăng HA.
Ức chế tác
động của ACE có
thể làm hạ HA.
ACEI được chỉ định
trong điều trị cao
huyết áp, suy tim và
ngăn chận đột quỵ

1. NHÓM CHẤT ỨC CHẾ MEN CHUYỂN ANGIOTENSIN (ACEI)
Sự khám phá và phát trỉển của thuốc ACEI
Những năm 1960 dựa trên giả định rằng ACE liên quan đến
cao huyết áp.
Một trích tinh từ nọc rắn Brazil Bothrop jararcara được nghiên
cứu và cho thấy là chất ức chế ACE mạnh.
Từ trích tinh chỉ họat tính cao, một số peptid được tách
và xác định trình tự acid amin . Một trong những peptid này,
teprotid nanopeptid (Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro)
được cho là có họat tính cao, nhưng không may chúng không
có họat tính đường uống.
Tìm kiếm những hợp chất có họat tính ức chế
ACE có họat tính khi dùng đường uống.

1. Nếu một peptid là một chất nền, chất nền ít
nhất phải là một tripeptid có chứa một nhóm
carboxylic tự do.
2. Vị trí gắn kết có chứa một vị trí của Zn2+
3. Emzym này sẽ cắt liên kết peptid, lọai một
nhóm dipeptid.
4. Enzym sẽ không tách peptid với một residue
prolin kế residue tận cùng (terminus).
Việc tìm kiếm các chất ức
chế ACE dựa trên sự hiểu
biết về bản chất của ACE
và chất nền của nó
Angiotensin Converting
Enzyme (ACE), a zinc
metalloendopeptidas
ACE

Captopril được xem như chất ức chế ACE đường
uống đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng.
(2S)-1-[(2S)-2-Methyl-3-
sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid.

Khi được đưa vào lâm sàng, captopril thể hiện công hiệu mạnh
nhất mặc dù có nhiều tác dụng phụ như đỏ da, mất vị.
Tác dụng phụ đi kèm với captopril được cho là được cho là liên
quan đến nhóm sulphydryl , tương tự trường hợp L-penicillamin.
L-penicillamin
Tìm kiếm những chất ức chế ACE tốt hơn.

Enalapril: thành viên đầu tiên chất ức chế ACE nhóm dicarboxylat
(nhóm sulphydryl được thay thế bởi một acid carboxylic).
Để tăng sinh khả dụng đường uống, tiền dược ester ethyl enalapril
được phát triển. Chất này được chuyển hóa nhanh chóng trong cơ
thể để phóng thích dạng họat tính.
[(Enalapril (BP, USP)]
(20 lần mạnh hơn
captopril)

Nghiên cứu QSAR chỉ rằng có một túi
hydrophobic hiện diện trong ACE cạnh
nơi nhóm prolin định vị.
Đưa vào nhiều hệ vòng thay đổi
bao gồm hệ spiro và bicyclic thay cho hệ
proline, có thể tạo được những hợp chất
mạnh hơn.

Nghiên cứu QSAR cũng cho thấy khả năng của những nhóm
phosphinic có thể hội nhập vào trong những chất ức chế.
Foscinopril: một tiền dược, bị thủy giải in vivo
thành dạng họat tính fosfinoprilat.

N
H
O
O
N
N
O
O
OH
Cilazapril
N
H
O
O
O
N
H
H
OH
O
Ramapril
O
O
O
N
H
OH
O
Trandolapril
H
N
H
N
H
O
O
O
N
H
H
OH
O
Perindopril
O
O
N
H O
N
O
OH
Quinapril

Kiểm nghiệm
Định tính
- Phổ IR, năng suất quay cực

Kiểm nghiệm
Định lượng
- Acid base môi trường nước (DD chuẩn độ: NaOH)
- Acid base môi trường khan (DD chuẩn độ: acid percloric)
- HPLC
- Phương pháp iodid-iodat (captopril)
Định tính
- Phổ IR, năng suất quay cực
Kiểm tinh khiết:
- pH
- Năng suất quay cực
- Tạp liên quan (sắc ký lỏng)

Enalapril Maleate
Chế phẩm: Hỗn dịch uống, viên nén, viên nén phối hợp với
hydrochlorothiazid
BP 2013
(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-
phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine- 2-carboxylic acid (Z)-butenedioate.
Solubility
Sparingly soluble in water, freely soluble in methanol, practically
insoluble in methylene chloride. It dissolves in dilute solutions of alkali
hydroxides.
mp About 144 °C.
IDENTIFICATION
Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
Comparison enalapril maleate CRS.

Enalapril Maleate
BP 2013
TESTS
Solution S
Dissolve 0.25 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25.0 mL with
the same solvent.
Appearance of solution
pH (2.2.3)
2.4 to 2.9 for solution S.
Specific optical rotation (2.2.7)
- 48 to - 51 (dried substance), determined on solution S.
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29).

Enalapril Maleate
BP 2013
TESTS
Related substances
A. (2S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-1-
(ethoxycarbonyl)-3-
phenylpropyl]amino]propanoyl]pyr
rolidine-2-carboxylic acid,
B. (2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-
phenylpropyl]amino]propanoic acid
C. R = H: (2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-
3- phenylpropyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-
2-carboxylic acid,

Enalapril Maleate
BP 2013
ASSAY
Dissolve 0.100 g in carbon dioxide-free water R and dilute to
30 mL with the same solvent. Titrate with 0.1 M sodium
hydroxide determining the end-point potentiometrically
(2.2.20). Titrate to the 2nd point of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 16.42 mg of
C24H32N2O9.
C20H28N2O5,C4H4O4 492.5

Enalaprilat Dihydrate
C18H24N2O5,2H2O 384.4
CHARACTERS
Appearance
White or almost white, hygroscopic, crystalline powder.
Solubility
Very slightly soluble or slightly soluble in water, sparingly soluble in methanol,
practically insoluble in acetonitrile.
It shows pseudopolymorphism (5.9).
IDENTIFICATION
A. Specific optical rotation (see Tests).
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Enalaprilat Dihydrate
C18H24N2O5,2H2O 384.4
ASSAY
Dissolve 0.300 g in glacial acetic acid R and dilute to 50 mL
with the same solvent. Titrate with 0.1 M perchloric acid ,
determining the end point potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 34.84 mg of
C18H24N2O5.

Trên bệnh nhân cao huyết áp, nhóm thuốc này làm giảm nhiều
sức cản ngoại vi nên cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm
trương đều giảm rõ.
Tác dụng phụ
- Ho khan (do bradykinin),
- Tăng kali huyết,
- Mẫn ngứa,
- Mất vị (captopril),
- Suy thận cấp
Thuốc làm giảm phì đại thất (do giảm áp) Điều trị suy tim

Không dùng các chất ức chế men chuyển với:
- Các muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali
- Các thuốc an thần kinh (do làm giảm tác dụng hạ HA
và có thể gây hạ HA thế đứng).
- Các NSAID và corticoid vì làm giảm tác dụng hạ HA.

2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
Mặc dù công hiệu nhưng
các thuốc ức chế men
chuyển thể hiện nhiều tác
dụng phụ được quy cho sự
gia tăng nồng độ bradykinin
như: ho khan, phù mạch
(angiodeme)
Tìm thuốc khác
tương tác trên hệ
renin-angiotensin

2. NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II (AIIRAs)
AIIRAs öùc cheá söï co
maïch vaø baøi tieát
aldosteron cuûa
angiotensin II do caûn trôû
söï gaén angiotensin II leân
receptor AT1 (receptor
angiotensin type 1).
Receptor AT1 coù ôû
nhieàu moâ (nhö cô trôn
maïch, tuyeán thöôïng
thaän).

Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ
thể của angiotensin II, type 1)
Định vị ở mạch, tim, thận ,não
Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II (A.T. II)
Angiotensin II

Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng (thụ thể của angiotensin II, type 1)
Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin
Saralasin
Sarmesin
- Không hiệu quả đường uống.
- Không bền chuyển hóa và
có hoạt tính chủ vận một phần
(partial agonist).

Chất đối vận non-peptid đầu tiên: D/c 1-benzylimidazol-5-acetic acide

Chất đối vận non-peptid đầu tiên: D/c 1-benzylimidazol-5-acetic acide
Không đủ mạnh cho mục đích lâm sàng

Sự khám phá Losartan
1-Benzylimidazole-5-acetic acids, 1982, Takeda Chemical Industries, Ltd. (Japan)-US patent.
John V. Duncia,* David J. Carini, Andrew T. Chiu, Alexander L. Johnson, William A. Price, Pancras C. Wong,
Ruth R. Wexler, and Pieter B.M.W.M. Timmermans
The DuPont Muck Pharmaceutical Company, Experimental Station, P.O. Box 80402, Wilmington, Delaware 19880--040
Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)
Đối vận tác động co
thắt động mạch chủ
thỏ gây bởi AII in vitro
và hạ HA in vivo gây
bởi AII.
Hợp chất 5 và 8 (S-83072' và S-8308) qua nhiều thử
nghiệm in vitro và cuối cùng cho thấy cả 2 h/c này ở
đường IV và uống làm hạ huyết áp ở liều 30 (iv) and
100 (uống) mg/kg ở chuột.
Biến đổi những chất hoạt tính yếu này thành
những chất trị liệu hữu ích ???
CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD COMPOUND)

MÔ HÌNH GIẢ ĐỊNH
Cả AII và các chất khởi nguồn đều gắn với cùng một thụ thể
Ái lực gắn kết yếu của các chất khởi nguồn Takeda là do kích thước
nhỏ của chúng, điều đó làm cho chúng chỉ bắt chước một phần AII.
Chồng hợp chất 3 với cấu dạng phân giải của AII theo cách sau:
(hợp chất 3)
(Courtesy of D. C. Spellmeyer and M. J. Bower,
Molecular Modeling laboratory, DuPont Merck).
Vị trí tích
điện
dương
của thụ
thể

(hợp chất 3)
(Courtesy of D. C. Spellmeyer and M. J. Bower,
Molecular Modeling laboratory, DuPont Merck).
Vị trí tích điện
dương của thụ
thể
- Acid carboxylic của 3 được xếp thẳng hàng với acid carboxylic C-terminal của AII. Cả
hai nhóm acid này tồn tại dưới dạng anion ở pH sinh lý và hướng vào một điện tích
dương giả định trên thụ thể.
- Nhóm imidazole của h/c 3 được gióng với imidazole histidin của AII.
- Chuỗi n-butyl thân dầu của 3 hướng vào trong vùng ở đó nhánh thân dầu của
isoleucine (Ile) định vị.
- Nhóm benzyl hướng về phía N-terminus của AII. Vị trí para của benzyl thì lý
tưởng để đưa vào đó một nhóm chức để mở rộng hợp chất này cho phép chúng
bắt chước tốt hơn AII.

(một nhóm acid ở pH sinh lý sẽ cung cấp một điện tích âm trong không
gian ở đó nhóm OH phenol của Tyr và nhóm acid β-COOH của AII định vị).
(hợp chất 3)
Nhóm chức gì ???
Sự hiện diện của 2 nhóm mang tính acid β-COOH của Asp và OH của Tyr trong
các acid amin N-terminus của AII
Nhóm COOH
Chất khởi nguồn mới
Một loạt các chất được tổng hợp
và thử hoạt tính sinh học

EXP 6155
Không có dẫn chất nào chứa nhóm
acid carboxylic thể hiện hoạt tính hạ
huyết áp đường uống (do sự phân cực
của nhóm COOH).
Cần đưa vào các isoster thân lipid
- Trifluoromethanesulfonamid
- Tetrazol

Cần đưa vào các isoster thân lipid
- Trifluoromethanesulfonamid
- Tetrazol

Losartan (DuP 753)
DuP 753
DuP 753 là một chất đối vận tương tranh thụ thể AT1 của AII
Trên chuột thử nghiệm, DuP 753 thể hiện hoạt tính đối vận tương tranh đối với
đáp ứng huyết áp (pressor response) của AII tiêm tĩnh mạch.
DuP 753 không ảnh hưởng đối với đáp ứng với norepinephrine, isoproterenol,
vasopressin, bradykinin, acetylcholine, histamine, và serotonin cũng không
ảnh hưởng đến enzyme chuyển hay hoạt tính renin.
EXP 6155

Tóm tắt những đặc điểm tối quan trọng các chất đối vận thụ thể AII nhóm
N-(biphenyl)-imidazole và cách tương tác của chúng với thụ thể AII.
Medical Research Reviews, Vol. 12, No. 2, 149-191 (1992)
Ba túi lipophilic:
- 1 cho nhánh imidazole
2 alkyl
- 1 cho nhóm thế 4-
imidazol,
- 1 cho vòng thơm tận
cùng.
Có ít nhất một
charge điện tích
dương trong thụ
thể tương tác
với vòng tetrazol
tích điện âm
Một charge tích điện dương thứ hai trong
thụ thể tương tác với thí dụ như anion
imidazole -5-carboxylat của EXP3174.
Hoặc nhóm tạo liện kết hydrogen mạnh ở vị
trí 5, nhóm này gắn cả anion carboxylat của
EXP3174.
EXP3174 (Losartan) và thụ thể AII

Abitesartan
Azilsartan kamedoxomil
Azilsartan medoxomil
Azilsartan
Candesartan cilexetil
Candesartan
Elisartan
Embusartan
Eprosartan mesylate
Eprosartan
Fimasartan
Forasartan
Irbesartan
Losartan potassium
Milfasartan
Olmesartan medoxomil
Olmesartan
Pomisartan
Pratosartan
Ripisartan
Saprisartan potassium
Saprisartan
Tasosartan
Telmisartan
Valsartan

Candesartan Cilexetil
(1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 2-
ethoxy-1-[[2’-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-
yl]methyl]-1H-benzimidazole-7-carboxylate.
Irbesartan
2-Butyl-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-
yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4- one.
Losartan Potassium
Potassium 5-[4’-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)-1H-
imidazol-1- yl]methyl]biphenyl-2-yl]tetrazol-1-ide.
D/c và chất tương đồng Tetrazolyl N-(biphenyl)-imidazole đối vận
thụ thể Angiotensin II

Valsartan
(2S)-3-Methyl-2-
[pentanoyl[[2’-(1H-
tetrazol-5-yl)biphenyl-4-
yl]methyl]amino]butanoic
acid
Olmesartan Medoxomil
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-
methylethyl)-2-propyl-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-
yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylate.
Telmisartan
4’-[[4-Methyl-6-(1-
methyl-1H-benzimidazol-
2-yl)-2-propyl-1H-
benzimidazol-1-
yl]methyl]biphenyl-2-
carboxylic acid

Valsartan
Losartan Potassium
Kiểm nghiệm
Định tính
Phổ IR
Năng suất quay cực

Valsartan
Losartan Potassium
Kiểm nghiệm
- Kiểm tạp liên quan bằng sắc
ký lỏng (HPLC)
- Định lượng
+ Chuẩn độ môi trường khan với dd
chuẩn độ là acid percloric (HClO4).
+ Chuẩn độ môi trường khan với dd
chuẩn độ là tetrabutyl amonium
hydroxid (C4H9)4NOH

Sự chuyển hóa trong cơ thể của các tiền dược
Olmesartan Medoxomil

Losartan
Losartan carboxylic acid (EXP 3174)
(hoạt tính cao hơn losartan)
Chuyển hóa ở gan
Sự chuyển hóa trong cơ thể

LOSARTAN KALI
Định tính ?
Định lượng ?
Tạp liên quan
B. R = OH: [2’-(1H-tetrazol-5-
yl)biphenyl-4-yl]methanol,
E. R = H: 5-(4’-methylbiphenyl-2-yl)-
1H-tetrazole,
C. R1 = CH2-OH, R2 = Cl: [2-butyl-5-chloro-1-[[2¢-
(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]-1H-imidazol-
4-yl]methanol,
F. R1 = Cl, R2 = CH2-O-CH(CH3)2: 5-[4¢-[[2-
butyl-4-chloro-5-[[(1- methylethyl)oxy]methyl]-1H-
imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole,
I. R1 = Cl, R2 = CH2-O-CPh3: 5-[4¢-[[2-butyl-4-
chloro-5-[[ (triphenylmethyl]oxy]methyl]-1H-
imidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole,

VALSARTAN
Acid (2S)-3-Methyl-2-[pentanoyl[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]amino]butanoic
Solubility
Practically insoluble in water, freely soluble in anhydrous
ethanol, sparingly soluble in methylene chloride.

VALSARTAN
IDENTIFICATION
Carry out either tests A, B or tests A, C.
A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
Comparison valsartan CRS.
B. Enantiomeric purity (see Tests).
C. Specific optical rotation (2.2.7): - 64.0 to - 69.0 (anhydrous substance).

VALSARTAN
ASSAY
Dissolve 0.170 g in 70 mL of 2-propanol R. Titrate with 0.1 M
tetrabutylammonium hydroxide in 2-propanol , determining the endpoint
potentiometrically (2.2.20). Perform all operations under nitrogen.
1 mL of 0.1 M tetrabutylammonium hydroxide in 2-propanol is equivalent to
21.78 mg of C24H29N5O3.
C24H29N5O3 435.5

VALSARTAN
IMPURITIES
A. R1 = H, R2 = CO2H, R3 = CH3: (2R)-3-methyl-2-[pentanoyl[[2’-(1H-tetrazol-5-
yl)biphenyl-4-yl]methyl]amino]butanoic acid,
C. R1 = CO2H, R2 = R3 = H: (2S)-2-[butanoyl[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-
yl]methyl]amino]-3-methylbutanoic acid,

Cơ chế tác dụng
Làm mất hiệu lực của angiotensin II. Do vậy mạch máu
bị dãn, dẫn đến giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp.
Khác với các chất ức chế men chuyển, các chất này
không làm ứ đọng bradykinin nên không gây ho dai dẳng.
Tác dụng phụ
- Thuốc ít gây tác dụng phụ, có thể thấy chóng mặt, buồn nôn.
- Thuốc không làm hạ huyết áp nhiều ở liều đầu tiên (trừ
trường hợp ở bệnh nhân mất nước do dùng thuốc lợi tiều liều
cao đồng thời).

3. NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Thần kinh đối giao cảm
Thần kinh giao cảm

Thần kinh giao cảm
Noradrenalin ------ thụ thể Tác động
(tim, mạch máu, phế quản)
(α, β)
HO
HO
NH2
OH
H
Noradrenalin
Thụ thể α
Thụ thể β

Chất chẹn 1 + 2
Propanolol, Timolol, Labetalol….
Chất chẹn chọn lọc 1
Atenolol, Betaxolol, Metoprolol
Cô quan Thuï
theå 1
Thuï
theå 2
Taùc ñoäng
Tim X Tim ñaäp nhanh
Pheá quaûn
(cô trôn)
X Giaõn

Daãn chaát và chất tương đồng phenylethanolamin
Khoảng cách giữa
vòng thơm và nhánh
bên được thay bằng
nhóm OCH2
Chất đối
vận mạnh

Cấu trúc tổng quát
Cấu trúc tổng quát của các thuốc chẹn β

Daãn chaát phenylethanolamin
Sotalol Labetalol

Daãn chaát aryloxypropanolamin (N-isopropyl)
Propranolol
Pindolol Befunolol
Atenolol (β1) Betaxolol (β1) Metoprolol (β1)

Daãn chaát aryloxypropanolamin (N-terbutyl)
Timolol Nadolol
Carteolol Tertatolol
Terbutaline
(chất chủ vận β2)

Cô cheá taùc ñoäng
Caáu truùc tương đồng noradrenalin
Tranh chaáp vôùi norepinephrin treân receptor -
1 vaø -2 (chuû yeáu laø -1 coù ôû cô tim ) laøm maát söï
hoaït hoaù treân caùc receptor naøy daãn tôùi giaûm co boùp
tim, haï taàn soá tim daãn tôùi haï huyeát aùp.
Chuù yù: -2 coù nhieàu ôû caùc cô trôn khaùc maø khoâng coù ôû
cô tim neân caån thaän khi duøng cho nhöõng beänh nhaân bò
cao huyeát aùp keøm hen suyễn.
HO
HO
NH2
OH
H
Noradrenalin
O
H
N
OH
H
H3C
CH3
OH
HO
H
H
CH3
nadolol
O
H
N
OH
H
H3C
CH3
N
S
N
N
O
CH3
timolol

Propranolol HCl viên 10-80mg
Propranolol HCl capsule 80mg + 2.5 mg thuốc lợi tiểu
bendroflumethazide
Propranolol HCl tiêm 1mg/mL
Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn
Propranolol
Atenolol
Oxprenolol
Metoprolol
Esmolol
Timolol
2.65
0.5
2.22
1.72
1.83
2.34
1.72
0.46
0.79
1.59
1.08
- Chống chỉ định trong hen suyễn
- Tính thân lipid cao đi vào CNS
tác dụng phụ: ác mộng
(sử dụng ở dạng racemat)
(2RS)-1-[(1-Methylethyl)amino]-3-
(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol
hydrochloride.

Atenolol dạng base viên nén 25 mg
Atenolol tiêm 0,5 mg/mL
Atenolol HCl capsule 25mg + 1.25 mg thuốc lợi tiểu
bendroflumethazide
Propranolol
Atenolol
Oxprenolol
Metoprolol
Esmolol
Timolol
2.65
0.5
2.22
1.72
1.83
2.34
1.72
0.46
0.79
1.59
1.08
- Chọn lọc β1
- Ít thân lipid nên ít t/d phụ trên CNS
2-[4-[(2RS)-2-Hydroxy-3-[(1-
methylethyl)amino]propoxy]phe
nyl]acetamide.

Metoprolol tartrat viên nén 50mg hoặc 100mg
Metoprolol tartrat tiêm 1mg/ml
- Chất đối vận chọn lọc β1
- Thân lipid hơn nhiều so với atenolol
Bis[(2RS)-1-[4-(2-
methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-
methylethyl)amino]propan-2-ol]
(2R,3R)-2,3-
dihydroxybutanedioate.
Propranolol
Atenolol
Oxprenolol
Metoprolol
Esmolol
Timolol
2.65
0.5
2.22
1.72
1.83
2.34
1.72
0.46
0.79
1.59
1.08

Esmolol HCl
tiêm truyền tĩnh
mạch 250mg/ml
- Được thiết kế để có tác động ngắn: nhóm thế ester được thủy giải
nhanh chóng bởi esterase/huyết tương để phóng thích nhóm
COOH tự do (sản phẩm thủy giải không có hoạt tính).
- T1/2 esmolol huyết tương # 9 phút
- Chỉ định trong trường hợp không cần sự ức chế nhịp tim kéo dài
(trước hay sau phẫu thuật) hay ở những bệnh nhân có nguy cơ từ
chẹn β kéo dài.
Sản phẩm thủy giải
không hoạt tính

Timolol maleat
Timolol hydrogen malerat nhỏ mắt 0,25% hay
0,5% w/v.
Timolol hydrogen maleat viên 10 mg.
- Nhóm thế tert-butyl trên N thay vì nhóm thế isopropyl.
- Vòng thơm được thay đổi thành hệ dị vòng thơm.
- Timolol là chẹn β được kê toa rộng rãi nhất trong điều trị glaucoma (cơ chế
chính xác dựa trên việc tác động vào thụ thể vẫn còn chưa biết).
- Vẫn được dùng để điều trị cao huyết áp.
- Là một trong số ít những chất đối vận β1 được dùng dưới dạng một đồng
phân đơn lẻ S(-) trong trị liệu.

Carvedilol
Carvedilol
It is a nonselective beta blocker/alpha-1 blocker and belongs to the
third generation of beta blockers.
Carvedilol was discovered by Fritz Wiedemann at Boehringer
Mannheim and was initially approved in the U.S. in 1995.]On October
20, 2006, the FDA approved an extended-release formulation.

Kiểm nghiệm
Định tính
IR, năng suất quay cực , điểm chảy, Độ hấp thu UV, sắc ký lớp mỏng
Phản ứng màu (của Timolol)
Kiểm tinh khiết
- Các tạp thông thường clorid, sulfat, kim loại nặng
- Năng suất quay cực
- Tạp liên quan
Định lượng
- Môi trường khan (timolol)
- Nếu là dạng muối HCl, có thể định lượng gốc HCl đi kèm.
NHÓM CHẸN THỤ THỂ β (beta)
Timolol maleat

Những tác động sinh lý như
co cơ, tiết hormone, biểu
hiện gen, tổng hợp protein
và kiểm sóat những tác
động nội bào khác.
Sự thay đổi điện thế tế
bào từ tình trạng phân
cực (tình trạng nghỉ)
sang tình trạng khử
cực được kiểm sóat bởi
những kênh ion như
kênh Ca2+, kênh Na+,
kênh K+.
4. THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
(Calcium channel blockers- CCBs)
Đại cương

Dòng Ca2+ đi qua màng
tế bào đến môi trường
nội bào được kiểm sóat
bởi các lọai kênh Ca2+
khác nhau
voltage-gates calcium channel
receptor-activated calcium channel
ligand-gated calcium chanel
4. THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI (CCBs)

Kênh calci cổng voltage là
những protein phức tạp, bao
gồm chủ yếu 4 tiểu đơn vị :
α1, α2, β và δ
- ‘Pore’ ở kênh calci (tiểu đơn vị α1) thể hiện vị trí tác động chính đối
với CCBs.
- Khi CCBs gắn với đơn vị này, chúng thể hiện tác động đối vận
bằng cách giảm sự đi vào ion calci qua màng tế bào
làm chậm nhịp tim, làm giảm co thắt cơ tim, cũng như
giảm co thắt mạch máu.
Có 6 lọai ‘voltage-gates calcium channel’
- 2 có ở tim và cơ trơn mạch máu
- 4 lọai khác có ở hệ thần kinh
4. THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI (CCBs)

4. THUOÁC ÑOÁI
KHAÙNG CALCI
(CCBs)

Kênh Ca2+ có tính chọn lọc đối với CCBs
Tóm tắt các vị trí tương tác khác nhau đối với các chất chẹn kênh calci (CCBs)
với kênh calci cổng voltage type L..
Ngoài ra có thể có 8 vị trí tương tự khác được liên kết allosteric với kênh calci.
Vị trí gắn đối với CCBs

Chæ ñònh
- Verapamil duøng cho nhöõng
beänh nhaân cao huyeát aùp coù
nhòp tim nhanh
- Nifedipin duøng cho nhöõng
beänh nhaân cao huyeát aùp coù
nhòp tim chaäm.
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI

Nhóm dihydropyridine (DHP)
Mối quan hệ cấu trúc – tác động
(lead compound)
- Vòng DHP là thành phần chủ yếu cho họat tính của DHPs (sự
thay thế bằng vòng pyridin hay vòng piperidin sẽ giảm họat tính)
4.THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI

(lead compound)
- Sự thay thế tại N1 cũng sẽ giảm họat tính của chất tương đồng
DHP.

(lead compound)
- Nhóm alkyl nhỏ như methyl tại C2 và C6 có thể đóng góp
vào họat tính của DHPs (trong khi hydrogen và nhóm
phenyl ở vị trí này có thể làm giảm họat tính).

(lead compound)
- Vòng phenyl tại C4 cũng quan trọng cho họat tính tối ưu của DHPs. Sự thay
vòng phenyl bằng cycloalkyl có thể giảm họat tính trong khi sự thay bằng dị vòng
thơm có thể gia tăng độc tính của các chất tương đồng DHPs.
- DHPs mất họat tính mạnh khi độ thân nước tăng.

(lead compound)
- Một nhóm ester tại vị trí 3 cần cho họat động trên mạch (sẽ ảnh hưởng đến họat tính trên
mạch và khỏang thời gian tác động); trong khi nhóm ester tại vị trí 5 có thể thêm vào tính thân
dầu của phân tử thuốc.
- Các đồng phân quang học có thể có do sự thay thế không giống nhau tại C3 và C5, sẽ tạo ra
trung tâm bất đối ở C4. Hai đối quang này sẽ thể hiện họat tính in vitro và in vivo khác nhau.
- Mức độ thân nước / thân dầu thì rất quan trọng trong tác động trên mạch của DHPs. Họat tính
giảm khi tỉ lệ này tăng.

- Chiến lược đưa một nhóm base vào trong phân tử trung tính cải thiện half-life.
- Amlodipin có một khả năng thân dầu có thể so sánh với nifedipin (trung tính) nhưng
khi đưa một trung tâm base vào amlodipin, làm gia tăng thể tích phân bố của dạng
‘unbound’ của thuốc, làm gia tăng half-life của thuốc và giảm thanh thãi của thuốc.
- Sự gia tăng half-life (35h) và giảm thanh thãi cho phép amlodipin sử dụng liều 1
lấn/ngày so với 2 hay 3 liều đối với nifedipin.
H
N
1
5
3
H3C
O O
H
O
O
H3C
CH3
Cl
O
NH2
. C6H6S1O3
Amlodipine besilate
3-Ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-
aminoethoxy)methyl]-4-(2-
chlorophenyl)-6-methyl-1,4-
dihydropyridine-3,5- dicarboxylate
benzenesulfonate.

H
N
1
5
3
H3C
O O
H
O
O
H3C
CH3
Cl
O
NH2
. C6H6S1O3
Amlodipine besilate
3-Ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-
aminoethoxy)methyl]-4-(2-
chlorophenyl)-6-methyl-1,4-
dihydropyridine-3,5- dicarboxylate
benzenesulfonate.
Amlodipine được xem như
dihydropyridine thế hệ thứ 2
- Chọn lọc nhiều hơn trên cơ trơn
mạch máu.
- Được dùng ở dạng muối của
acid benzene sulfonic.
- 2007: dùng dưới dạng kết hợp
với olmesartane trong điều trị
cao huyết áp.

(lead compound)
H
N
1
5
3
H3C
O O
H
O
O
H3C
CH3
Cl
O
NH2
. C6H6S1O3
Amlodipine besilate
Dạng bào chế phẩm đóng vai trò ý nghĩa trong việc xác định tác dụng dược lý của
DHPs: DHP tác dụng dài (amlodipin, isradipin và felodipin) hay với dạng bào
chế phóng thích kéo dài của nifedipin cho tác dụng dược lý tốt hơn và ít tác
dụng phụ hơn (khi so sánh với thuốc tác động ngắn).

Sự chuyển hóa của DHPs
Dihydropyridin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 của gan:
DHP bị oxy hóa thành chất tương đồng pyridine, tiếp theo là sự thủy giải 1
nhóm ester hoặc ở C3 hay C5 bởi esterase.
THUOÁC CHẸN CALCI

KIỂM NGHIỆM
Định tính
- Phổ IR
- Phổ UV
- Điểm chảy
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng màu ?
Định lượng ?
Phương pháp oxy hóa khử

ASSAY (Nifedipine)
Dissolve 0.1300 g in a mixture of 25 mL of 2-methyl-2-propanol R and 25
mL of perchloric acid solution R. Titrate with 0.1 M cerium sulfate using
0.1 mL of ferroin R as indicator. Titrate slowly towards the end of the
titration. Carry out a blank titration.
1 mL of 0.1 M cerium sulfate is equivalent to 17.32 mg of C17H18N2O6.
Định lượng: Phương pháp oxy hóa khử
KIỂM NGHIỆM
Ce4+ + e− → Ce3+

Nhóm dihydropyridine (DHP) THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI
KIỂM NGHIỆM
Kiểm tinh khiết: Phương pháp sắc ký lỏng
Thí dụ: Tạp liên quan cần kiểm trong chuyên luận nifedipine (BP 2013)
Tạp D: methyl 3-aminobut-2-enoate
Tạp A. R = NO2: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-
dicarboxylate (nitrophenylpyridine analogue),
Tạp B. R = NO: dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrosophenyl)pyridine-3,5-
dicarboxylate (nitrosophenylpyridine analogue),
Tạp C. methyl 2-(2-nitrobenzylidene)-3-
oxobutanoate,

Phương pháp tổng hợp nifedipne
SV đọc chuyên luận felodipine trong BP 2013

Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)

(SAR)
- Dạng l (tả triền) của thuốc là dạng họat tính duy nhất. Vì chỉ có dạng tả triền
là có họat tính, cho nên bất cứ nhóm thế nào gần trung tâm bất đối đều ảnh
hưởng đến họat tính.
- Hai nhóm phenyl quan trọng trong họat tính
- Nhóm thế meta trên vòng thơm làm gia tăng họat tính, trong khi nhóm
thế ở vị trí ortho thể hiện sự cản trở không gian cho tương tác của thuốc với
thụ thể và điều này sẽ làm giảm họat tính.
- Nghiên cứu cũng cho thấy nhóm isopropyl không cần thiết cho họat tính
- Verapamil (pKa 8,7) được thãi trừ chủ yếu bởi thận vì ở pH sinh lý 7,4 khỏang
95% thuốc được proton hóa.

(SAR)
Tiapamil được cho là hiệu quả hơn các thuốc chẹn calci
khác trong nhồi máu cơ tim cấp.
Verapamil được dùng trong điều trị loạn nhịp tim, đau
thắt ngực. Tăng tính thân nước 3 lần
so với verapamil
pKa giảm nhẹ (8,5) do sự rút electron
từ nguyên tử N bởi những nhóm SO2.

Verapamil HCl (BP 2013)
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil Capsules
Prolonged-release Verapamil Tablets
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-
dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-(1-
methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
IDENTIFICATION
First identification B, D.
Second identification A, C, D.
A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25).
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
C. Thin-layer chromatography (2.2.27).
D. It gives reaction (b) of chlorides (2.3.1).

Verapamil HCl
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-
(1- methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
TESTS
Solution S
Dissolve 1.0 g in carbon dioxide-free water R while gently heating and dilute to
20.0 mL with the same solvent.
Appearance of solution
pH (2.2.3) : 4.5 to 6.0 for solution S.
Optical rotation (2.2.7)
- 0.10° to + 0.10°, determined on solution S.
Related substances
Liquid chromatography (2.2.29

Verapamil HCl
Verapamil Injection
Verapamil Tablets
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-
(1- methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
ASSAY
Dissolve 0.400 g in 50 mL of anhydrous ethanol R and add 5.0 mL of 0.01
M hydrochloric acid . Titrate with 0.1 M sodium hydroxide, determining the
end-point potentiometrically (2.2.20). Measure the volume added
between the 2 points of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 49.11 mg of
C27H39ClN2O4.

Nhóm Benzothiazepin
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI (Calcium channel blockers- CCBs)
N
S
1,4-benzothiazepine
N
S
O
N
H3C
H3C O
CH3
O
O
CH3
2
3
5
2
10
Diltiazem
Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 đóng vai trò quan trọng trong họat tính
của BTZs, lọai nhóm thế ở N5 bằng cách dealkyl hóa dẫn đến sự bất họat
hợp chất này.
Diltiazem được sử dụng ở dạng muối HCl
Sử dụng tương tự verapamil
Tính đồng phân lập thể là quan trọng trong benzothiazepin (BTZs) do sự hiện diện
của 2 trung tâm bất đối ở C2 và C3 của vòng 1,5-benzothiazepin với họat tính dãn
mạch do bởi dạng cis của thuốc.

Diltiazem Hydrochloride
Preparations
Prolonged-release Diltiazem Tablets
ASSAY
Dissolve 0.400 g in a mixture of 2 mL of anhydrous formic acid R and 60 mL of
acetic anhydride R. Titrate with 0.1 M perchloric acid , determining the end-
point potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 45.1 mg of C22H27ClN2O4S.

Nhóm Benzothiazepin
THUOÁC ÑOÁI KHAÙNG (CHẸN) CALCI (Calcium channel blockers- CCBs)
Diltiazem
Sự chuyển hóa sinh học của diltiazem
Hoạt tính khoảng 40-50%
so với diltiazem.
Chất chuyển hóa
liên hợp

Tác dụng phụ
- Các dạng bào chế phóng thích chậm (long acting- tác dụng kéo dài) sẽ
gây ra một sự gia tăng chậm hơn nồng độ DHP trong máu, điều này có thể
gây ra tác dụng phụ ít hơn khi so sánh với dạng tác dụng nhanh.
- Nhức đầu, chóng mặt, dãn mạch cấp tính, đỏ bừng (flushing), tim đập
nhanh là tác dụng phụ ít phổ biến đối với alkylphenylamin khi so với
DHP.
- Táo bón được xem là tác dụng phụ đặc trưng đối với nhóm
phenylalkylamin (ngọai trừ gallopamin) do khả năng tương tác với kênh
calci của cơ trơn trong ruột.
- Tác dụng phụ của benzothiazepine dường như là phụ thuộc liều (bao
gồm, nhức đầu, phù),

-Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline
Guanethidine
Bretylium tosylate
- Thuốc tác động lên sự STH noradrenaline
Methyl dopa
- Thuốc tác động lên thụ thể α-adrenergic
+ Chất chủ vận α2: Clonidine
+ Chất đối vận thụ thể α:
Phenoxybenzamine
Phentolamine
Prazosin, tetrazosin và doxazosin
- Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)
Trimethaphan
5. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM

- Noradrenaline được dự trữ trong những túi phospholipid trong tận cùng thần
kinh.
- Sự phóng thích noradrenaline được trung gian hóa (mediated) bởi ion Ca2+, nó
làm cho túi hòa lẫn với màng của tận cùng thần kinh và do đó phóng thích
noradrenalin vào khe synap.
Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noradrenaline

Guanethidine
- Guanidine là một base rất mạnh với pka khoảng 13.65, do đó có thể tạo
muối ngay cả với acid rất yếu (do sự bền hóa cộng hưởng).
- Mức đối xứng cao của ion guanidinium và sự ion hóa hoàn toàn của nó
với điện tích được phân bố trên hoàn toàn một ion lớn khiến cho nó có
thể bắt chước những ion vô cơ ở một mức độ nào đó.

Guanethidine
Khả năng bắt chước một ion
vô cơ có thể giải thích cho
khả năng guanethidine ức
chế Ca2+ ( ion này làm gia
tăng sự hòa lẫn (fusion)
của túi chứa noradrenaline
với màng của một neuron)
và do đó tác động như một
chất hạ huyết áp.
Guanethidine làm
giảm sự phóng
thích noradrenaline

Guanethidine
Thuốc này không được sử dụng rộng
rãi vì có thể gây ra hạ huyết áp trầm
trọng.
Được dùng trong những trường
hợp cao HA không đáp ứng với các
điều trị khác.
Dạng bào chế: thuốc tiêm Guanosine
monosulphat 10mg/mL (IM).

Guanethidine Monosulfate (BP 2013)
1-[2-(Hexahydroazocin-1(2H)-yl)ethyl]guanidine monosulfate.
IDENTIFICATION
A. Dissolve about 25 mg in 25 mL of water R, add 20 mL of picric acid solution R
and filter. The precipitate, washed with water R and dried at 100-105 °C, melts
(2.2.14) at about 154 °C.
B. Dissolve about 25 mg in 5 mL of water R. Add 1 mL of strong sodium
hydroxide solution R, 1 mL of α-naphthol solution R and, dropwise with shaking,
0.5 mL of strong sodium hypochlorite solution R. A bright pink precipitate is formed
and becomes violet-red on standing.
C. It gives the reactions of sulfates (2.3.1).

Guanethidine Monosulfate (BP 2013)
1-[2-(Hexahydroazocin-1(2H)-yl)ethyl]guanidine monosulfate.
ASSAY
Dissolve 0.250 g, warming if necessary, in 30 mL of anhydrous acetic
acid R and add 15 mL of acetic anhydride R. Titrate with 0.1 M
perchloric acid , determining the end- point potentiometrically (2.2.20).
1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 29.64 mg of
C10H24N4O4S.
STORAGE

Bretylium tosylate
Bretylium tosylate hoạt động theo cách tương tự
guanethidine và được dùng trong hồi sức.
Dạng bào chế thuốc tiêm bretylium tosylat 50mg/mL.

Thuốc tác động lên sự STH noradrenalin
- Methyl dopa được dùng như một thuốc hạ huyết áp:
hữu ích vì an toàn trong điều trị cao HA trong
asthmatics, trong trường hợp suy tim (ít thay đổi nhịp
tim).
- Tuy nhiên có những tác dụng phụ như: giảm khả năng
hoạt động trí óc, hạ HA thế đứng nhẹ, đau đầu, khô
miệng, buồn nôn, táo bón.
STH Noradrenaline
Methyl dopa
Có tài liệu mới cho rằng
methyl dopa thuộc nhóm
‘Alpha2-adrenoceptor
agonist’
- Trong STH
noradrenalin,
Methyl Dopa ức chế
sự decarboxyl hóa
DOPA thành
dopamin.

Chất chủ vận α2
Clonidine
Thụ thể α2 tiền synap thực hiện chức năng chủ yếu như một cơ chế feedback ở
đó noradrenaline được phóng thích vào khe synap tự nó ức chế sự phóng thích
xa hơn. Do đó sự phóng thích nor adrenaline bị ức chế và mạch máu bị dãn.

Clonidine: hợp chất imidazole, chọn lọc trên
thụ thể α2 tiền synap, ức chế sự phóng thích
nor adrenaline.
Clonidine ít được kê toa hơn các tác nhân hạ
HA khác bởi vì nó có thể tạo tác động
‘rebound’ khi ngừng sử dụng, đưa đến cao HA
nặng (hypertensive crisis).
(chủ vận thụ thể α1
mạch máu)
(viên nang 0.25 mg)
Chất chủ vận α2
Clonidine
Xylometazoline

Cô quan Thuï theå
1
Thuï theå
1
Thuï theå 2 Taùc ñoäng
Tim X Taêng hoaït ñoäng (tim
ñaäp nhanh)
Maïch maùu(sôïi cô
trôn)
X Co thaét
Maïch vaønh(ñoäng
maïch)
X Co thaét
Pheá quaûn (cô trôn) X Daõn
Chất đối vận thụ thể α

Chất đối vận thụ thể α không là một nhóm thuốc lớn, công dụng chính là
điều trị cao huyết áp.
Có nhiều thuốc có tác dụng đối vận cả 2 thụ thể α1 và α2 và vài chất thì
chọn lọc trên thụ thể α1. Không có chất nào chọn lọc trên thụ thể α2.
Phenoxybenzamine
Viên nang pheoxybenzamine
hydrochloride 10 mg
Phenoxybenzamine là một chất đối vận mạnh thụ thể α.

Viên nang pheoxybenzamine
hydrochloride 10 mg
Phenoxybenzamine còn được dùng trong điều khiển ngắn hạn giai đoạn
cao HA do bởi ‘phaeochromocytoma’.
Phaeochromocytoma: extra-adrenal chromaffin tissue that failed to
involute after birth[1] and secretes high amounts of catecholamines,
mostly norepinephrine, plus epinephrine to a lesser extent
Phenoxybenzamine

Phentolamine
Chế phẩm tiêm 10mg/ml
phentolamine mesilat
Thuộc về nhóm hợp chất imidazoline như xylometazoline nhưng chức
năng là một chất đối vận thụ thể α hơn là chủ vận.
Chỉ định chính của phentolamine là trong điều khiển pheochromocytoma
(chủ vận thụ thể α1)

Prazosin, terazosin và doxazosin Chế phẩm :
- Prazosin HCl viên nén 0.5 mg ;
-Tetrazosin HCl viên nén 1, 2,10 mg ;
Doxazosin maleat viên nén 1mg.
- Prazosin là chất chẹn chọn lọc thụ thể α1
- Được dùng điều trị cao HA, tác động giảm áp
suất máu mà không ảnh hưởng đến tim.
Terazosin Doxazosin
- Dẫn chất của 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl
Alfuzosin

Prazosin, terazosin và doxazosin Chế phẩm :
- Prazosin HCl viên nén 0.5 mg ;
-Tetrazosin HCl viên nén 1, 2,10 mg ;
Doxazosin maleat viên nén 1mg.
- Còn được dùng trong trường hợp ứ tiểu bằng cách gia
tăng sự đi tiểu thông qua sự dãn cơ vòng bàng quang
(sphincter of the bladder) qua trung gian thụ thể α1.
(Ngược với tác động của ephedrine)
- Terazosin và doxazosin rất tương tự về cấu trúc của
prazosin và có cùng chỉ định. Tetrazosin có một half-life
huyết tương dài hơn prazosin, nên được dùng ở liều một
lần/ngày.
Terazosin
Doxazosin
THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM
1-(4-Amino-6,7-
dimethoxyquinazolin-2-yl)
Alfuzosin

Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)
- Chẹn tín hiệu
acetylcholine sau
hạch đối với cả
thần kinh giao
cảm lẫn đối giao
cảm.
- Đối với những mô
chịu tác động của
cả hai loại, tác
động rõ ràng của
sự chẹn này phụ
thuộc vào trương
lực ưu thế của mô
(predominant
tone).

- Sự thiếu tính chọn
lọc trong tác động.
- Sự thay đổi lớn giữa
các cá thể trong đáp
ứng Hạn
chế việc sử dụng
trong lâm sàng.
- Sự chẹn thụ thể
nicotinic ở hạch sẽ
ngừng sự phóng tác
động (discharge)
giao cảm ở tĩnh
mạch và động mạch,
đưa đến giãn mạch.

Hexamethonium là một tác nhân amoni bậc 4. Đây là liệu pháp trị cao HA thành
công đầu tiên. Tuy vậy do tác dụng phụ nên nó bị ngưng sử dụng.
Tetraethylammonium là một tác nhân ammonium bậc 4 với một thời gian tác
động rất ngắn.
Mecamylamine là một amin bậc 2 được
thiết kế để cải thiện sinh khả dụng đường
uống của tác nhân chẹn hạch.
Mecamylamine được dùng để điều trị cấp
cứu những trường hợp cao HA ác tính,
nhưng được thay thế bởi tác nhân an toàn
hơn là natrinitroprussid.
?

Trimethaphan là một tác nhân kháng cholinergic tác động ngắn hoạt động tại vị trí
hạch (ganglionic site).
Trimethaphan có cấu trúc phức tạp so với những tác nhân khác trong nhóm: mang
hai amid bậc ba kề cận, nhưng nó vẫn không thể được hấp thu ở ruột hay qua
hàng rào máu não (BBB) do điện tích dương của ion sulphonium.
Trimethaphan
(1,3-dibenzyl-2-oxohexahydro-1H-
thieno[1,2-e][1,2,4]thiadiazol-4-ium)
Cấu trúc này dường như không liên quan đến acetylcholin. Nó
được dùng bằng đường IV để điều trị cao HA ác tính.

6. NHÓM THUỐC DÃN MẠCH TRỰC TIẾP
Thuốc dãn động mạch
Minoxidil Diazoxid
- Hoạt hóa (mở) ‘ATP modulated potassium
channel’.
Hydralazine
- Gia tăng thoát (efflux) dòng ion K+ từ tế bào gây
ra sự đại phân cực (hyperpolarization) tế bào cơ
trơn mạch máu.
Cản trở việc mở kênh calci phụ thuộc điện
thế Thiếu calci trong tế bào
Sợi cơ bị dãn

Minoxidil
Diazoxid
- Hạ huyết áp
- Còn dùng trong điều trị suy
tim (do giảm hậu gánh)
Hydralazine
- Giãn cơ trơn tiểu động mạch.

Dihydralazine
(4-hydrazinyl-1-hydrazinylidene-
1,2-dihydrophthalazine)
(1-hydrazinylphthalazine
hydrochloride)
Hydralazine hydrochloride
Tác dụng mạnh gấp 4
lần hydralazine
Viên nén
Thuốc tiêm
Kiểm nghiệm?

Diazoxid
7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-
benzothiadiazine 1,1-dioxide
Nhiều tác dụng phụ:
- Thuốc ức chế tiết insulin (chống chỉ định ở người tiểu đường)
- Gây ứ nước và natri nếu dùng lâu dài
Chỉ dùng diazoxid trong các cơn tăng huyết áp kịch phát
để nhanh chóng đưa huyết áp xuống mức yêu cầu.
Viên nén
Thuốc tiêm
Hydroclorothiazide

Thuốc dãn cả động mạch lẫn tĩnh mạch
Natri nitroprussid (Natri nitroferricyanid)
Na2[Fe(CN)5NO],2H2O

Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
Tiêm truyền tĩnh mạch natri nitroprussid tạo ra hầu hết một sự giảm
ngay lập tức áp suất máu.
Chỉ định: cao HA ác tính
Hấp thu kém qua đường tiêu hóa

Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
- DD tiêm natri nitroprussid với dextrose 5% nâu đỏ với pH 3.5-6.
- Tinh thể và dung dịch natri nitroprussid nhạy cảm và không bền dưới ánh
sáng che chở tối đa với ánh sáng và nhiệt.
- Sự tiếp xúc của dd natri nitroprussid với ánh sáng
chuyển màu nâu đỏ sang xanh lá tới xanh dương (sự khử phức
Fe3+ thành phức Fe2+ không hoạt tính).

Na2[Fe(CN)5NO],2H2O
- Dung dịch natri nitroprussid trong chai thủy tinh trãi qua sự phân hủy khoảng 20%
trong 4h khi tiếp xúc với ánh sang huỳnh quang và ngay cả phân hủy nhanh hơn
trong bao plastic. DD natri nitroprussid nên được bảo vệ tránh ánh sáng bằng
cách gói chai đựng trong giấy nhôm hay các chất liệu đục khác.
- Khi được bảo vệ tránh ánh sáng đầy đủ dd này bền trong 24h. Những vết kim loại
như sắt và đồng có thể xúc tác sự phân hủy của dd natri nitroprussid.
- Bất cứ sự thay đổi nào về màu sắc của dd natri nitroprussid cũng là một chỉ báo
cho sự phân hủy và dd này nên được bỏ đi.
. - Không có những thuốc khác hay chất bảo quản nào được thêm vào để ổn
định dd tiêm truyền natri nitroprussid.

SV đọc chuyên luận trong BP2013
- Nifedipin
- Felodipin
- Amlodipin
- Diltiazem

Thuốc điều trị cao HA- 16-17-SV.pdf

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Thuốc điều trị cao HA- 16-17-SV.pdf

Similar to Thuốc điều trị cao HA- 16-17-SV.pdf (20)

More from NgcSnDS

More from NgcSnDS (6)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Thuốc điều trị cao HA- 16-17-SV.pdf