tài liệu thực hành tốt trong sản xuất thuốc (GMP)

1. LỜI TỰA
Nhằm từng bước thực hiện lộ trình hội nhập trong lĩnh vực sản xuất dược
phẩm, ngày 9/9/1996, Bộ trưởng Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số
1516/BYT – QĐ về việc chính thức áp dụng tiêu chuẩn “ Thực hành tốt
sản xuất thuốc” của Hiệp hội các nước Đông Nam á (GMP – ASEAN) đối
với các cơ sở sản xuất thuốc tân dược ở Việt Nam. Để tạo tiền đề cho việc
Việt Nam gia nhập Tổ chức Thương mại thế giới (WTO), ngày
03/11/2004, Bộ trưởng Bộ Y tế đã ban hành quyết định số 3886/2004/QĐ
- BYT về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc tiêu chuẩn “ Thực hành
tốt sản xuất thuốc” (GMP) theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO). Ban hành kèm theo Quyết định này có bản hướng dẫn triển khai
thực hiện và đưa ra lộ trình triển khai để các doanh nghiệp sản xuất dược
phẩm trong nước thực hiện.
Trong quá trình hội nhập toàn cầu lĩnh vực dược phẩm, bên cạnh “Thực
hành tốt sản xuất thuốc” (GMP) của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) còn có
hướng dẫn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Châu âu (EU), “Thực hành
tốt sản xuất thuốc” của Hệ thống hợp tác thanh tra dược phẩm (PIC/S). Để
triển khai các hoạt động hội nhập lĩnh vực dược phẩm trong khu vực
(ACCSQ/PPWG), các nước ASEAN dự kiến áp dụng chung hướng dẫn
“Thực hành tốt sản xuất thuốc” (GMP) của Hệ thống hợp tác thanh tra
dược phẩm (PIC/S) để tiến tới thừa nhận và công nhận lẫn nhau.
Nhằm hỗ trợ doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước đi tắt, đón
đầu, nâng cao năng lực cạnh tranh khi hội nhập, Bộ Y tế ấn hành tài liệu
“Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hệ thống hợp tác thanh
tra dược phẩm (PIC/S) ban hành ngày 01/6/2006 dưới hình thức song ngữ
Việt- Anh. Đây là một trong những tài liệu cơ bản giúp các doanh nghiệp
sản xuất dược phẩm Việt Nam nâng cấp hệ thống đảm bảo chất lượng, hệ
thống hồ sơ tài liệu, thẩm định quy trình sản xuất, thẩm định hệ thống máy
móc v.v….
Bộ Y tế hy vọng rằng tài liệu này sẽ hữu ích cho cho các doanh nghiệp
sản xuất dược phẩm của Việt Nam trong việc xây dựng và triển khai hoạt
động sản xuất thuốc, giúp các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm triển khai
áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn “ Thực hành tốt sản xuất thuốc” ở Việt
Nam ngày càng tốt hơn, có đủ năng lực và kinh nghiệm, tạo ra nhiều cơ
hội trong quá trình Việt Nam gia nhập tổ chức thương mại Quốc tế
(WTO).
Bộ trưởng Bộ Y tế
PGS.TS. Trần Thị Trung Chiến
1

2. MỤC LỤC
GIỚI THIỆU Trang
CHƯƠNG 1 – QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG……………………………
Nguyên tắc ……………………………………………………….
Đảm bảo chất lượng …………………………….………………..
Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) …………………………….
Kiểm tra chất lượng ………………………………………………
Xem xét lại chất lượng sản phẩm …………………………………
CHƯƠNG 2– NHÂN VIÊN……………………………………………
Nguyên tắc ……………………………………………………….
Qui định chung …………………………………………………..
Nhân viên chủ chốt ……………………………………………….
Đào tạo …………………………………………………………..
Vệ sinh cá nhân ………………………………………………….
CHƯƠNG 3 – NHÀ XƯỞNG VÀ THIẾT BỊ …………………………
Nguyên tắc ……………………………………………………….
Nhà xưởng ……………………………………………………….
Qui định chung …………………………………………….
Khu vực sản xuất …………………………………………..
Khu vực bảo quản ………………………………………………
Khu vực kiểm tra chất lượng ……………………………………
Khu phụ ……………………………………………………………..
CHƯƠNG 4 – HỒ SƠ TÀI LIỆU ………………………………………
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Qui định chung ……………………………………………………….
Những hồ sơ tài liệu cần thiết ………………………………………..
Tiêu chuẩn ……………………………………………………….
Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói …
Tiêu chuẩn chất lượng đối với sản phẩm trung gian và
bán thành phẩm …………………………………………………...
Tiêu chuẩn thành phẩm …………………………………………..
Công thức sản xuất và hướng dẫn chế biến ………………………….
Hướng dẫn đóng gói ………………………………………………….
Hồ sơ chế biến lô ……………………………………………………..
Hồ sơ đóng gói lô …………………………………………………….
Qui trình và hồ sơ ghi chép …………………………………………..
Tiếp nhận …………………………………………………………
Lấy mẫu ………………………………………………………….
Thử nghiệm ………………………………………………………
Các vấn đề khác ………………………………………………….
CHƯƠNG 5 – SẢN XUẤT ………………………………………………
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Qui định chung ……………………………………………………….
2

3. Đề phòng nhiễm chéo trong sản xuất …………………………………
Thẩm định ……………………………………………………………
Nguyên liệu ban đầu …………………………………………………
Thao tác chế biến – sản phẩm trung gian và bán thành phẩm………..
Nguyên liệu đóng gói ………………………………………………..
Hướng dẫn đóng gói …………………………………………………
Thành phẩm ………………………………………………………….
Nguyên vật liệu bị loại, phục hồi và nguyên liệu bị trả về …………..
CHƯƠNG 6 – KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG …………………………….
Nguyên tắc …………………………………………………………….
Qui định chung ………………………………………………………..
Thực hành tốt phòng kiểm tra chất lượng ……………………………..
Hồ sơ tài liệu ………………………………………………………….
Lấy mẫu ……………………………………………………………….
Thử nghiệm ……………………………………………………………
Chương trình nghiên cứu độ ổn định ………………………………….
CHƯƠNG 7 - SẢN XUẤT VÀ KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG
Nguyên tắc ……………………………………………………………..
Qui định chung ………………………………………………………..
Bên hợp đồng ………………………………………………………….
Bên nhận hợp đồng ……………………………………………………
Bản hợp đồng ………………………………………………………….
CHƯƠNG 8 . KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM ………………
Nguyên tắc …………………………………………………………….
Khiếu nại ………………………………………………………………
Thu hồi sản phẩm ………………………………………………………
CHƯƠNG 9 – TỰ THANH TRA …………………………………………
Nguyên tắc …………………………………………………………….
Phụ lục 1 Sản xuất các dược phẩm vô trùng ……………………………..
Nguyên tắc …………………………………………………………….
Qui định chung ………………………………………………………..
Công nghệ cô lập ……………………………………………………..
Công nghệ thổi, đóng thuốc và hàn …………………………………..
Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối ……………………………
Pha chế vô trùng ………………………………………………………
Nhân sự ………………………………………………………… ……
Nhà xưởng ……………………………………………………………
Thiết bị ………………………………………………………………
Vệ sinh ……………………………………………………………….
Chế biến ………………………………………………………………
Tiệt trùng ……………………………………………………………..
Tiệt trùng bằng nhiệt …………………………………………………
3

4. Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm ………………………………………………
Tiệt trùng bằng nhệt khô ………………………………………………
Tiệt trùng bằng bức xạ ……………………………………………….
Tiệt trùng bằng Ethylen Oxid …………………………………………
Lọc những sản phẩm mà không tiệt trùng được
trong bao gói cuối cùng ………………………………………………
Hoàn thành sản phẩm vô trùng ……………………………………….
Kiểm tra chất lưọng ………………………………………………….
Phụ lục 2 Sản xuất các sản phẩm thuốc sinh học …………………………
Phạm vi ……………………………………………………………….
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Nhân sự ………………………………………………………….. ….
Nhà xưởng và thiết bị …………………………………………………
Khu vực nuôi súc vật và việc nuôi súc vật ……………………………
Hồ sơ tài liệu …………………………………………………………
Sản xuất……………………………………………………………….
Nguyên liệu ban đầu ……………………………………………..
Hệ thống mẻ chủng và ngân hàng tế bào …………………………
Các nguyên tắc hoạt động ……………………………………………
Kiểm tra chất lượng ………………………………………………….
Phụ lục 3 Sản xuất thuốc phóng xạ …………………………………….
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Nhân viên ……………………………………………………………
Nhà xưởng và thiết bị ……………………………………………….
Sản xuất ……………………………………………………………..
Kiểm tra chất lượng …………………………………………………
Phân phối và thu hồi …………………………………………………
Phụ lục 6 Sản xuất các khí y học ……………………………………………
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Nhân viên ……………………………………………………………
Nhà xưởng và thiết bị ……………………………………………….
Hồ sơ tài liệu ………………………………………………………..
Sản xuất ……………………………………………………………..
Kiểm tra chất lượng …………………………………………………
Bảo quản và phân phối ……………………………………………
Định nghĩa …………………………………………………………
Phụ lục 7 Sản xuất thuốc thảo dược ……………………………………..
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Nhà xưởng ……………………………………………………………
Khu vực bảo quản …………………………………………………
Khu vực sản xuất ………………………………………………….
Hồ sơ tài liệu ……………………………………………………….. ..
4

5. Tiêu chuẩn chất lượng và nguyên liệu ban đầu
……………………………….
Hướng dẫn qui trình sản xuất
……………………………………………….
Lấy mẫu ……………………………………………………………….
Kiểm tra chất lượng …………………………………………………
Phụ lục 8 Lấy mẫu nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu đóng gói ………
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Nhân sự …………………………………………………………….
Nguyên liệu ban đầu …………………………………………………
Nguyên liệu bao gói ……………………………………………….
Phụ lục 9 Sản xuất chế phẩm lỏng, kem và thuốc mỡ …………………
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Nhà xưởng và thiết bị ……………………………………………….
Sản xuất ……………………………………………………………..
Phụ lục 10 Sản xuất chế phẩm khí dung áp suất phân liều để xông ……
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Qui định chung ………………………………………………………
Nhà xưởng và thiết bị ……………………………………………….
Sản xuất và kiểm tra chất lượng ..……………………………………..
Phụ lục 11 Hệ thống vi tính hoá …………………………… …………
Nguyên tắc ……………………………………………………………
Nhân sự ……………………………………………………………
Thẩm định ………………………………………………………….
Hệ thống …………………………………………………………….
Phụ lục 12 Sử dụng bức xạ ion hoá trong sản xuất.. …………………..
Giới thiệu ………………………………………………………….
Trách nhiệm ………………………………………………………..
Do đạc liều bức xạ ………………………………………………….
Thẩm định qui trình …………………………………………………
Đánh giá cơ sở chiếu xạ …………………………………………….
Nguyên tắc chung …………………………………………………
Thiết bị chiếu xạ tia Gamma ……………………………………
Thiết bị chiếu xạ chùm tia electron …………………………….
Tái đánh giá ……………………………………………………
Nhà xưởng ………………………………………………………….
Chế biến ……………………………………………………………
Thiết bị chiếu xạ tia Gamma ……………………………………
Thiết bị chiếu xạ chùm tia electron …………………………….
Hồ sơ tài liệu ……………………………………………………….
Theo dõi độ nhiễm khuẩn ………………………………………….
Phụ lục 13 Sản xuất thuốc nghiên cứu ………………………………
Nguyên tắc …………………………………………………………
5

6. Giải thích thuật ngữ ……………………………………………….
Quản lý chất lượng ………………………………………………..
Nhân viên ……………………………………………………………
Nhà xưởng và thiết bị ………………………………………………
Hồ sơ tài liệu ………………………………………………………...
Tiêu chuẩn chất lượng và hướng dẫn ……………………………
Đơn đặt hàng …………………………………………………….
Hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm……………………..
Công thức gốc và hướng dẫn chế biến gốc …………………….
Hướng dẫn đóng gói ……………………………………………
Hồ sơ chế biến, kiểm tra và đóng gói lô ………………………
Sản xuất ……………………………………………………………
Nguyên liệu đóng gói ……………………………………………..
Các hoạt động sản xuất ……………………………………………
Nguyên tắc áp dụng đối với sản phẩm so sánh ……………………
Các hoạt động sản xuất sản phẩm mù …………………………….
Đánh mã ngẫu nhiên ……………………………………………..
Đóng gói …………………………………………………………
Dán nhãn …………………………………………………………
Kiểm tra chất lượng ………………………………………………….
Xuất lô ……………………………………………………………….
Chuyển hàng …………………………………………………………
Khiếu nại …………………………………………………………….
Thu hồi và trả lại sản phẩm ………………………………………….
Thu hồi …………………………………………………………...
Trả lại sản phẩm …………………………………………………
Huỷ sản phẩm ……………………………………………………….
Phụ lục 15 Đánh giá và thẩm định …………………………………
Nguyên tắc …………………………………………………………
Kế hoạch và thẩm định ………………………………………..
Hồ sơ tài liệu ………………………………………………………
Đánh giá …………………………………………………………..
Đánh giá thiết kế ………………………………………………
Đánh giá lắp đặt ……………………………………………….
Đánh giá vận hành …………………………………………….
Đánh giá hiệu năng ……………………………………………
Đánh giá nhà xưởng, hệ thống và thiết bị đang sử dụng ……...
Thẩm định qui trình ………………………………………………
Qui định chung ……………………………………………….
Thẩm định tiên lượng …………………………………………
Thẩm định đồng thời ………………………………………….
Thẩm định hồi cứu ……………………………………………
Thẩm định vệ sinh ……………………………………………
Kiểm soát thay đổi ……………………………………………
6

7. Tái thẩm định ………………………………………………..
Giải thích thuật ngữ ………………………………………………
Phụ lục 17 Xuất xưởng theo thông số sản xuất …. …………………
Nguyên tắc ……………………………………………………….
Xuất xưởng theo thông số sản xuất ………………………………
Xuất xưởng theo thông số sản xuất đối với sản phẩm vô trùng ….
Giải thích thuật ngữ ………………………………………………
HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC ĐỐI VỚI SẢN
XUẤT DƯỢC PHẨM
GIỚI THIỆU
Để tiếp tục thuận lợi trong việc xoá bỏ các rào cản thương mại đối với các
sản phẩm dược, tăng cường tính thống nhất của các quyết định cấp phép
và đảm bảo duy trì các tiêu chuẩn đảm bảo chất lượng cao trong việc phát
triển, sản xuất và kiểm soát các sản phẩm dược của các quốc gia Châu Âu,
người ta đã thoả thuận nhằm hài hoà các nguyên tắc của GMP được áp
dụng theo Công ước về thanh tra dược phẩm ( PIC) và Hệ thống hợp tác
về thanh tra Dược phẩm ( PIC/ S) với các nguyên tắc của bản hướng dẫn
thực hành tốt sản xuất thuốc và các Phụ lục của các quốc gia EU.
Tuy nhiên, các thay đổi tối thiểu trong việc biên tập đã trở nên cần thiết áp
dụng văn bản hướng dẫn EU cho các mục đích và yêu cầu của Công ước.
Các thay đổi đó như sau:
Khái niệm về sản phẩm dược (đề cập là sản phẩm thuốc trong hướng dẫn
này) có trong Điều 1 của Công ước về thanh tra dược phẩm được giữ lại.
Các tham khảo của Hướng dẫn EU được xoá bỏ;
Thuật ngữ “ Người có trình độ chuyên môn” không tồn tại trong PIC hay
PIC/S , và được thay bằng “ Người được uỷ quyền” (xem Bảng chú giải
thuật ngữ)
Do tất cả các nước ký kết Công ước PIC hay các cơ quan tham gia trong
khuôn khổ hệ thống PIC không tham gia trong Hiệp định về Dược thư các
quốc gia Châu Âu nên thuật ngữ đề cập “ Dược thư các nước Châu âu”
trong hướng dẫn đã được sửa đổi và đọc là “ Dược Thư các nước Châu âu
hoặc các nước có liên quan”
Các tiêu chuẩn và nguyên tắc có trong bản hướng dẫn này được xem như
là một bản tham khảo để có những chuẩn bị thông tin về việc tiến hành sản
xuất theo yêu cầu của Công ước về thanh tra dược phẩm ( PIC) và Hệ
thống hợp tác về thanh tra Dược phẩm ( PIC/ S).
Các biện pháp hành chính của các cơ quan y tế cấp quốc gia nên được trực
tiếp hướng tới việc áp dụng các tiêu chuẩn đó trong thực tế, và bất kỳ các
7

8. quy định mới hoặc sửa đổi cấp quốc gia nào về phục vụ thực tiễn sản xuất
chất lượng tốt phải ít nhất đáp ứng mức độ của họ.
Các tiêu chuẩn đó cũng nhằm để cho các nhà sản xuất lấy làm cơ sở cho
việc hoàn thiện các nguyên tắc cụ thể thích ứng với các nhu cầu riêng của
nhà sản xuất .
Bên cạnh những vấn đề chung của Thực hành tốt sản xuất thuốc đề cập
trong các chương của bản Hướng dẫn này, các hướng dẫn bổ sung đã được
tích hợp. Mục đích của các hướng dẫn bổ sung này trên các phương diện
khác là nhằm cung cấp các chi tiết về lĩnh vực hoạt động cụ thể là các lĩnh
vực đó ở đó có thể không cần thiết áp dụng cho tất cả các nhà sản xuất.
Các tiêu chuẩn đặt ra ở đây được áp dụng với thuốc và các sản phẩm tương
tự phục vụ nhu cầu sử dụng của con người. Tuy nhiên, việc chú ý như vậy
cũng được khuyến cáo dành cho việc sản xuất các sản phẩm thuốc thú y.
Cần nhận ra rằng có các phương pháp có thể chấp nhận, ngoài những gì
phương pháp đã được mô tả trong hướng dẫn này, có khả năng đáp ứng
các nguyên tắc của Hướng dẫn. Hướng dẫn này không có ý áp đặt bất kỳ
cản trở nào đối với sự phát triển của các khái niệm hoặc những công nghệ
mới đã được thẩm định và đưa ra mức độ đảm bảo chất lượng tương đương
ít nhất với những tiêu chuẩn đặt ra trong Hướng dẫn này.
Lịch sử sửa chữa Bản hướng dẫn
Ngày Số phiên bản Lí do sửa lại
21 tháng 12 năm 2000 PH 1/97( Rev.) Sửa phụ lục 14
Đánh số lại tất cả các phụ lục
Thay đổi địa chỉ nhà biên tập
và thêm tuyên bố bản quyền
Thêm vào phần số lần sửa.
10 tháng 8 năm 2001 PH1/97(Rev.2) Sửa đổi đoạn thứ 42 của phụ
lục 1
Sửa phụ lục 6
Phụ lục mới 15
Phụ luc mới 17
Sửa đổi bảng tra cứu thuật
ngữ
15 tháng 1 năm 2002 PH1/97(Rev.3) Phụ lục mới 4
Phụ lục mới 5
Tham khảo cho Phụ lục 18
của Hướng dẫn EC GMP
1 tháng 9 năm 2003 PE 009-1 Sửa đổi Phụ lục 1( chủ yếu ở
phần 3)
1 tháng 7 năm 2004 PE 009-2 Sửa Phụ lục 13
Thay đổi trong phần phối hợp
của nhà biên tập.
8

9. 1 tháng 1 năm 2006 PE 009- 3 Sửa Chương 1
1 tháng 6 năm 2006 PE 009-4 Sửa chương 6
9

10. CHƯƠNG 1: QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG
Nguyên tắc
Người nắm giữ của một giấy phép sản xuất các dược phẩm nhằm đảm bảo
rằng chúng thích hợp cho mục đích sử dụng, tuân theo các yêu cầu cấp
phép của thị trường và không đặt bệnh nhân vào nguy cơ do không tương
xứng về tính an toàn, chất lượng hoặc hiệu quả. Mục tiêu chất lượng đạt
được là trách nhiệm của quản lý cấp cao và đòi hỏi sự tham gia và cam
kết của đội ngũ nhân viên trong các ban ngành khác nhau và ở tất cả các
cấp thuộc công ty, các nhà cung cấp của công ty và các nhà phân phối. Để
đạt được mục tiêu chất lượng đáng tin cậy phải có một hệ thống thiết kế
sáng tạo và khả thi trong việc hợp nhất, đảm bảo chất lượng quá trình thực
hành tốt sản xuất thuốc cũng như kiểm soát chất lượng. Nó nên được dẫn
chứng hoàn toàn bằng tài liệu và giám sát một cách có hiệu quả. Tất cả
các phần của hệ thống đảm bảo chất lượng nên có những sáng kiến tương
ứng từ những nhân viên ưu tú, và các giả thiết, trang thiết bị và tiện nghi
đầy đủ, thích hợp. Một số trách nhiệm pháp lý dành cho người nắm quyền
sản xuất và người được uỷ quyền.
1.1. Các khái niệm cơ bản của đảm bảo chất lượng, thực hành tốt sản xuất
thuốc và quản lý chất lượng luôn mang tính tương hỗ. Các yếu tố này
được nêu ra ở đây nhằm nhấn mạnh mối quan hệ của chúng và tầm quan
trọng chủ yếu đối với sản xuất và kiểm soát dược phẩm
Đảm bảo chất lượng
1.2. Đảm bảo chất lượng là một khái niệm rộng bao trùm tất cả những vấn đề
có ảnh hưởng chung hoặc riêng biệt tới chất lượng một sản phẩm. Đó là
toàn bộ các kế hoạch được xếp đặt với mục đích để đảm bảo các dược
phẩm có chất lượng đáp ứng được mục đích sử dụng của chúng. Vì thế
đảm bảo chất lượng kết hợp cả GMP với các yếu tố khác, kể cả các yếu tố
nằm ngoài phạm vi của hướng dẫn này
Hệ thống đảm bảo chất lượng phù hợp cho sản xuất dược phẩm phải đảm
bảo là:
i. Sản phẩm được thiết kế và phát triển theo cách thức sao cho có thể
đảm bảo đáp ứng được các yêu cầu của GMP và Thực hành tốt
phòng kiểm nghiệm (GLP);
ii. Các thao tác sản xuất và kiểm tra chất lượng được nêu rõ ràng và
các nguyên tắc GMP được vận dụng;
iii. Trách nhiệm quản lý được nêu rõ ràng;
iv. Có các bố trí cho sản xuất, cung ứng và cho việc sử dụng đúng
loại nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói;
v. Thực hiện tất cả các bước kiểm tra cần thiết đối với sản phẩm
trung gian, các bước kiểm tra trong quá trình sản xuất và thẩm
định;
10

11. vi. Thành phẩm được chế biến và kiểm tra đúng theo các quy trình đã
định;
vii. Sản phẩm không được bán hay cung cấp trước khi người được uỷ
quyền chứng nhận mỗi lô sản phẩm đã được sản xuất và kiểm
nghiệm theo đúng các quy định nêu trong giấy phép lưu hành và
các quy chế có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng và
xuất lô dược phẩm;
viii. Có các biện pháp để đảm bảo tới mức tối đa là sản phẩm được bảo
quản, phân phối và sau đó là bảo quản sao cho duy trì được chất
lượng trong suốt tuổi thọ của sản phẩm;
ix. Có một quy trình tự thanh tra và/hoặc kiểm tra về chất lượng để
thường xuyên đánh giá hiệu quả và tính phù hợp của hệ thống
đảm bảo chất lượng.
Thực hành tốt sản xuất dược phẩm (GMP)
1.3. Thực hành tốt sản xuất là một phần của đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo
rằng sản phẩm được sản xuất một cách đồng nhất và được kiểm soát theo
đúng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng
cũng như theo đúng các quy định của giấy phép lưu hành hay chỉ rõ sản
phẩm. Thực hành tốt sản xuất thuốc có liên quan đến hai quá trình sản
xuất và kiểm tra chất lượng. Thực hiện theo GMP đòi hỏi:
i. Tất cả các quy trình sản xuất đều được xác định rõ ràng, được rà
soát một cách có hệ thống theo kinh nghiệm, và được chứng minh
là đủ khả năng sản xuất ra các sản phẩm đạt yêu cầu về chất lượng
theo các tiêu chuẩn đã định;
ii. Sự đánh giá các bước của quy trình sản xuất và thay đổi có ý nghĩa
đến quá trình thẩm định;
iii. Có tất cả các điều kiện thuận lợi cần thiết đối với GMP, bao gồm:
a. nhân viên có trình độ chuyên môn phù hợp và đã qua đào
tạo;
b. đủ nhà xưởng và không gian;
c. máy móc thiết bị và dịch vụ phù hợp;
d. đúng nguyên vật liệu, bao bì và nhãn mác;
e. các quy trình và hướng dẫn đã được duyệt;
f. bảo quản và vận chuyển phù hợp;
iv. Các hướng dẫn và quy trình được viết ở dạng hướng bằng ngôn ngữ
dễ hiểu, rõ nghĩa, áp dụng được cụ thể cho từng phương tiện, máy
móc;
v. Công nhân vận hành được đào tạo để thực hiện quy trình một cách
chính xác;
11

12. vi. Có ghi chép lại bằng tay hoặc bằng thiết bị ghi chép trong khi sản
xuất để cho thấy trong thực tế mọi công đoạn nêu trong quy trình
và hướng dẫn đều được thực hiện và số lượng cũng như chất lượng
sản phẩm đạt yêu cầu. Bất cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được
ghi lại đầy đủ và phải được điều tra;
vii. Hồ sơ ghi lại việc sản xuất và phân phối giúp cho có thể tra cứu lại
toàn bộ lịch sử của một lô sản phẩm, phải được lưu giữ theo mẫu
đảm bảo dễ hiểu và dễ tiếp cận;
viii. Phân phối sản phẩm (bán buôn/quy mô lớn) phù hợp để hạn chế tối
đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất lượng;
ix. Cần có một hệ thống để thu hồi bất kỳ lô sản phẩm nào đang được
bán hay cung cấp;
x. Những khiếu nại về các sản phẩm đang lưu hành phải được kiểm
tra, tìm ra nguyên nhân thiếu sót về chất lượng, và có biện pháp phù
hợp đối với sản phẩm có sai hỏng và ngăn chặn việc lặp lại các sai
hỏng này.
Kiểm tra chất lượng
1.4. Kiểm tra chất lượng là một phần của GMP liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu
chuẩn và kiểm nghiệm, cũng đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ
sơ tài liệu và quy trình duyệt xuất để đảm bảo đã tiến hành các phép thử
phù hợp và cần thiết, và nguyên vật liệu không được xuất cho sử dụng
hoặc sản phẩm không được xuất đem bán hay cung cấp, nếu như chúng
chưa được đánh giá là đạt chất lượng.
Các yêu cầu cơ bản đối với kiểm tra chất lượng như sau:
i. Phải có đủ cơ sở trang thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình
được phê duyệt để thực hiện việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm
nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian,
bán thành phẩm và thành phẩm, và nếu cần để theo dõi điều kiện
môi trường vì mục đích tuân thủ nguyên tắc GMP;
ii. Việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản
phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm phải được thực
hiện bằng các phương pháp và do những nhân viên được bộ phận
kiểm tra chất lượng phê duyệt;
iii. Phải thực hiện việc thẩm định các phương pháp kiểm nghiệm;
iv. Phải lập hồ sơ, bằng tay và/hoặc bằng thiết bị ghi chép, để chứng
minh rằng tất cả các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm
cần thiết đều đã thực sự được tiến hành, và bất kỳ sai lệch nào so
với quy trình đều đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ và được điều tra;
v. Thành phẩm phải có chứa các hoạt chất theo đúng thành phần định
tính và định lượng của sản phẩm như được mô tả trong giấy phép
12

13. lưu hành; các thành phần phải đạt mức độ tinh khiết quy định, được
đóng trong bao bì phù hợp và dán nhãn đúng;
vi. Phải ghi lại kết quả kiểm tra và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối
với các nguyên vật liệu và sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và
thành phẩm. Việc đánh giá sản phẩm phải bao gồm cả việc rà soát
và đánh giá các hồ sơ tài liệu về sản xuất có liên quan và việc đánh
giá những sai lệch so với quy trình đã định;
vii. Không được xuất một lô sản phẩm nào ra bán hay cung cấp trước
khi người được uỷ quyền chứng nhận rằng lô sản phẩm đó theo
đúng các yêu cầu trong giấy phép lưu hành.
viii. Cần lưu giữ đủ lượng mẫu đối chiếu của nguyên liệu ban đầu và
thành phẩm để có thể kiểm nghiệm sản phẩm sau này nếu cần thiết;
mẫu lưu phải được giữ trong bao bì ngoài trừ khi bao bì ngoài có
kích cỡ đặc biệt lớn.
Xem xét chất lượng sản phẩm
1.5. Các đợt xem xét chất lượng thường kỳ hoặc liên tục đối với sản phẩm y tế
được cấp phép, bao gồm các sản phẩm chỉ dành cho xuất khẩu, phải được
tiến hành với mục đích kiểm định tính ổn định của quy trình hiện tại, tính
hợp lý các tiêu chuẩn hiện hành của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm
để làm rõ các xu hướng và xác định các cải tiến đối với sản phẩm và quy
trình sản xuất. Những đợt xem xét như vậy phải được thực hiện bình
thường và phải ghi lại thành tài liệu hàng năm, và có xem xét các đợt
kiểm tra trước và cần phải có ít nhất:
i. Một đợt xem xét nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu đóng gói sử
dụng cho sản phẩm đặc biệt là nguyên liệu từ các nguồn mới;
ii. Một đợt xem xét việc kiểm soát trong quá trình sản xuất và các kết
quả về thành phẩm;
iii. Một đợt xem xét tất cả các mẻ không đạt quy cách theo quy định và
điều tra tất cả các sản phẩm này;
iv. Một đợt xem xét về các mức sai lệch lớn hoặc không tuân thủ và
các điều tra liên quan và tính hiệu quả của hoạt động sửa chữa và
ngăn ngừa đã thực hiện;
v. Một đợt xem xét về tất cả các thay đổi đã diễn ra đối với quá trình
xử lý hoặc phương pháp phân tích;
vi. Một đợt xem xét về tất cả các dạng giấy phép lưu hành sản phẩm
được đệ trình/cấp/từ chối, bao gồm của hồ sơ nước thứ ba (chỉ xuất
khẩu);
vii. Một đợt xem xét về kết quả của chương trình theo dõi tính ổn định
và bất kỳ khuynh hướng có hại nào;
13

14. viii. Một đợt xem xét về các vụ trả lại hàng, khiếu nại và thu hồi liên
quan đến chất lượng và các cuộc điều tra đã thực hiện vào thời gian
đó;
ix. Một đợt xem xét về mức độ đầy đủ của quá trình sản phẩm hoặc
các hoạt động sửa chữa thiết bị khác trước đó;
x. Một đợt xem xét các cam kết hậu mãi đối với các giấy phép lưu
hành mới và các thay đổi về giấy lưu hành;
xi. Trạng thái phẩm chất của các thiết bị và các vật dụng liên quan, ví
dụ HVAC, nước, khí nén…
xii. Một đợt xem xét các hợp đồng kỹ thuật để đảm bảo rằng các hợp
đồng này cập nhật với thực tế;
Trường hợp nhà sản xuất và người được quyền lưu hành sản phẩm là khác
nhau, phải đánh giá kết quả kiểm tra này, và nêu ra đánh giá có nên tiến
hành sửa chữa, phòng ngừa hoặc thẩm định lại không. Lý do về các hoạt
động sửa chữa đó cần ghi chép lại. Các hành động sửa chữa hoặc ngăn
ngừa theo thoả thuận phải được hoàn thành một cách có hiệu quả và đúng
giờ. Phải có những qui trình quản lý cho quản lý hoạt động thường xuyên
và tiến hành kiểm tra các hoạt động này, kiểm tra tính hiệu quả của những
qui trình đã được thẩm định trong suốt thời gian tự kiểm tra. Xem xét chất
lượng có thể được phân nhóm theo sản phẩm, ví dụ dạng bào chế rắn,
dạng bào chế lỏng, sản phẩm vô trùng…với những giải trình khoa học.
Trường hợp người được quyền lưu hành sản phẩm không phải là nhà sản
xuất, phải có một thoả thuận về kỹ thuật giữa các bên khác nhau, trong đó
chỉ rõ các trách nhiệm tương ứng của từng người trong việc thực hiện xem
xét chất lượng. Người được uỷ quyền có trách nhiệm về xác nhận mẻ
cuối, và cùng với người được lưu hành sản phẩm đảm bảo việc xem xét
chất lượng được thực hiện đúng thời gian và chính xác.
14

15. CHƯƠNG 2: NHÂN SỰ
Nguyên tắc
Việc thiết lập và duy trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu và
tính chính xác của việc sản xuất phụ thuộc vào yếu tố con người. Vì vậy,
phải có đủ nhân viên có trình độ để thực hiện tất cả các công việc thuộc
phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Cần xác định rõ trách nhiệm cá
nhân, trách nhiệm này phải được cá nhân có liên quan hiểu rõ và được ghi
lại. Tất cả các nhân viên phải có hiểu biết về các nguyên tắc của GMP ảnh
hưởng đến họ như thế nào và cần được đào tạo mới và thường xuyên phù
hợp với nhu cầu của họ; kể cả các hướng dẫn về vệ sinh.
Quy định chung
2.1. Nhà sản xuất cần có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn cũng như kinh
nghiệm thực tế cần thiết. Trách nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên
quá nhiều khiến có thể dẫn đến nguy cơ đối với chất lượng sản phẩm.
2.2. Nhà sản xuất phải có một sơ đồ tổ chức. Tất cả các cán bộ có trách nhiệm
đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao quyền thích hợp
để thực hiện các trách nhiệm đó. Nhiệm vụ của họ có thể được uỷ quyền
cho các cán bộ cấp phó có trình độ đạt yêu cầu. Không nên có những
thiếu hụt cũng như sự chồng chéo thiếu lý giải trong trách nhiệm của các
nhân viên liên quan đến việc áp dụng GMP.
Nhân viên chủ chốt
2.3. Nhân viên chủ chốt bao gồm trưởng bộ phận sản xuất, trưởng bộ phận
kiểm tra chất lượng và người được uỷ quyền, nếu ít nhất một trong số
những người này không chịu trách nhiệm về xuất các sản phẩm. Những vị
trí chủ chốt thường do nhân viên chính thức đảm nhiệm. Các vị trí trưởng
bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng cần độc lập với
nhau. Trong các công ty lớn, có thể cần phải uỷ quyền một số chức năng
được đề cập trong các điểm 2.5, 2.6, 2.7.
2.4. ....
2.5. Trưởng bộ phận sản xuất nhìn chung có những trách nhiệm sau:
i) đảm bảo sản phẩm được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài
liệu phù hợp để có được chất lượng yêu cầu;
ii) phê duyệt các hướng dẫn liên quan đến thao tác sản xuất và đảm
bảo chúng được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
iii) đảm bảo hồ sơ sản xuất được đánh giá và ký bởi một người được
giao nhiệm vụ này trước khi chúng được gửi tới bộ phận kiểm tra
chất lượng;
iv) kiểm tra việc bảo trì nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến
sản xuất;
v) đảm bảo rằng việc thẩm định phù hợp được thực hiện;
15

16. vi) đảm bảo rằng việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân
viên được thực hiện và việc đào tạo được điều chỉnh phù hợp với
nhu cầu.
2.6. Trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng nhìn chung có những trách nhiệm
sau:
i) duyệt hoặc loại bỏ nếu thấy phù hợp, nguyên liệu ban đầu, nguyên
vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành
phẩm;
ii) đánh giá hồ sơ lô;
iii) đảm bảo tất cả các phép thử cần thiết đều được thực hiện;
iv) phê duyệt các tiêu chuẩn, hướng dẫn lấy mẫu, phương pháp thử, và
các quy trình kiểm tra chất lượng khác;
v) phê duyệt và theo dõi việc kiểm nghiệm theo hợp đồng;
vi) kiểm tra việc bảo dưỡng cơ sở, nhà xưởng và máy móc thiết bị;
vii) đảm bảo các thẩm định phù hợp được thực hiện;
viii) đảm bảo việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên bộ
phận kiểm tra chất lượng được thực hiện và việc đào tạo được điều
chỉnh cho phù hợp với nhu cầu.
Trách nhiệm khác của bộ phận kiểm tra chất lượng được tóm tắt trong
chương 6.
2.7. Nói chung, các vị trí trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận kiểm tra
chất lượng có một số trách nhiệm chung, hoặc cùng thực hiện một số công
việc liên quan đến chất lượng. Tuỳ thuộc vào luật pháp quốc gia, những
trách nhiệm này có thể bao gồm:
phê duyệt quy trình thao tác bằng văn bản và các tài liệu khác, kể cả
các sửa đổi;
theo dõi và kiểm soát môi trường sản xuất;
bảo đảm vấn đề vệ sinh trong nhà máy;
thẩm định quy trình;
đào tạo;
phê duyệt và theo dõi nhà cung cấp nguyên vật liệu;
phê duyệt và theo dõi nhà sản xuất theo hợp đồng;
quy định và theo dõi điều kiện bảo quản của nguyên vật liệu và sản
phẩm;
thực hiện và đánh giá các kiểm soát trong quá trình;
lưu giữ hồ sơ;
theo dõi việc tuân thủ quy định về GMP;
16

17. kiểm tra, điều tra và lấy mẫu, nhằm theo dõi các yếu tố có thể có
ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm.
Đào tạo
2.8. Nhà sản xuất cần tổ chức đào tạo cho tất cả nhân viên có nhiệm vụ trong
khu vực sản xuất và phòng kiểm tra chất lượng (kể cả nhân viên kỹ thuật,
bảo dưỡng và làm vệ sinh), và những nhân viên khác có ảnh hưởng đến
chất lượng sản phẩm.
2.9. Bên cạnh việc đào tạo cơ bản về lý thuyết và thực hành GMP, nhân viên
mới tuyển cần được đào tạo về những vấn đề phù hợp với nhiệm vụ được
giao. Việc đào tạo phải liên tục, và hiệu quả đào tạo phải được đánh giá
định kỳ. Chương trình đào tạo cần phải phù hợp, được phê duyệt chính
thức bởi trưởng bộ phận sản xuất hay trưởng bộ phận đảm bảo chất lượng.
Hồ sơ đào tạo cần phải được lưu giữ.
2.10. Nhân viên làm việc trong những khu vực có nguy cơ bị tạp nhiễm, ví dụ
khu vực sạch hoặc những khu vực xử lý các nguyên vật liệu có hoạt tính
cao, độc, lây nhiễm hoặc dễ gây dị ứng, cần được đào tạo chuyên sâu.
2.11. Khách tham quan và nhân viên chưa qua đào tạo tốt nhất là không nên cho
vào khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Nếu không tránh được việc
này họ phải được thông báo trước những thông tin có liên quan, đặc biệt
là về vệ sinh cá nhân và được trang bị các trang phục bảo hộ cần thiết.
Cần giám sát họ chặt chẽ.
2.12. Khái niệm đảm bảo chất lượng và tất cả các biện pháp có khả năng nâng
cao nhận thức và việc thực hiện đảm bảo chất lượng cần được bàn luận
thấu đáo trong các khoá đào tạo.
Vệ sinh cá nhân
2.13. Chương trình vệ sinh cụ thể cần được thiết lập và phù hợp với các yêu cầu
khác nhau trong phạm vi nhà máy. Chương trình cần bao gồm quy trình
liên quan tới sức khoẻ, các thực hành vệ sinh, và trang phục của nhân
viên. Những quy trình này phải được tất cả nhân viên trong khu vực sản
xuất và khu kiểm tra hiểu và làm theo một cách nghiêm ngặt. Chương
trình vệ sinh phải được nhà quản lý khuyến khích cổ vũ và cần được bàn
luận thấu đáo trong các khoá đào tạo.
2.14. Tất cả nhân viên được tuyển đều phải kiểm tra sức khỏe. Việc tuyển mộ
theo vị trí sản xuất, điều kiện sức khoẻ có liên quan đến chất lượng sản
phẩm và trình độ sản xuất. Sau lần kiểm tra sức khỏe lần đầu, các lần
khám khác được thực hiện khi cần thiết.
2.15. Thực hiện từng bước nhằm đảm bảo phù hợp với thực tế là những người
mắc bệnh truyền nhiễm và người có vết thương hở trên bề mặt cơ thể
không được phép tham gia sản xuất dược phẩm.
2.16. Mọi nhân viên vào khu vực sản xuất cần mặc quần áo bảo hộ phù hợp với
thao tác sản xuất sẽ thực hiện.
17

18. 2.17. Không được phép ăn, uống, nhai, hút thuốc, hay trữ thực phẩm, đồ uống
và thuốc hút cũng như thuốc chữa bệnh của cá nhân trong khu vực sản
xuất và khu vực bảo quản. Nhìn chung, các hành vi không vệ sinh ở trong
khu sản xuất hay các khu vực khác có thể gây ảnh hưởng bất lợi tới chất
lượng sản phẩm đều bị ngăn cấm.
2.18. Nhân viên vận hành cần tránh tiếp xúc trực tiếp bằng tay với sản phẩm hở
và bất kỳ phần thiết bị nào có tiếp xúc với sản phẩm.
2.19. Nhân viên phải được hướng dẫn để sử dụng các phương tiện vệ sinh tay.
2.20. Tất cả yêu cầu cụ thể đối với sản xuất những nhóm sản phẩm đặc biệt được
đề cập trong hướng dẫn bổ sung, ví dụ như sản phẩm vô trùng.
18

19. CHƯƠNG 3: NHÀ XƯỞNG VÀ THIẾT BỊ
Nguyên tắc.
Nhà xưởng và thiết bị phải có vị trí, được thiết kế, xây dựng, sửa chữa và
bảo dưỡng phù hợp với các thao tác sản xuất sẽ diễn ra. Bố trí mặt bằng
và thiết kế của nhà xưởng phải nhằm mục đích giảm tối đa nguy cơ sai sót
và đảm bảo làm vệ sinh cũng như bảo dưỡng có hiệu quả để tránh nhiễm
chéo, tích tụ bụi hoặc rác, và nói chung là bất kỳ ảnh hưởng bất lợi nào tới
chất lượng sản phẩm.
Nhà xưởng
Quy định chung
3.1. Nhà xưởng phải được đặt trong một môi trường cùng với các biện pháp
bảo vệ quá trình sản xuất để giảm tối đa nguy cơ tạp nhiễm đối với
nguyên liệu hoặc sản phẩm.
3.2. Nhà xưởng cần được bảo dưỡng cẩn thận, phải đảm bảo các hoạt động bảo
dưỡng và sửa chữa không là nguy cơ cho chất lượng sản phẩm. Nhà
xưởng phải được làm vệ sinh và tẩy trùng nếu cần theo các quy trình chi
tiết bằng văn bản.
3.3. Ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm và việc thông gió phải phù hợp sao cho chúng
không có ảnh hưởng bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếp tới dược phẩm trong
khi sản xuất và bảo quản, hoặc ảnh hưởng đến việc vận hành chính xác
của máy móc thiết bị.
3.4. Nhà xưởng phải được thiết kế và trang bị sao cho có thể bảo vệ tối đa khỏi
sự xâm nhập của côn trùng hoặc các động vật khác.
3.5. Cần thực hiện các bước để tránh sự ra vào của những người không được
uỷ quyền. Khu vực sản xuất, bảo quản và kiểm tra chất lượng không phải
là đường đi của những người không làm việc ở đó.
Khu vực sản xuất
3.6. Để hạn chế tối đa nguy cơ gây nguy hiểm nghiêm trọng cho sức khỏe do
sản phẩm bị nhiễm chéo, cần có nhà xưởng chuyên biệt và khép kín cho
việc sản xuất những dược phẩm đặc biệt, ví dụ những nguyên vật liệu dễ
gây dị ứng (ví dụ penicillin), hoặc sinh phẩm (ví dụ các sinh vật sống).
Việc sản xuất thêm một số sản phẩm khác, ví dụ một số kháng sinh, hóc
môn, chất độc tế bào và những sản phẩm không phải dược phẩm, không
nên tiến hành trong cùng một nhà xưởng. Đối với các sản phẩm này, trong
những trường hợp ngoại lệ, có thể chấp nhận nguyên tắc sản xuất theo
chiến dịch trong cùng nhà xưởng với điều kiện là phải đặc biệt thận trọng
và có tiến hành các thẩm định cần thiết. Việc sản xuất các thuốc độc
chuyên ngành, ví dụ như thuốc diệt côn trùng hoặc thuốc diệt cỏ, không
được phép tiến hành ở nhà xưởng dành cho sản xuất dược phẩm.
19

20. 3.7. Mặt bằng nhà xưởng phải được bố trí sao cho việc sản xuất được thực hiện
trong những khu vực tiếp nối nhau, theo một trật tự hợp lý tương ứng với
trình tự của các hoạt động sản xuất và tương ứng với mức độ sạch cần
thiết.
3.8 Phải có đủ diện tích làm việc và bảo quản trong quá trình sản xuất để có
thể đặt máy móc thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp lý,
sao cho hạn chế tối đa nguy cơ lẫn lộn giữa các sản phẩm hoặc các thành
phần của sản phẩm, tránh nhiễm chéo, và giảm tối đa nguy cơ bỏ sót hoặc
áp dụng sai bất kỳ một bước sản xuất hay kiểm tra nào.
3.9. Ở những nơi nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói trực tiếp và sản
phẩm trung gian, bán thành phẩm tiếp xúc với môi trường, bề mặt bên
trong (của tường, sàn và trần nhà) phải nhẵn và không có kẽ nứt cũng như
chỗ nối hở, không được sinh ra các hạt tiểu phân, cho phép làm vệ sinh,
và tẩy trùng nếu cần, dễ dàng và có hiệu quả.
3.10. Các ống dẫn, máng đèn, các điểm thông gió và các dịch vụ khác phải
được thiết kế và lắp đặt sao cho tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh. Khi
bảo dưỡng, cần tiếp cận những dịch vụ này từ bên ngoài khu vực sản xuất,
nếu được.
3.11. Các đường thoát nước phải đủ lớn, và có rãnh ống xi phông để tránh trào
ngược. Nếu có thể, cần tránh đường thoát nước hở. Nhưng nếu cần thiết
phải có thì nên xây nông để dễ làm vệ sinh và tẩy trùng.
3.12. Khu vực sản xuất phải được thông gió tốt, có thiết bị kiểm soát không khí
(bao gồm nhiệt độ và, nếu cần độ ẩm và thiết bị lọc) phù hợp với các sản
phẩm đang được sản xuất, phù hợp với hoạt động sản xuất và với môi
trường bên ngoài.
3.13. Việc cân nguyên vật liệu ban đầu cần được thực hiện ở khu cân riêng biệt
được thiết kế cho mục đích này.
3.14. Trong trường hợp bụi phát sinh (ví dụ khi lấy mẫu, cân, trộn và các thao
tác chế biến đóng gói sản phẩm khô), phải thực hiện các qui định đặc biệt
để ngăn ngừa tạp nhiễm và dễ dàng làm vệ sinh.
3.15. Khu vực xưởng đóng gói dược phẩm phải được thiết kế và bố trí đặc biệt
để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo.
3.16. Khu vực sản xuất phải đủ sáng, đặc biệt ở những nơi thực hiện việc kiểm
tra bằng mắt thường trong quá trình sản xuất.
3.17. Các kiểm tra trong quá trình có thể được thực hiện trong khu vực sản xuất
nếu chúng không gây ra bất kỳ nguy cơ nào đối với sản xuất.
Khu vực bảo quản
3.18. Khu vực bảo quản phải đủ rộng, cho phép bảo quản có trật tự nhiều loại
nguyên vật liệu và sản phẩm: nguyên liệu ban đầu và nguyên vật liệu bao
20

21. gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt
trữ, sản phẩm đã được phép xuất, bị loại, bị trả về hay sản phẩm thu hồi.
3.19. Khu vực bảo quản phải được thiết kế hoặc điều chỉnh để đảm bảo điều
kiện bảo quản tốt. Đặc biệt là phải sạch sẽ, khô ráo, đủ ánh sáng và duy trì
ở nhiệt độ chấp nhận được. Trong khu vực cần điều kiện bảo quản đặc
biệt (ví dụ như về nhiệt độ, độ ẩm) thì phải đảm bảo các điều kiện này, có
kiểm tra, theo dõi và ghi chép lại một cách thích hợp.
3.20. Khu vực nhận và xuất hàng phải bố trí riêng biệt và bảo vệ được nguyên
vật liệu và sản phẩm trước thời tiết. Khu vực nhận phải được thiết kế và
trang bị cho phép các thùng nguyên liệu được làm sạch nếu cần trước khi
bảo quản.
3.21. Khi biệt trữ được bảo đảm bằng cách bảo quản ở những khu vực riêng
biệt, những khu vực này phải có biển hiệu rõ ràng và chỉ những người có
thẩm quyền mới được phép ra vào. Nếu sử dụng một hệ thống khác để
thay thế biệt trữ cơ học hệ thống đó phải đảm bảo an toàn ở mức tương
đương.
3.22. Thường cần phải có khu vực riêng để lấy mẫu nguyên liệu ban đầu. Nếu
lấy mẫu ở ngay khu vực bảo quản, phải tiến hành sao cho có thể tránh
được tạp nhiễm hay nhiễm chéo.
3.23. Cần có khu vực bảo quản tách riêng nguyên vật liệu và sản phẩm bị loại,
thu hồi hoặc bị trả về.
3.24. Những nguyên vật liệu hoặc sản phẩm có hoạt tính cao phải được bảo
quản ở khu vực an toàn và được bảo vệ.
3.25. Nguyên vật liệu bao gói in sẵn được coi là rất quan trọng trong việc đảm
bảo dược phẩm đúng với nội dung trên nhãn, cần đặc biệt chú ý đến việc
bảo quản an toàn những nguyên vật liệu này.
Khu vực kiểm tra chất lượng
3.26. Thông thường, phòng kiểm nghiệm phải được tách biệt khỏi khu vực sản
xuất. Điều này đặc biệt quan trọng đối với phòng kiểm nghiệm để kiểm
soát sinh học, vi sinh, hoặc thử đồng vị phóng xạ, chúng cũng phải cách
biệt nhau.
3.27. Phòng kiểm nghiệm phải được thiết kế phù hợp với các hoạt động sẽ tiến
hành tại đó. Cần có đủ diện tích để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo. Cần có
đủ diện tích phù hợp để bảo quản mẫu và hồ sơ.
3.28. Có thể cần có phòng riêng cho dụng cụ thí nghiệm nhạy cảm để bảo vệ
chúng khỏi bị rung động, nhiễu điện từ, độ ẩm.
3.29. Có yêu cầu đặc biệt cần thiết cho các phòng kiểm nghiệm xử lý các chất
đặc biệt như mẫu sinh học hay mẫu phóng xạ
Khu phụ
3.30. Các phòng vệ sinh và nghỉ giải lao phải tách biệt khỏi các khu khác.
21

22. 3.31. Phòng thay và giữ quần áo, khu vực tắm rửa và vệ sinh phải dễ dàng tiếp
cận và phù hợp với số người sử dụng. Nhà vệ sinh không được thông trực
tiếp với khu vực sản xuất và bảo quản.
3.32. Nếu điều kiện cho phép, xưởng bảo dưỡng nên tách khỏi khu vực sản
xuất. Trường hợp có để phụ tùng và dụng cụ trong khu vực sản xuất, phải
để trong phòng hoặc tủ có khoá dành riêng cho mục đích đó.
3.33. Nhà nuôi động vật phải cách ly tốt khỏi các khu vực khác, với lối ra vào
riêng (lối vào chỉ riêng cho động vật) và thiết bị xử lý không khí riêng.
Máy móc thiết bị
3.34. Máy móc thiết bị sản xuất phải được thiết kế, bố trí và bảo dưỡng phù hợp
với mục đích sử dụng.
3.35. Thao tác bảo dưỡng và sửa chữa không được gây ra bất kỳ mối nguy hiểm
nào đối với chất lượng của sản phẩm
3.36. Máy móc thiết bị sản xuất phải được thiết kế sao cho làm vệ sinh dễ dàng
và cẩn thận. Chúng cần được làm sạch theo quy trình chi tiết và chỉ được
bảo quản ở điều kiện sạch sẽ và khô ráo.
3.37. Máy móc thiết bị rửa và làm vệ sinh phải được lựa chọn và sử dụng sao
cho không trở thành nguồn gây tạp nhiễm.
3.38. Máy móc thiết bị phải được lắp đặt sao cho hạn chế được nguy cơ sai sót
hoặc tạp nhiễm.
3.39. Máy móc thiết bị sản xuất không được gây độc hại cho sản phẩm. Những
bộ phận của máy móc thiết bị sản xuất có tiếp xúc với sản phẩm không
được gây phản ứng, tạo ra thêm chất hay hấp thu chất ở mức độ có thể
ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm và không gây bất kỳ nguy hiểm nào.
3.40. Phải có cân và thiết bị đo lường có khoảng và độ chính xác phù hợp cho
hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng.
3.41. Đo lường, cân, ghi hồ sơ và thiết bị kiểm tra phải được hiệu chuẩn và
kiểm tra định kỳ đều đặn bằng phương pháp thích hợp. Phải duy trì việc
ghi chép đầy đủ các thử nghiệm.
3.42. Các đường ống cố định cần được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ nội dung bên
trong, hướng dòng chảy, nếu thích hợp.
3.43. Đường ống vận chuyển nước cất, khử ion hoá được thực hiện, và nếu
thích hợp, các đường ống nước khác cần làm vệ sinh theo quy trình nói
chi tiết các giới hạn hành động đối với nhiễm vi sinh và các biện pháp cần
thực hiện.
3.44. Máy móc bị hỏng cần được đưa ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất
lượng. Hoặc ít nhất thiết bị cũng phải được dán nhãn ghi rõ là đã hỏng.
22

23. CHƯƠNG 4: HỒ SƠ TÀI LIỆU
Nguyên tắc.
Hồ sơ tài liệu tốt là một phần thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng.
Hồ sơ tài liệu viết rõ ràng ngăn ngừa sai sót do truyền đạt bằng lời nói và
cho phép truy soát lịch sử của lô. Tiêu chuẩn, công thức nhà sản xuất và
các hướng dẫn, quy trình và tài liệu không bị sai sót, và phải có thành văn
bản. Tính rõ ràng của hồ sơ là hết sức quan trọng.
Quy định chung
4.1. Tiêu chuẩn mô tả chi tiết các yêu cầu mà sản phẩm hoặc nguyên vật liệu
được sử dụng hoặc thu được trong quá trình sản xuất phải đạt được. Tiêu
chuẩn được dùng làm cơ sở để đánh giá chất lượng.
Công thức nhà sản xuất, quy trình và hướng dẫn đóng gói đề cập đến tất
cả nguyên vật liệu ban đầu sử dụng và trình bày tất cả quy trình chế biến
và các thao tác đóng gói
Các quy trình đưa ra các chỉ dẫn cho việc thực hiện các thao tác ví dụ như
làm vệ sinh, quần áo, kiểm soát môi trường, lấy mẫu, các thử nghiệm, vận
hành thiết bị.
Tài liệu hồ sơ đề cập lịch sử của mỗi lô sản phẩm, bao gồm cả phân phối
và những bối cảnh khác có liên quan đến chất lượng của sản phẩm cuối.
4.2. Hồ sơ tài liệu cần được thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách
thận trọng. Hồ sơ tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy
phép sản xuất và hồ sơ lưu hành.
4.3. Hồ sơ tài liệu phải được người có thẩm quyền phù hợp phê duyệt, ký và
ghi ngày tháng.
4.4. Hồ sơ tài liệu phải có nội dung rõ ràng: nêu rõ tiêu đề, bản chất và mục
đích của hồ sơ. Phải trình bày có trật tự và dễ kiểm tra. Những tài liệu sao
chụp phải rõ ràng và dễ đọc. Khi sao chụp các tài liệu gốc để có tài liệu
làm việc không được có sai sót trong quá trình sao chụp.
4.5. Hồ sơ tài liệu phải thường xuyên được rà soát và cập nhật. Khi một tài
liệu đã được sửa đổi, cần phải có hệ thống ngăn ngừa việc vô ý sử dụng
những phiên bản cũ.
4.6. Hồ sơ tài liệu không được viết bằng tay; nhưng những hồ sơ tài liệu đòi
hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không tẩy
xoá được. Cần có đủ khoảng trống cho việc nhập số liệu đó.
4.7. Bất kỳ thay đổi nào đối với một tài liệu cũng phải được ký và ghi ngày;
việc thay đổi phải bảo đảm có thể đọc được thông tin cũ. Khi cần phải ghi
lại cả lý do thay đổi.
4.8. Cần lập hồ sơ hoặc hoàn tất hồ sơ khi tiến hành bất kỳ hoạt động nào sao
cho mọi hoạt động quan trọng liên quan đến sản xuất dược phẩm đều có
23

24. thể truy ngược lại được. Hồ sơ sổ sách phải được lưu giữ cho đến ít nhất
một năm sau khi thành phẩm liên quan hết hạn.
4.9. Số liệu có thể được ghi lại bằng hệ thống xử lý số liệu điện tử hoặc cách
ghi hình hoặc các phương tiện đáng tin cậy khác. Cần phải có quy trình
chi tiết liên quan đến hệ thống sử dụng và phải kiểm tra độ chính xác của
số liệu ghi chép. Nếu hồ sơ tài liệu được xử lý bằng phương pháp xử lý số
liệu điện tử, chỉ có người được uỷ quyền mới được phép nhập hoặc thay
đổi số liệu trong máy tính, và luôn phải có một hồ sơ ghi lại các thay đổi
hay xoá bỏ đó. Phải hạn chế truy cập bằng cách sử dụng mật khẩu hoặc
các biện pháp khác và việc nhập các số liệu quan trọng cần được kiểm tra
một cách độc lập. Hồ sơ lô được lưu trên máy tính phải được bảo vệ bằng
cách sao lại sang băng từ, vi phim, in ra giấy, hoặc các biện pháp khác.
Điều đặc biệt quan trọng là trong thời gian lưu giữ, số liệu phải luôn sẵn
sàng khi cần truy cập.
Những hồ sơ tài liệu cần thiết
Tiêu chuẩn
4.10. Cần có các tiêu chuẩn được phê duyệt phù hợp và ghi ngày tháng đối với
nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói và thành phẩm; nếu được cần có
tiêu chuẩn cho cả sản phẩm trung gian và bán thành phẩm.
Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói
4.11. Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu, bao bì sơ cấp và bao bì có in ấn
bao gồm, nếu thích hợp:
a. mô tả đối với nguyên vật liệu, trong đó có:
tên được đặt và mã số nội bộ;
tham chiếu đến chuyên luận của dược điển, nếu có
nhà cung cấp được phê chuẩn và nếu có thể nhà sản xuất gốc của
sản phẩm;
một mẫu bao bì có in ấn;
b. hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình
thực hiện;
c. các yêu cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép.
d. điều kiện bảo quản và các thận trọng;
e. thời hạn bảo quản tối đa trước khi kiểm nghiệm lại.
Tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
4.12. Cần có tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Nếu
sản phẩm đó được mua hay gửi đi, hoặc nếu số liệu thu được từ sản phẩm
trung gian được dùng để đánh giá thành phẩm. Các tiêu chuẩn phải tương
24

25. tự như tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm, nếu phù
hợp.
Tiêu chuẩn thành phẩm
4.13. Tiêu chuẩn thành phẩm cần có:
tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có;
công thức hoặc tham chiếu công thức;
mô tả dạng bào chế và chi tiết đóng gói;
hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình
thực hiện;
yêu cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép;
điều kiện bảo quản và các thận trọng đặc biệt trong xử lý nếu có;
tuổi thọ.
Công thức sản xuất và hướng dẫn chế biến
4.14. Cần có công thức nhà sản xuất và hướng dẫn quá trình được phê duyệt
chính thức cho mỗi sản phẩm và mỗi cỡ lô sản xuất; Chúng được kết hợp
trong một hồ sơ.
Công thức nhà sản xuất cần có:
a. tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu
chuẩn của nó;
b. mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô;
c. danh mục các nguyên liệu ban đầu được sử dụng, lượng của mỗi
chất, được mô tả bằng tên và ký hiệu tham khảo thống nhất cho loại
nguyên liệu đó; cần nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi trong quá trình chế
biến;
d. công bố sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho phép, và sản
lượng sản phẩm trung gian, nếu có.
4.15. Hướng dẫn quá trình cần có:
a) nêu địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu;
b) các phương pháp, hoặc tham chiếu phương pháp, được sử dụng để
chuẩn bị và vận hành các máy móc thiết bị quan trọng (ví dụ như
làm vệ sinh, lắp đặt, hiệu chuẩn, vô trùng);
c) hướng dẫn chế biến chi tiết lần lượt từng bước (ví dụ: kiểm tra
nguyên vật liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm các nguyên vật liệu, thời
gian trộn, nhiệt độ);
d) hướng dẫn đối với các kiểm tra trong quá trình sản xuất và các giới
hạn tương ứng;
25

26. e) nếu cần, quy định về bảo quản sản phẩm, kể cả bao bì, nhãn và các
điều kiện bảo quản đặc biệt;
f) những điều cần đặc biệt thận trọng.
Hướng dẫn đóng gói
4.16. Cần có các hướng dẫn đóng gói chính thức được phê duyệt cho mỗi sản
phẩm, quy cách đóng gói và dạng đóng gói. Các hướng dẫn thường bao
gồm, hoặc có tham chiếu, những nội dung sau:
a) tên sản phẩm;
b) mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và đường sử dụng nếu có;
c) quy cách đóng gói được nêu bằng số lượng, trọng lượng, hoặc thể
tích sản phẩm trong bao bì ngoài cùng;
d) danh mục đầy đủ tất cả các nguyên vật liệu bao gói cần cho một cỡ
lô chuẩn, bao gồm số lượng, cỡ, và dạng, có mã hoặc số tham khảo
liên quan đến tiêu chuẩn cho mỗi loại nguyên vật liệu bao gói;
e) nếu phù hợp, có ví dụ hoặc bản sao của nguyên vật liệu có in ấn có
liên quan và mẫu của chúng, trên đó chỉ rõ chỗ nào ghi số lô và
ngày hết hạn;
f) các thận trọng đặc biệt cần được thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ
khu vực và thiết bị đóng gói nhằm đảm bảo đã dọn quang dây
chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói;
g) mô tả thao tác đóng gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan
trọng, và máy móc thiết bị sử dụng;
h) chi tiết những lần kiểm tra trong quá trình đóng gói, có hướng dẫn
lấy mẫu và giới hạn cho phép.
Hồ sơ chế biến lô
4.17. Cần lưu giữ hồ sơ chế biến lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ cần dựa trên
những phần liên quan trong công thức nhà sản xuất và quy trình hướng
dẫn đã được duyệt hiện sử dụng. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ cần được
thiết kế sao cho tránh được những sai sót trong sao chép. Hồ sơ cần có số
của lô đang được sản xuất.
Trước khi bắt đầu chế biến, cần kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và
nơi sản xuất không còn những sản phẩm, hồ sơ tài liệu hoặc nguyên vật
liệu từ lô trước không cần thiết cho quy trình chế biến hiện tại, và máy
móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng.
Trong khi pha chế, cần ghi lại những thông tin sau vào thời điểm tiến
hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ ghi chép phải được đề
ngày tháng và do người chịu trách nhiệm pha chế ký tên:
a. tên sản phẩm;
26

27. b. ngày và giờ bắt đầu, ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian
chính, và ngày giờ hoàn thành việc sản xuất;
c. tên người chịu trách nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất;
d. chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và,
nếu phù hợp, của người kiểm tra mỗi thao tác (ví dụ khi cân);
e. số lô và/hoặc số kiểm soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi
nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô và khối lượng của nguyên liệu
phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
f. bất kỳ thao tác chế biến liên quan nào, và những máy móc thiết bị
chính được sử dụng;
g. bản ghi các kiểm tra trong quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký
tắt của người thực hiện, và kết quả;
h. lượng sản phẩm có được ở mỗi công đoạn sản xuất trọng tâm
i. ghi chú về những sự cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt
những sai lệch so với công thức sản xuất và quá trình hướng dẫn.
Hồ sơ đóng gói lô
4.18. Cần lưu giữ hồ sơ đóng gói lô cho mỗi lô hoặc một phần của lô đã chế
biến. Hồ sơ này cần dựa trên các phần liên quan của hướng dẫn đóng gói,
và cần có phương pháp chuẩn bị các hồ sơ này để tránh những sai sót
trong sao chép. Các bản ghi nên kèm theo số lô, lượng bán thành phẩm
chờ đóng gói cũng như số lô và lượng thành phẩm dự kiến sẽ thu được.
Trước khi bắt đầu bất kỳ thao tác đóng gói nào, cần kiểm tra để đảm bảo
máy móc thiết bị và nơi đóng gói không còn sản phẩm đóng gói trước đó,
tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết cho thao tác đóng gói hiện
tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng.
Cần ghi chép lại những thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện mỗi
thao tác, cần ghi rõ ngày và chữ ký của người chịu trách nhiệm với thao
tác đóng gói:
a. tên sản phẩm
b. ngày và giờ thực hiện thao tác đóng gói;
c. tên người chịu trách nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói;
d. chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở các bước chính;
e. các bản ghi kiểm tra nhận dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng
dẫn đóng gói, kể cả các kết quả kiểm tra trong quá trình đóng gói;
f. chi tiết các thao tác đóng gói đã thực hiện, có nêu cả máy móc thiết bị
và dây chuyền đóng gói đã sử dụng;
g. bất cứ khi nào có thể, lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể cả mẫu được duyệt
để đem in đối với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào;
27

28. h. ghi chú về bất kỳ sự cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so
với hướng dẫn đóng gói, có văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền;
i. số lượng và số tham khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán
thành phẩm đã xuất ra đóng gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho,
và số lượng sản phẩm có được để có thể đối chiếu đầy đủ.
Quy trình và hồ sơ ghi chép
Tiếp nhận
4.19. Cần có quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận từng chuyến
hàng nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì có
in ấn.
4.20. Hồ sơ nhận hàng cần có:
a. tên nguyên vật liệu trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng;
b. tên nội bộ và/hoặc mã nguyên vật liệu (nếu khác so với tên ở mục
a);
c. ngày nhận;
d. tên nhà cung cấp, và nếu có thể, tên nhà sản xuất;
e. số lô hoặc số tham khảo của nhà sản xuất;
f. tổng khối lượng, và số thùng hàng đã nhận;
g. số lô quy định sau khi nhận;
h. bất kỳ nhận xét có liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng,
v.v.)
4.21. Cần có các quy trình bằng văn bản cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo
quản nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu
khác, nếu phù hợp.
Lấy mẫu
4.22. Cần có quy trình bằng văn bản cho việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người
được uỷ quyền lấy mẫu, phương pháp và thiết bị lấy mẫu, số lượng mẫu
lấy và các thận trọng cần tuân thủ để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu
hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật liệu (xem chương 6, mục 13)
Thử nghiệm
4.23. Cần có quy trình bằng văn bản cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu và
sản phẩm ở mỗi công đoạn khác nhau trong quá trình sản xuất, trong đó
mô tả phương pháp và thiết bị sử dụng. Phải ghi lại cả các thử nghiệm đã
tiến hành (xem chương 6, mục 17)
Khác
4.24. Các qui trình bằng bằng văn bản về việc cho xuất xưởng hoặc loại bỏ cần
có đối với các nguyên liệu và sản phẩm, đặc biệt trường hợp xuất xưởng
28

29. thành phẩm để bán thì phải có chữ ký của người được uỷ quyền được chỉ
định làm việc này.
4.25. Nếu cần thiết hồ sơ phân phối lô sản phẩm được lưu giữ để dễ dàng thu
hồi lô (xem chương 8)
4.26. Cần có quy trình bằng văn bản và hồ sơ ghi chép lại mỗi hoạt động đã tiến
hành hoặc, các kết luận đã có đối với:
Thẩm định;
Việc lắp đặt và hiệu chuẩn máy móc thiết bị;
Việc bảo dưỡng, làm vệ sinh và khử trùng;
Những vấn đề nhân sự bao gồm đào tạo, trang phục và vệ sinh;
Việc theo dõi môi trường;
Việc kiểm soát côn trùng;
Khiếu nại;
Thu hồi;
Những trường hợp bị trả lại.
4.27. Qui trình thao tác rõ ràng cần có cho các phần/công đoạn sản xuất chính
và thiết bị thử nghiệm.
4.28. Cần lưu giữ sổ sách có ghi chép về việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo
dưỡng, làm vệ sinh, hoặc sửa chữa các máy móc thiết bị chính và quan
trọng, nếu phù hợp có ghi ngày tháng và tên người thực hiện những công
việc đó.
4.29. Cần lưu giữ sổ sách ghi chép theo thứ tự thời gian việc sử dụng các máy
móc thiết bị chính và quan trọng cũng như khu vực đã tiến hành chế biến
sản phẩm.
29

30. CHƯƠNG 5: SẢN XUẤT
Nguyên Tắc
Các thao tác sản xuất phải được thực hiện theo quy trình đã định rõ ràng;
Chúng phải đáp ứng với các nguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc”
nhằm thu được những sản phẩm có chất lượng yêu cầu và phù hợp với
giấy phép sản xuất và lưu hành
Quy định chung
5.1. Sản xuất phải được thực hiện và giám sát bởi người có thẩm quyền.
5.2. Tất cả các thao tác xử lý nguyên vật liệu và sản phẩm, như tiếp nhận và
biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói, và
phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy trình hoặc hướng dẫn
bằng văn bản và được ghi chép lại nếu cần thiết.
5.3. Tất cả nguyên liệu đầu vào phải được kiểm tra để đảm bảo chuyến hàng
phù hợp với đơn đặt hàng. Bao bì phải được làm sạch, nếu cần, và được
dán nhãn với các dữ liệu đã được qui định.
5.4. Bao bì hỏng và bất kỳ vấn đề nào có ảnh hưởng đến chất lượng nguyên
liệu phải được điều tra, ghi chép và báo cáo với phòng kiểm tra chất
lượng.
5.5. Ngay sau khi tiếp nhận hoặc chế biến, nguyên liệu đầu vào và thành phẩm
phải được biệt trữ bằng các biện pháp vật lý hoặc biện pháp hành chính,
cho đến khi chúng được xuất để sử dụng hoặc phân phối.
5.6. Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm được mua phải được xử lý tại
nơi tiếp nhận như xử lý nguyên liệu ban đầu .
5.7. Tất cả nguyên liệu và sản phẩm phải được bảo quản theo điều kiện thích
hợp do nhà sản xuất qui định và theo trật tự để có thể phân tách lô và quay
vòng hàng bảo quản trong kho.
5.8. Phải tiến hành kiểm tra về sản lượng và cân đối số lượng, khi cần, để đảm
bảo không có sự khác biệt nằm ngoài giới hạn cho phép.
5.9. Không được tiến hành đồng thời hoặc liên tục các thao tác trên các sản
phẩm khác nhau trong cùng phòng, trừ khi không có nguy cơ lẫn lộn hoặc
nhiễm chéo.
5.10. ở tất cả các giai đoạn sản xuất, phải bảo vệ sản phẩm và nguyên liệu khỏi
nguy cơ nhiễm khuẩn và các ô nhiễm khác.
5.11. Khi làm việc với nguyên liệu và sản phẩm khan, phải đặc biệt thận trọng
để tránh phát sinh và phân tán bụi. Những biện pháp này phải đặc biệt
được áp dụng khi xử lý các nguyên liệu có hoạt tính cao và dễ gây dị
ứng.
5.12. Trong suốt thời gian chế biến, tất cả nguyên vật liệu, bao bì đựng bán
thành phẩm, những máy móc thiết bị chính, và nếu được cả các phòng
30

31. được sử dụng, đều phải được dán nhãn hoặc nếu không phải có ký hiệu
nhận dạng ghi tên sản phẩm hoặc nguyên vật liệu đang được chế biến,
nồng độ (nếu thích hợp), và số lô. Nếu được nên nêu cả công đoạn sản
xuất.
5.13. Nhãn được dán trên bao bì, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không
khó hiểu, và theo mẫu qui định của công ty. Sẽ rất hữu ích khi trên nhãn,
có sử dụng các từ có màu sắc để thể hiện tình trạng của bao bì, thiết bị
hoặc nhà xưởng (ví dụ: tình trạng biệt trữ, chấp nhận, bị loại, sạch, …)
5.14. Phải tiến hành kiểm tra để đảm bảo rằng các đường ống và các bộ phận
khác của máy móc thiết bị sử dụng để chuyển sản phẩm từ khu vực này
sang khu vực khác được tiếp nối đúng cách.
5.15. Phải tránh bất kỳ sai khác nào so với hướng dẫn hoặc qui trình. Nếu có sự
sai lệch, nó phải được chấp thuận bằng văn bản của người có thẩm quyền,
với sự tham gia ý kiến của phòng kiểm tra chất lượng, khi thích hợp.
5.16. Việc ra vào nhà xưởng sản xuất cần hạn chế, chỉ cho người có trách
nhiệm mới được ra vào.
5.17. Thông thường, những sản phẩm không phải là thuốc không được sản xuất
ở cùng khu vực hoặc trên cùng máy móc thiết bị dùng để sản xuất dược
phẩm.
Đề phòng nhiễm chéo và nhiễm khuẩn trong sản xuất
5.18. Cần tránh để một nguyên liệu ban đầu hoặc một sản phẩm bị nhiễm do
một nguyên liệu hay sản phẩm khác. Nguy cơ nhiễm chéo vô tình này có
thể xảy ra do thiếu kiểm soát sự phân tán bụi, khí, hơi, bụi nước, hoặc vi
sinh vật từ các nguyên vật liệu và sản phẩm trong quá trình sản xuất, từ dư
chất bám lại trên máy móc thiết bị, từ trang phục và da của nhân viên vận
hành, v.v. Mức độ nghiêm trọng của nguy cơ này thay đổi tuỳ thuộc vào
loại yếu tố gây nhiễm và loại sản phẩm bị nhiễm. Trong số những yếu tố
gây nhiễm nguy hiểm nhất có các nguyên liệu gây dị ứng, các chế phẩm
sinh học có chứa các vi sinh vật sống, một số loại hóc môn, các chất độc
tế bào, và các nguyên vật liệu có hoạt tính cao khác. Những sản phẩm khi
bị tạp nhiễm dễ gây nguy hiểm nhất là những sản phẩm dùng đường tiêm
truyền và những sản phẩm dùng với liều lớn và/hoặc lâu dài.
5.19. Cần tránh nhiễm chéo bằng các biện pháp kỹ thuật và tổ chức phù hợp, ví
dụ:
a) Sản xuất ở các khu vực riêng biệt (yêu cầu cho những sản phẩm như
penicillin, vaccine sống, các chế phẩm vi khuẩn sống và một số sinh
phẩm khác), hoặc tiến hành sản xuất theo đợt (tách biệt bằng thời gian)
sau đó được làm vệ sinh thích đáng;
b) Cung cấp các chốt gió, hệ thống thải không khí phù hợp;
c) Hạn chế tối đa nguy cơ tạp nhiễm gây ra do sự tái tuần hoàn hoặc tái
lưu của không khí không qua xử lý hoặc xử lý chưa đảm bảo;
31

32. d) Giữ trang phục bảo hộ ở trong khu vực chế biến các sản phẩm có nguy
cơ nhiễm chéo đặc biệt cao;
e) Sử dụng các quy trình vệ sinh và khử nhiễm đã được đánh giá về hiệu
quả, vì làm vệ sinh máy móc không sạch sẽ là nguồn gây nghiễm chéo
phổ biến;
f) Sử dụng “hệ thống khép kín” trong sản xuất;
g) Kiểm tra dư chất và sử dụng nhãn ghi tình trạng vệ sinh trên máy móc.
5.20. Cần kiểm tra định kỳ các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả
của chúng theo các quy trình thao tác đã thiết lập.
Thẩm định
5.21. Các nghiên cứu thẩm định sẽ bổ sung cho thực hành tốt sản xuất thuốc và
phải được tiến hành theo qui trình xác định. Kết quả và kết luận phải được
ghi lại.
5.22. Khi bất kỳ một công thức sản xuất hoặc phương pháp chế biến mới được
chấp nhận, phải tiến hành các bước để chứng minh tính phù hợp của
chúng trong (cho) sản xuất thường quy. Một qui trình xác định, có sử
dụng nguyên liệu và thiết bị cụ thể, sẽ sản xuất ra những sản phẩm có chất
lượng ổn định theo yêu cầu.
5.23. Bất kỳ sự thay đổi có ý nghĩa đối với quá trình sản xuất, bao gồm cả bất
kỳ thay đổi về thiết bị hoặc nguyên liệu có ảnh hưởng đến chất lượng
và/hoặc độ lặp lại của quy trình đều phải được thẩm định.
5.24. Các quy trình và thủ tục cần định kỳ đánh giá lại để đảm bảo chúng vẫn
có khả năng đạt được kết quả mong muốn.
Nguyên liệu ban đầu
5.25. Việc mua nguyên liệu ban đầu là một hoạt động quan trọng cần có sự
tham gia của những nhân viên có hiểu biết sâu và toàn diện về sản phẩm
của các nhà cung cấp.
5.26. Chỉ nên mua nguyên liệu ban đầu của những nhà cung cấp đã được duyệt,
có tên trong tiêu chuẩn tương ứng, và nếu có thể, mua trực tiếp của hãng
sản xuất. Khuyến nghị rằng các tiêu chuẩn do nhà sản xuất thiết lập cho
nguyên liệu ban đầu nên được thảo luận với nhà cung cấp. Sẽ có lợi nếu
tất cả những khía cạnh quan trọng trong sản xuất và kiểm tra chất lượng
nguyên liệu ban đầu, kể cả các yêu cầu về xử lý, dán nhãn, và đóng gói,
cũng như quy trình khiếu nại và loại bỏ, đều được thảo luận với nhà sản
xuất và nhà cung cấp.
5.27. Với mỗi chuyến hàng, các thùng hàng ít nhất phải được kiểm tra về tính
toàn vẹn của bao bì và niêm phong, và sự tương ứng giữa phiếu giao hàng
và nhãn của nhà cung cấp.
32

33. 5.28. Nếu một đợt giao hàng nguyên liệu bao gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô
phải được xem xét một cách riêng rẽ để lấy mẫu, kiểm nghiệm và xuất
cho sử dụng.
5.29. Nguyên liệu ban đầu ở khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp
(xem phần 5, mục 13). Nhãn ít nhất phải có những thông tin sau:
tên sản phẩm và mã nội bộ khi cần, nếu áp dụng;
số lô được đặt lúc tiếp nhận;
nếu thích hợp, tình trạng của hàng hoá (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm
nghiệm, đã xuất, bị loại);
nếu thích hợp, ngày hết hạn hoặc ngày cần phải tiến hành kiểm nghiệm
lại.
Khi sử dụng hệ thống bảo quản hoàn toàn bằng máy tính, không nhất thiết
phải có tất cả các thông tin này ghi rõ ràng trên nhãn.
5.30. Phải có các quy trình hoặc biện pháp phù hợp để đảm bảo nhận dạng được
nguyên liệu đựng bên trong mỗi thùng nguyên liệu ban đầu. Cần phân biệt
rõ các thùng nguyên liệu đã được lấy mẫu.(xem phần 6, mục 13)
5.31. Chỉ được sử dụng những nguyên liệu ban đầu đã được bộ phận kiểm tra
chất lượng duyệt cho xuất để sử dụng và vẫn còn trong hạn dùng.
5.32. Chỉ người được giao nhiệm vụ mới được phép cấp phát nguyên liệu ban
đầu theo một quy trình bằng văn bản, để đảm bảo đúng loại nguyên liệu
được cân hoặc đo lường chính xác vào các thùng đựng sạch có dán nhãn
đúng.
5.33. Mỗi nguyên liệu đã được cấp phát, trọng lượng hay thể tích của chúng
phải được kiểm tra lại một cách độc lập. Việc kiểm tra này phải được ghi
chép lại.
5.34. Nguyên liệu cấp phát để sản xuất mỗi lô thành phẩm phải được giữ cùng
với nhau và dán nhãn rõ ràng để nhận biết điều đó.
Thao tác chế biến - Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
5.35. Trước khi bắt đầu bất kỳ thao tác chế biến nào, phải tiến hành các bước để
đảm bảo là khu vực làm việc và máy móc thiết bị là sạch và không có bất
kỳ nguyên liệu ban đầu, sản phẩm, dư phẩm hoặc các tài liệu không cần
thiết cho thao tác sắp diễn ra.
5.36. Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm phải được bảo quản trong điều
kiện phù hợp.
5.37. Qui trình sản xuất phải được thẩm định (xem phần “thẩm định” trong
chương này).
5.38. Phải tiến hành và ghi lại tất cả các kiểm tra trong quá trình và kiểm tra
môi trường.
33

34. 5.39. Phải ghi chép lại và điều tra bất kỳ sai lệch đáng kể nào đối với sản lượng
dự kiến.
Nguyên liệu bao gói
5.40. Việc mua, quản lý, kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in
sẵn đều phải thực hiện như đối với nguyên liệu ban đầu.
5.41. Phải đặc biệt chú ý đến bao bì in sẵn. Bao bì in sẵn phải được bảo quản
trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị tiếp cận trái phép. Các loại
nhãn cắt rời và bao bì đã in sẵn khác phải được bảo quản và vận chuyển
trong các thùng riêng đóng kín để tránh lẫn lộn. Chỉ có người được giao
nhiệm vụ mới được phép cấp phát nguyên liệu bao gói theo một quy trình
bằng văn bản đã được duyệt.
5.42. Mỗi lần giao hàng hoặc mỗi lô bao bì in sẵn hoặc bao bì trực tiếp phải
được cấp một mã số đặc biệt hoặc một ký hiệu nhận dạng riêng.
5.43. Bao bì đóng gói trực tiếp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng
được phải đem huỷ và việc huỷ bỏ này phải được lưu hồ sơ.
Hướng dẫn đóng gói
5.44. Khi xây dựng một chương trình đóng gói, phải có các chú ý đặc biệt nhằm
giảm đến mức tối thiểu nguy cơ nhiễm chéo, lẫn lộn hoặc bị tráo đổi.
Không được đóng gói các sản phẩm khác nhau trong các khu vực gần
nhau, trừ khi có sự phân cách vật lý.
5.45. Trước khi bắt đầu thao tác đóng gói, phải thực hiện các bước kiểm tra để
đảm bảo khu vực làm việc, dây chuyền đóng gói, máy in và máy móc
thiết bị khác đã sạch và không còn bất kỳ sản phẩm, nguyên vật liệu hoặc
tài liệu sử dụng trước đó, nếu những sản phẩm, nguyên vật liệu hoặc tài
liệu đó không cần cho thao tác đóng gói hiện tại. Việc dọn quang dây
chuyền phải được thực hiện theo đúng danh mục kiểm tra thích hợp.
5.46. Tên và số lô của sản phẩm đang được đóng gói phải được treo trong mỗi
điểm đóng gói hoặc mỗi dây chuyền đóng gói.
5.47. Khi cấp phát cho bộ phận đóng gói, tất cả sản phẩm và bao bì đóng gói sử
dụng phải được kiểm tra về số lượng, nhận dạng và sự phù hợp với
Hướng dẫn đóng gói.
5.48. Bao bì để đóng thuốc phải sạch trước khi đóng thuốc. Cần phải chú ý để
tránh và loại bỏ bất kỳ các tác nhân ô nhiễm nào, như mảnh vỡ thuỷ tinh
hoặc mảnh kim loại.
5.49. Thông thường, việc dán nhãn phải được thực hiện càng nhanh càng tốt
tiếp ngay sau việc đóng gói và niêm phong. Nếu chưa dán nhãn ngay
được, phải thực hiện qui trình phù hợp để đảm bảo không xảy ra lẫn lộn
hoặc dán nhầm nhãn.
34

35. 5.50. Phải kiểm tra và ghi lại tính chính xác của bất kỳ hoạt động in ấn nào (vd:
mã số, hạn dùng) được thực hiện riêng rẽ hoặc trong quá trình đóng gói.
Phải chú ý việc in bằng tay, và phải định kỳ kiểm tra lại.
5.51. Phải quan tâm đặc biệt khi sử dụng nhãn đã cắt rời và khi thực hiện in đè
ở ngoài dây chuyền. Thông thường, nên sử dụng nhãn cuộn để cắt thành
nhãn rời nhằm tránh lẫn lộn.
5.52. Phải tiến hành kiểm tra để đảm bảo rằng bất kỳ máy đọc mã, máy đếm
nhãn điện tử hoặc các thiết bị tương tự khác hoạt động một cách chính
xác.
5.53. Những thông tin đã được in và dập trên bao bì đóng gói phải rõ ràng và
khó phai hoặc khó tẩy xoá.
5.54. Kiểm tra sản phẩm trong quá trình đóng gói cần phải bao gồm ít nhất
những nội dung sau:
a) Hình thức chung của bao gói;
b) Việc đóng gói có hoàn thiện không ;
c) Việc có dùng đúng sản phẩm và bao bì đóng gói không;
d) Việc in đè có chính xác không ;
e) Máy giám sát trên dây chuyền có hoạt động đúng chức năng không;
Mẫu lấy ra khỏi băng tải đóng gói không được để trở lại;
5.55. Những sản phẩm có liên quan đến một sự cố bất thường trong đóng gói
chỉ được đưa trở lại quá trình đóng gói sau khi đã qua thanh tra, điều tra
đặc biệt và được người có thẩm quyền cho phép. Phải lưu hồ sơ chi tiết
về hoạt động này.
5.56. Bất kỳ khác biệt có ý nghĩa hoặc bất thường trong việc đối chiếu số lượng
sản phẩm chờ đóng gói và bao bì đóng gói đã in sẵn, với số lượng đơn vị
thành phẩm cần phải được điều tra, cân nhắc thoả đáng trước khi xuất
xưởng.
5.57. Khi hoàn thành thao tác đóng gói, bất kỳ bao bì đóng gói đã in số lô mà
không sử dụng, phải được huỷ và việc huỷ bỏ phải được ghi trong hồ sơ.
Nếu bao bì in sẵn chưa có số lô được trả về kho, thì phải tuân thủ theo quy
trình bằng văn bản.
Thành phẩm
5.58. Thành phẩm phải được biệt trữ cho tới khi được phép xuất xưởng trong
những điều kiện do nhà sản xuất thiết lập.
5.59. Việc đánh giá thành phẩm và hồ sơ tài liệu trước khi xuất xưởng sản
phẩm ra thị trường là cần thiết và được mô tả trong chương 6: Kiểm tra
chất lượng.
35