HƯỚNG DẪN KỸ THUẬT TRỒNG RỪNG 22 LOÀI CÂY CHỦ LỰC

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN VĂN TRƯƠNG
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
NHẰM DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN
TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP. Hồ Chí Minh – Năm 2015

2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN VĂN TRƯƠNG
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
NHẰM DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN
TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON
Chuyên ngành: Dịch tễ học
Mã số: 62720117
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS. TS Đỗ Văn Dũng
2. PGS. TS Cao Minh Nga
TP. Hồ Chí Minh – Năm 2015

3. i
MỤC LỤC
Trang
Mục lục ................................................................................................................i
Danh mục các chữ viết tắt......................................................................................... iii
Danh mục các bảng....................................................................................................iv
Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ .............................................................................v
MỞ ĐẦU ...............................................................................................................1
Mục tiêu..............................................................................................................4
Giả thuyết nghiên cứu ........................................................................................4
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................5
1.1 Xử trí KPCD trong OVN ở thai trưởng thành...........................................5
1.2 Kháng sinh dự phòng trong thai trưởng thành có OVN..........................22
1.3 RCT dạng tương đương / không kém hơn...............................................34
1.4 Dừng thử nghiệm lâm sàng sớm hơn dự định .........................................38
1.5 Kết luận....................................................................................................40
Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................42
2.1 Thiết kế nghiên cứu .................................................................................42
2.2 Đối tượng.................................................................................................42
2.3 Phác đồ can thiệp.....................................................................................43
2.4 Kết cục.....................................................................................................49
2.5 Cỡ mẫu.....................................................................................................52
2.6 Phân bổ ngẫu nhiên..................................................................................54
2.7 Kỹ thuật làm mù ......................................................................................54
2.8 Thu thập, quản lý và phân tích số liệu.....................................................54
2.9 Hạn chế của nghiên cứu và cách khống chế............................................57
2.10 Vấn đề y đức............................................................................................57
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................59
3.1 Quá trình thu nhận đối tượng nghiên cứu................................................59
3.2 So sánh hai biện pháp KPCD ..................................................................61

4. ii
3.3 So sánh hai phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng.................................72
Chương 4: BÀN LUẬN ........................................................................................80
4.1 Tóm tắt kết quả nghiên cứu .....................................................................80
4.2 Lý do dừng thử nghiệm sớm hơn dự định ...............................................81
4.3 KPCD dùng misoprostol dưới lưỡi trong OVN.......................................82
4.4 Sử dụng KS dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành...........................90
4.5 Thiết kế nghiên cứu .................................................................................97
4.6 Sự thành công của phân bổ ngẫu nhiên ...................................................99
4.7 Hạn chế của nghiên cứu.........................................................................100
4.8 Khả năng áp dụng kết quả nghiên cứu ..................................................101
KẾT LUẬN.............................................................................................................104
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................105
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ..............................................107
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................108
PHỤ LỤC ...........................................................................................................117

5. iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CTC Cổ tử cung
CTG Cardiotocography (biểu đồ tim thai – cơn gò)
EQ Equivalence trial (thử nghiệm tương đương)
GBS Group B Streptococcus (liên cầu khuẩn nhóm B)
KPCD Khởi phát chuyển dạ
KS Kháng sinh
KTC Khoảng tin cậy (confidence interval)
NI Noninferiority trial (thử nghiệm không kém hơn)
NKSS Nhiễm khuẩn sơ sinh
OR Odd Ratio (tỉ số số chênh)
OVN Ối vỡ non
PGE2 Prostaglandin E2
RCT Randomised Control Trial (thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên)
RR Risk Ratio (tỉ số nguy cơ)
SU Superiority trial (thử nghiệm trội hơn)
UI International Unit (đơn vị - hệ đo quốc tế)

6. iv
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng oxytocin với KPCD dùng
PGE2 hoặc xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành.................. 7
Bảng 1.2. Tóm tắt lợi ích và nguy cơ của KPCD với oxytocin, KPCD với
PGE2, và xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành................... 11
Bảng 1.3. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng misoprostol với
KPCD dùng oxytocin trong OVN ở thai trưởng thành....................... 14
Bảng 1.4. Tóm tắt các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi KPCD.... 19
Bảng 1.5. Yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối................................................... 23
Bảng 1.6. Triệu chứng lâm sàng và khảo sát dịch ối
chẩn đoán nhiễm khuẩn ối.................................................................. 26
Bảng 1.7. So sánh sai lầm loại I và loại II giữa các loại RCT ............................ 36
Bảng 2.1. Cỡ mẫu theo các giả định ................................................................... 53
Bảng 3.1. Các đặc điểm dịch tễ lâm sàng của mẫu nghiên cứu........................... 61
Bảng 3.2. Các đặc điểm nền của 2 nhóm KPCD ................................................ 64
Bảng 3.3. Chỉ định mổ sanh của 2 nhóm KPCD................................................. 66
Bảng 3.4. Đặc điểm các trường hợp mổ sanh do thai trình ngưng tiến triển...... 66
Bảng 3.5. Các kết cục phụ của KPCD ................................................................ 67
Bảng 3.6. Các kết cục bất lợi của KPCD............................................................ 68
Bảng 3.7. Kết cục của KPCD theo phân tích phân nhóm................................... 69
Bảng 3.8. Các đặc điểm nền của 2 nhóm kháng sinh dự phòng ......................... 74
Bảng 3.9. Các kết cục liên quan đến nhiễm khuẩn ............................................. 76
Bảng 3.10Các hình thái sử dụng kháng sinh....................................................... 77
Bảng 4.1. Mổ sanh vì KPCD thất bại trong các nghiên cứu
dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD...................................... 84
Bảng 4.2. Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối trong các thử nghiệm KSDP............................. 93
Bảng 4.3. Chẩn đoán nhiễm khuẩn ối với các tiêu chuẩn khác nhau.................. 96

7. v
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Mổ sanh, so sánh misoprostol uống với oxytocin trong OVN........... 17
Hình 1.2. Mổ sanh, so sánh misoprostol đặt âm đạo với oxytocin trong OVN . 17
Hình 1.3. Nồng độ trung bình của acid misoprostol theo thời gian ................... 18
Hình 1.4. Các khả năng có thể xảy ra đối với
một kết cục xấu trong thử nghiệm NI................................................. 39
Hình 3.1. Xác suất sanh ngã âm đạo trong
phân nhóm cổ tử cung không thuận lợi .............................................. 70
Hình 3.2. Nguy cơ tương đối của mổ sanh trong các phân nhóm ...................... 71
Hình 3.3. Hiệu số nguy cơ của nhiễm khuẩn ối.................................................. 75
Hình 3.4. Nguy cơ tương đối bị nhiễm khuẩn ối theo các nhóm KPCD............ 79
Hình 4.1. Tỉ lệ sản phụ kết thúc chuyển dạ vì
mổ sanh theo các định nghĩa khác nhau về KPCD thất bại................ 85
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Khái quát thiết kế thử nghiệm lâm sàng
so sánh các phác đồ KPCD................................................................. 46
Sơ đồ 2.2. Khái quát thiết kế thử nghiệm lâm sàng
so sánh các phác đồ kháng sinh dự phòng.......................................... 47
Sơ đồ 3.1. Hai giai đoạn thu nhận đối tượng nghiên cứu .................................... 60
Sơ đồ 3.2. Các giai đoạn của thử nghiệm so sánh hai biện pháp KPCD ............. 63
Sơ đồ 3.3. Các giai đoạn của thử nghiệm
so sánh hai phác đồ kháng sinh dự phòng .......................................... 73
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ % cách sanh trong nhóm oxytocin và nhóm misoprostol....... 65
Biểu đồ 3.2. Phân bố sử dụng kháng sinh theo nhóm khởi phát chuyển dạ........ 78

8. 1
MỞ ĐẦU
Ối vỡ non (OVN) là tình trạng vỡ màng ối trước khi có chuyển dạ. OVN ở các
thai kỳ trưởng thành (tuổi thai từ 37 tuần) chiếm tỉ lệ 8%. Nếu không khởi phát
chuyển dạ (KPCD), khoảng 60% những trường hợp này sẽ vào chuyển dạ tự nhiên
trong 24 giờ đầu, và khoảng 85% trong 48 giờ [40]. Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc
chuyển dạ càng kéo dài sẽ càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ (nhiễm
khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung) lẫn thai (nhiễm khuẩn sơ sinh - NKSS) [40].
KPCD sẽ rút ngắn chuyển dạ trong các trường hợp OVN. Trước đây, đã có
quan ngại rằng KPCD làm tăng nguy cơ mổ sanh. Hiện nay, đã có các bằng chứng
đáng tin cậy ủng hộ việc KPCD ngay sau nhập viện đối với các trường hợp OVN ở
thai đủ trưởng thành. So với biện pháp trì hoãn đợi chuyển dạ tự nhiên, KPCD dùng
oxytocin truyền tĩnh mạch không những không làm tăng mổ sanh, mà còn giảm
nhiễm khuẩn ối ở mẹ [41]. Xét ở khía cạnh kinh tế, KPCD với oxytocin có chi phí
thấp hơn xử trí trì hoãn tại các quốc gia đã phát triển [36]. Khuyến cáo của Hội Sản
phụ khoa Hoa Kỳ - ACOG - năm 2007 đề nghị KPCD ngay dùng oxytocin đối với
các trường hợp này [12]. Tuy nhiên, oxytocin có ít nhiều hạn chế khi áp dụng
KPCD cho các trường hợp OVN có cổ tử cung không thuận lợi. Tỉ lệ mổ sanh sau
khi KPCD với oxytocin thay đổi từ 10% [41] đến 16% [10], và lên đến 38% trong
nhóm cổ tử cung không thuận lợi [45]. Do đó, đã và đang có các nỗ lực tìm kiếm
các kỹ thuật KPCD ưu việt hơn oxytocin trong các thai kỳ trưởng thành có OVN.
Misoprostol, là một methyl ester của prostaglandin E1, được nghiên cứu trong
thập niên qua như là một biện pháp KPCD mới, không xâm lấn. KPCD dùng
misoprostol đường âm đạo [45] và đường uống [10] đã được nghiên cứu rộng rãi.
Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, 2 phương pháp đã nêu không ưu
việt hơn KPCD dùng oxytocin. Bên cạnh những hiểu biết về sử dụng misoprostol
đường uống và đường âm đạo, dược động học của misoprostol dùng đường ngậm
dưới lưỡi và ngậm cạnh má cũng đã được khảo sát [16], [77], [91]. Các nghiên cứu
này đều cho thấy misoprostol đường ngậm dưới lưỡi có sinh khả dụng lớn nhất trên

9. 2
các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam cá nguyệt đầu.
Cho đến nay, các thông tin về sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD
còn hạn chế. Các thử nghiệm lâm sàng bước đầu có cỡ mẫu chưa đủ lớn để chọn
được phác đồ và đánh giá độ an toàn [85], [19], [31], [17], [59]. Hơn nữa, chưa có
nghiên cứu nào đánh giá KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi trong các
trường hợp ối vỡ. Vì vậy, cần thiết nên tiến hành nghiên cứu nhằm so sánh trực tiếp
biện pháp KPCD sử dụng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD bằng oxytocin
trong các trường hợp OVN, với kỳ vọng KPCD bằng misoprostol sẽ làm giảm tỉ lệ
mổ lấy thai khoảng 5% so với KPCD dùng oxytocin. Do quan ngại về tính an toàn,
vào tháng 08/2012 Bộ Y tế đề nghị các cơ sở sản khoa không sử dụng misoprostol
(biệt dược thông dụng nhất là Cytotec) gây chuyển dạ trên thai phụ đủ tháng và thai
sống. Trong khi đó, Tổ chức Y tế thế giới [100] và Hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ -
ACOG [13] vẫn khuyến cáo sử dụng. Do đó, vẫn cần một nghiên cứu có cỡ mẫu lớn
để thu thập thêm chứng cứ nhằm đánh giá chính xác về KPCD sử dụng misoprostol.
Bên cạnh việc KPCD ngay sau nhập viện, một can thiệp khác là dùng kháng
sinh dự phòng sau khi ối vỡ cũng nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn cho cả mẹ lẫn thai.
Can thiệp này dựa trên quan sát từ năm 1979 trên những sản phụ mổ sanh, có ối vỡ
hơn 6 giờ, vi khuẩn được phân lập từ dịch ối trong hơn 90% các trường hợp [38].
Cho đến nay, chỉ có hai thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt vào cuối thập
niên 1990 đánh giá hiệu quả của kháng sinh dự phòng sớm sau khi nhập viện trong
OVN ở thai trưởng thành [20], [65]. Một tổng quan hệ thống đã phân tích gộp dựa
vào dữ liệu của hai thử nghiệm này cho thấy kháng sinh dự phòng sớm sau khi nhập
viện làm giảm viêm nội mạc tử cung [33]. Chưa thấy có khác biệt xét trên các tiêu
chí nhiễm khuẩn ối và NKSS. Do tỉ lệ viêm nội mạc tử cung khá thấp, và cỡ mẫu
trong tổng quan chưa đủ lớn, nên hiện chưa có khuyến cáo chính thức về dùng
kháng sinh dự phòng để ngừa nhiễm khuẩn ở mẹ trong các trường hợp OVN ở thai
trưởng thành. Tuy nhiên, khi chuyển dạ có ối vỡ hơn 18 giờ, cần sử dụng kháng
sinh dự phòng nhằm phòng ngừa NKSS sớm do lây nhiễm Group B Streptococcus
(GBS) từ mẹ sang con [79].

10. 3
Trong khi vai trò của kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành
nhằm phòng ngừa NKSS đã khá rõ ràng, thì chỉ định kháng sinh dự phòng nhằm
phòng ngừa nhiễm khuẩn ối còn thiếu các chứng cứ ủng hộ. Xử trí lâm sàng OVN ở
thai trưởng thành hiện nay đã thay đổi, cụ thể là KPCD ngay thay vì trì hoãn [12].
Thời gian của chuyển dạ vì vậy đã được rút ngắn, đưa đến giảm nhiễm khuẩn cho
mẹ [41]. Vì vậy, sự cần thiết của chỉ định sử dụng kháng sinh dự phòng để phòng
ngừa nhiễm khuẩn ối trong OVN ở thai trưởng thành bị đặt nghi vấn. Thêm vào đó,
việc thực hành phổ biến sử dụng kháng sinh dự phòng đường tiêm trong các trường
hợp mổ sanh đã giảm bớt vai trò quan trọng của kháng sinh dự phòng trong OVN
nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối và viêm nội mạc tử cung.
Trong hai thập niên qua, đề kháng kháng sinh được xem là vấn đề y tế công
cộng toàn cầu. Nhiễm vi khuẩn kháng thuốc làm tăng chi phí điều trị, tăng thời gian
nằm viện và tử vong [86]. Vào năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã kêu gọi toàn cầu
có các hành động để ứng phó với nạn đề kháng kháng sinh [101]. Một trong các
chiến lược kiểm soát sử dụng kháng sinh hợp lý là xem xét lại các chỉ định kháng
sinh dự phòng đang thực hành trong bệnh viện [86].
Thực hành hiện nay tại các trung tâm sản khoa tại Việt Nam là dùng kháng
sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ hoặc 12 giờ nhằm phòng ngừa các nhiễm khuẩn ở mẹ
và thai [2], [4], [5]. Nếu áp dụng KPCD sớm, có thể không cần phòng ngừa nhiễm
khuẩn ối, mà chỉ cần sử dụng kháng sinh dự phòng khi ối vỡ hơn 18 giờ nhằm
phòng ngừa NKSS. Vì vậy cần tiến hành nghiên cứu đánh giá lợi ích của chỉ định
kháng sinh dự phòng nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn ối. Nếu kháng sinh dự phòng
không mang lại lợi ích đáng kể nào, nên ngưng chỉ định này để làm giảm chi phí
điều trị, giảm sự lạm dụng kháng sinh, để tránh hậu quả là gia tăng tính kháng thuốc
của vi khuẩn, và tăng nguy cơ sốc phản vệ [11], một biến chứng hiếm gặp nhưng rất
trầm trọng, đặc biệt đối với sản phụ.
Tóm lại, trong thực tế hiện nay, các chọn lựa xử trí OVN ở thai trưởng thành
vẫn còn một số hạn chế. Với mục đích tìm những can thiệp hiệu quả hơn, thử
nghiệm lâm sàng được tiến hành nhằm (i) so sánh biện pháp KPCD dùng

11. 4
misoprostol ngậm dưới lưỡi, một biện pháp KPCD không xâm lấn, với KPCD dùng
oxytocin trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, và (ii) so sánh trực tiếp
phác đồ dùng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ với phác đồ dùng kháng sinh dự
phòng sau ối vỡ 18 giờ. Kết quả của nghiên cứu sẽ là cơ sở để triển khai các can
thiệp mới cho các trường hợp OVN ở thai trưởng thành.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu
Nghiên cứu này có các mục tiêu chính:
1. So sánh biện pháp KPCD dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi với KPCD dùng
oxytocin, xét trên tiêu chí mổ sanh.
2. So sánh phác đồ sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 6 giờ với phác đồ
sử dụng kháng sinh dự phòng sau ối vỡ 18 giờ, xét trên các tiêu chí nhiễm khuẩn ối.
Giả thuyết nghiên cứu
1. Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, KPCD dùng misoprostol
ngậm dưới lưỡi có tỉ lệ mổ sanh thấp hơn khoảng 5% so với KPCD dùng oxytocin.
2. Trong các trường hợp thai trưởng thành có OVN được KPCD ngay sau
nhập viện, hai phác đồ kháng sinh dự phòng có tỉ lệ nhiễm khuẩn ối tương đương
nhau.

12. 5
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Chương này được cấu trúc gồm 3 phần, (i) sự cần thiết của KPCD sớm và các
kỹ thuật KPCD trong OVN ở thai trưởng thành, (ii) các khía cạnh liên quan đến
việc sử dụng kháng sinh dự phòng trong OVN ở thai trưởng thành nhằm ngăn ngừa
nhiễm khuẩn ở mẹ (nhiễm khuẩn ối) và nhiễm khuẩn ở con (NKSS sớm), và (iii)
một số vấn đề trong phương pháp luận của thử nghiệm lâm sàng dạng tương đương
hoặc không kém hơn.
1.1 XỬ TRÍ KPCD TRONG ỐI VỠ NON Ở THAI TRƯỞNG THÀNH
1.1.1 Chẩn đoán, xử trí ối vỡ non ở thai trưởng thành
Có thể chẩn đoán được hầu hết các trường hợp OVN ở thai >37 tuần bằng
cách hỏi bệnh sử và khám lâm sàng. Sản phụ thường khai ra nước âm đạo đột ngột.
Đặt mỏ vịt vô khuẩn có thể đánh giá tình trạng viêm cổ tử cung đi kèm, đánh giá
xem có sa dây rốn hay phần thai không, đánh giá độ xóa mở cổ tử cung và lấy dịch
cổ tử cung đem cấy nếu cần. Khám âm đạo bằng tay không có thêm thông tin gì hữu
ích hơn so với khám bằng mỏ vịt, mà còn tăng nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng.
Do đó, chỉ khám âm đạo khi sản phụ vào chuyển dạ hoặc dự định KPCD [12].
Chẩn đoán xác định OVN khi nhìn thấy dịch ối chảy ra từ cổ tử cung và đọng
ở cùng đồ sau âm đạo. Dịch tiết âm đạo có pH vào khoảng 4,5-6,0, trong khi dịch ối
có pH khoảng 7,1-7,3. Do đó, thực hiện thử nghiệm nitrazin đo pH dịch đọng cùng
đồ sau âm đạo giúp chẩn đoán ối vỡ.
Sau khi xác định chẩn đoán OVN ở các trường hợp tuổi thai >37 tuần, cần
đánh giá sức khỏe thai, ngôi thai, dấu hiệu nhiễm khuẩn ối, đánh giá tình trạng
nhiễm GBS trong thai kỳ. Nếu có biểu hiện suy thai, hoặc nhiễm khuẩn ối, cần thực
hiện sanh ngay. Các trường hợp còn lại cần xem xét KPCD. Nếu không xác định
được tình trạng nhiễm GBS trong thai kỳ, thì dùng kháng sinh dự phòng trong
chuyển dạ dựa vào yếu tố nguy cơ (mẹ sốt, ối vỡ hơn 18 giờ) [12].

13. 6
1.1.2 Khởi phát chuyển dạ với oxytocin
KPCD trở thành cách xử trí chuẩn vào thập niên 1970 và 1980, một vài tác giả
quan ngại về biến chứng của KPCD, đặc biệt khi CTC không thuận lợi. Vào năm
1979, Kappy báo cáo chuỗi trường hợp gồm 188 thai phụ bị OVN ở thai non tháng
và thai trưởng thành, và cho rằng nguy cơ bị nhiễm khuẩn có thể thấp hơn so với
các báo cáo trước đó [48]. Mặc dù không có nhóm chứng, tác giả gợi ý rằng đối với
thai phụ có CTC không thuận lợi có thể giảm mổ sanh nếu chọn cách xử trí trì hoãn.
Trong một bán thử nghiệm lâm sàng nhằm giải quyết câu hỏi này, Duff phân
bổ 134 sản phụ không vào chuyển dạ sau 12 giờ bị OVN vào nhóm được KPCD với
oxytocin và vào nhóm xử trí trì hoãn [28]. Sản phụ thuộc nhóm trì hoãn được nhập
viện nội trú đợi chuyển dạ tự nhiên. Nhóm KPCD được theo dõi với monitor lòng tử
cung và được truyền oxytocin. KPCD được xem là thất bại khi chuyển dạ tích cực
không xảy ra sau khi có cơn gò tử cung đều đặn 12 giờ.
So sánh 2 phác đồ xử trí này, Duff [28] nhận thấy KPCD ngay làm tăng mổ
sanh (20% so với 8%, p <0,05) và nhiễm khuẩn ối (16% so với 4%, p <0,05).
Nghiên cứu này không đủ lực thống kê để giải quyết câu hỏi về nguy cơ NKSS trầm
trọng của từng phác đồ, và cũng không tìm thấy sự khác biệt về NKSS.
Kết quả nghiên cứu này đưa đến việc đánh giá lại chính sách xử trí tích cực.
Tuy nhiên, các nghiên cứu khác ở cùng thời điểm có các kết luận khác nhau về
nguy cơ NKSS trầm trọng. Năm 1989, Wagner [95] công bố một thử nghiệm đối
chứng ngẫu nhiên gồm 182 sản phụ mang thai trưởng thành được KPCD sau 6 giờ
hoặc sau 24 giờ bị OVN nếu chưa vào chuyển dạ tự nhiên.
Ngược lại với Duff, Wagner nhận thấy có gia tăng số ca NKSS nghi ngờ trong
nhóm sản phụ được KPCD muộn. Những bé được sinh ra trong nhóm trì hoãn nhiều
khả năng phải dùng kháng sinh hơn so với bé thuộc nhóm KPCD ngay. Kết quả này
có thể bị sai lệch do phác đồ nghiên cứu. Phác đồ chuẩn của bệnh viện tham gia thử
nghiệm yêu cầu tất cả các bé của sản phụ có OVN quá 24 giờ phải được lượng giá
nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, 5 ca NKSS trầm trọng thuộc nhóm KPCD muộn. Một yếu
tố gây nhiễu khác có thể có trong nghiên cứu này là khám âm đạo bằng tay lúc nhập

14. 7
viện. Chỉ có 14% sản phụ trong nghiên cứu được khám âm đạo lúc nhập viện,
nhưng tất cả những bé bị NKSS trầm trọng đều rơi vào nhóm này.
Trong thập niên 1980 và 1990, vấn đề tranh luận chủ yếu liên quan đến câu
hỏi về nguy cơ mổ sanh khi KPCD và nguy cơ NKSS khi xử trí trì hoãn. Trước khi
kết quả của nghiên cứu đa trung tâm TermPROM [41] được công bố, đã có 22 thử
nghiệm và bán thử nghiệm so sánh xử trí trì hoãn, KPCD bằng oxytocin, và KPCD
bằng prostaglandin E2 (PGE2) đối với thai trưởng thành. Thêm 5 nghiên cứu bao
Bảng 1.1. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng oxytocin với KPCD dùng PGE2
hoặc xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành
Nghiên cứu Cỡ
mẫu
Can thiệp
Duff 1984 [28] 59 oxytocin truyền TM sau OVN 12 giờ nếu chưa vào
chuyển dạ
75 trì hoãn đợi chuyển dạ tự nhiên
Wagner 1989 [95] 86 oxytocin truyền TM sau OVN 6 giờ nếu chưa vào
chuyển dạ
96 oxytocin truyền TM sau OVN 24 giờ nếu chưa vào
chuyển dạ
Ekman 1985 [30] 10 oxytocin truyền TM
10 PGE2 gel 4 mg âm đạo
Chua 1991 [23] 47 oxytocin truyền TM
47 PGE2 3 mg đặt âm đạo, lặp lại liều sau 4 giờ nếu
cần
Hannah 1996 [41] 1258 oxytocin truyền TM
1263 trì hoãn đợi chuyển dạ/nếu cần KPCD dùng
oxytocin truyền TM
1259 PGE2 1-2 mg gel âm đạo, lặp lại liều sau 6 giờ nếu
cần
1261 trì hoãn đợi chuyển dạ/nếu cần KPCD dùng gel
PGE2 âm đạo

15. 8
gồm cả thai trưởng thành và thai non tháng. Không một nghiên cứu nào có đủ lực
thống kê để giải quyết triệt để tác động của KPCD đối với mổ sanh và NKSS.
1.1.3 Khởi phát chuyển dạ với prostaglandin E2
Do quan ngại về KPCD thất bại và mổ sanh, một số tác giả cho rằng KPCD
bằng prostaglandin có thể làm giảm bớt các khuyết điểm của KPCD bằng oxytocin.
Prostaglandin có ưu điểm trên lý thuyết là làm chín muồi CTC và từ đó KPCD mà
không làm tăng mổ sanh. Trước khi thử nghiệm đa trung tâm TermPROM hoàn tất,
có vài thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cố gắng giải quyết câu hỏi này, nhưng kết
quả lại trái ngược [23], [30].
Năm 1985, Ekman-Ordeberg [30] phân ngẫu nhiên 20 sản phụ con so bị OVN
ở thai trưởng thành và có CTC không thuận lợi vào nhóm KPCD dùng oxytocin
hoặc KPCD dùng gel PGE2 đường âm đạo. Trong nhóm PGE2, số ca sanh can thiệp
(mổ sanh và sanh giúp ngã âm đạo) ít hơn. Tác giả kết luận rằng dùng PGE2 để
KPCD có thể làm giảm bớt nguy cơ mổ sanh.
Ngược lại, vào năm 1991 trong một thử nghiệm ngẫu nhiên gồm 94 sản phụ
con so bị OVN ở thai trưởng thành và có CTC không thuận lợi [23], Chua nhận thấy
PEG2 không có ưu điểm gì hơn oxytocin xét trên tiêu chí thời gian chuyển dạ và
nguy cơ mổ sanh.
Hai nghiên cứu trên bị hạn chế do cỡ mẫu nhỏ và không đủ lực thống kê để
giải quyết câu hỏi về tác động của kỹ thuật KPCD đối với mổ sanh và nhiễm khuẩn
mẹ và con.
1.1.4 Thử nghiệm đa trung tâm TermPROM
Nghiên cứu duy nhất giải quyết câu hỏi nên xử trí trì hoãn hoặc KPCD ngay
trong những trường hợp OVN ở thai trưởng thành là thử nghiệm TermPROM [41].
Được thực hiện tại 72 trung tâm ở Canada, Anh, Israel và Australia, nghiên cứu này
có đủ lực thống kê để giải quyết câu hỏi liệu KPCD ngay có làm giảm NKSS. Có
5041 sản phụ được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 4 nhóm: KPCD ngay với oxytocin,
KPCD ngay với gel PGE2 đường âm đạo, KPCD trì hoãn với oxytocin, KPCD trì
hoãn với gel PGE2 đường âm đạo. Sản phụ trong nhóm trì hoãn được cho phép đợi

16. 9
đến 4 ngày, nếu chưa có dấu hiệu gì nghi ngờ nhiễm khuẩn.
Kết cục (hoặc kết cuộc - outcome) chính của nghiên cứu là NKSS xác định
hoặc nghi ngờ. Cỡ mẫu được ước lượng sao cho nghiên cứu đủ lực thống kê để phát
hiện mức giảm 50% kết cục nhiễm khuẩn, với giả định tỉ lệ nhiễm khuẩn từ 2% đến
4%. Kết cục phụ gồm nhiễm khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung và mổ sanh.
Khoảng 89% sản phụ thuộc nhóm KPCD ngay được khởi phát và 11% vào
chuyển dạ tự nhiên trước khi khởi phát. 78% sản phụ thuộc nhóm trì hoãn có
chuyển dạ tự nhiên, và số còn lại yêu cầu KPCD vì nghi ngờ nhiễm khuẩn hoặc vì
đã chờ đợi hết 4 ngày.
Các tác giả không tìm thấy sự khác biệt xét trên kết cục chính là NKSS xác
định hoặc nghi ngờ. Tất cả các trẻ sơ sinh trong nghiên cứu này đều được cấy máu
và đếm số bạch cầu trong vòng 24 giờ đầu sau sinh, do đó làm giảm sai lệch do
đánh giá. NKSS xác định được định nghĩa là có dấu hiệu lâm sàng nhiễm khuẩn
cộng thêm một hoặc nhiều xét nghiệm chẩn đoán xác định. Bao gồm cấy máu, nước
tiểu hoặc dịch não tủy dương tính; nhuộm gram dịch não tủy dương tính; phát hiện
được kháng nguyên từ máu, dịch não tủy hoặc nước tiểu; hoặc phim x quang ngực
hoặc chẩn đoán mô học gợi ý viêm phổi. Chẩn đoán NKSS nghi ngờ khi các kết quả
cấy âm tính, nhưng dấu hiệu lâm sàng và huyết đồ gợi ý nhiễm khuẩn.
Trong nhóm KPCD ngay với oxytocin, trẻ sơ sinh ít bị dùng kháng sinh hơn
các nhóm khác, tỉ lệ trẻ nằm tại đơn vị chăm sóc tích cực hơn 24 giờ cũng thấp nhất.
Một số sai lệch trong thiết kế nghiên cứu có thể góp phần vào sự khác biệt trong sử
dụng kháng sinh, vì bác sĩ nhi biết được thời gian từ lúc ối vỡ đến lúc sanh.
Mặc dù tỉ lệ NKSS không khác nhau giữa các nhóm, nghiên cứu cho thấy lợi
ích của KPCD ngay xét trên tiêu chí nhiễm khuẩn mẹ. Các sản phụ được KPCD
ngay với oxytocin ít có nguy cơ bị nhiễm khuẩn ối lâm sàng so với nhóm KPCD
ngay bằng PGE2, hoặc nhóm KPCD trì hoãn dùng oxytocin hoặc PGE2. Các sản
phụ này cũng ít bị sốt hậu sản hơn, mặc dù sự khác biệt chỉ có ý nghĩa thống kê khi
so sánh giữa nhóm KPCD ngay và nhóm trì hoãn dùng oxytocin.
Không có khác biệt về mổ sanh giữa các nhóm. So với KPCD ngay dùng

17. 10
oxytocin, thì KPCD ngay hoặc trì hoãn dùng PGE2 không có ưu điểm gì hơn. Phác
đồ của nghiên cứu này không yêu cầu khám âm đạo bằng tay lúc thu nhận bệnh
nhân, và do đó không xác định được tình trạng CTC trong 2/3 các trường hợp. Tuy
nhiên, trong một phân tích thứ cấp, các tác giả nhận diện được 3000 thai phụ con so
trong thử nghiệm, trong đó 64,2% (1927 ca) có CTC không thuận lợi để KPCD.
Phân tích thêm trong phân nhóm này cũng không tìm thấy sự khác biệt về mổ sanh
giữa nhóm KPCD ngay và nhóm trì hoãn, cũng như giữa nhóm dùng oxytocin và
nhóm dùng PGE2 [36].
Thử nghiệm TermPROM còn lượng giá sự hài lòng của bệnh nhân; sau khi
sanh, các sản phụ được yêu cầu hoàn tất một bảng câu hỏi về sự hài lòng đối với
cách xử trí đã được phân bổ. Các sản phụ được KPCD ngay với oxytocin thể hiện
hài lòng với cách xử trí hơn nhóm sản phụ được xử trí trì hoãn và sau đó KPCD với
oxytocin. Tương tự, các sản phụ được KPCD với PGE2 hài lòng hơn các sản phụ xử
trí trì hoãn và sau đó dùng PGE2. Không có khác biệt đáng kể về sự hài lòng giữa
nhóm KPCD ngay với oxytocin và nhóm KPCD ngay với PGE2.
Mặc dù có cỡ mẫu rất lớn, thử nghiệm TermPROM không đủ lực thống kê để
phát hiện sự khác biệt về thai chết trong tử cung hoặc sơ sinh. Trong 5041 thai phụ
thuộc nghiên cứu, có 9 ca tử vong chu sinh. Trong số này, 5 ca tử vong do dị tật
bẩm sinh nặng. Do đó chỉ còn 4 ca tử vong trên những thai bình thường hoặc nhũ
nhi. Các ca tử vong này chia đều trong 2 nhóm trì hoãn KPCD và nguyên nhân là do
nhiễm khuẩn hoặc ngạt. Do từ các kết quả nghiên cứu này và do không chứng minh
được lợi ích của xử trí trì hoãn, hầu hết các tác giả khuyến cáo KPCD bất chấp tiền
thai và tình trạng CTC.
Vai trò của GBS
Các tác giả của thử nghiệm TermPROM sau đó công bố một loạt các phân tích
thứ cấp nhằm tìm yếu tố dự báo nhiễm khuẩn và sanh thủ thuật [42], [67], [81],
[82]. Trong một phân tích, đối tượng được phân tầng theo tình trạng nhiễm GBS
[42]. Trong 5041 sản phụ đã thu nhận, 10,7% có GBS+ và 89,3% GBS-. Mặc dù
nguy cơ NKSS nhìn chung không khác biệt giữa các nhóm nghiên cứu, nhưng có sự

18. 11
khác biệt đáng kể trong dân số sản phụ GBS+. Trong số các trẻ là con của những
sản phụ GBS+, 2,5% trong nhóm KPCD ngay bị nhiễm khuẩn, so với 8,1% trong
nhóm trì hoãn sau đó KPCD với oxytocin, 9,8% trong nhóm KPCD ngay với PGE2,
và 8,7% trong nhóm trì hoãn sau đó KPCD với PGE2.
So sánh chi phí của các can thiệp
Các tác giả của TermPROM cũng so sánh chi phí của 4 cách xử trí [36]. So
sánh dùng dữ liệu của 3 quốc gia thâu nhận nhiều đối tượng nghiên cứu nhất là
Canada, Anh và Australia. Nhóm KPCD ngay dùng oxytocin có chi phí chăm sóc
giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm KPCD trì hoãn dùng oxytocin (114 $
Canada) và KPCD ngay dùng PGE2 (46 $ Canada). Không có khác biệt chi phí giữa
nhóm KPCD ngay dùng PGE2 và nhóm KPCD trì hoãn dùng PGE2. Chi phí của 4
ca tử vong chu sinh trong 2 nhóm trì hoãn không được đưa vào nghiên cứu này.
Bảng 1.2. Tóm tắt lợi ích và nguy cơ của KPCD với oxytocin, KPCD với PGE2,
và xử trí trì hoãn trong OVN ở thai trưởng thành
Oxytocin vs trì hoãn PGE2 vs trì hoãn Oxytocin vs PGE2
Lợi
ích
Rút ngắn thời gian đến
lúc sổ thai
Rút ngắn chuyển dạ
↓ nhiễm khuẩn ối
↓ viêm nội mạc tử
cung
↓ dùng kháng sinh cho
mẹ
?↓ nhiễm khuẩn sơ
sinh
↓ dùng kháng sinh cho
con
↓ nhập khoa NICU
Rút ngắn thời gian đến
lúc sổ thai
↓ nhiễm khuẩn ối
↓ dùng kháng sinh cho
mẹ
↓ dùng kháng sinh cho
con
↓ nhập khoa NICU
Rút ngắn thời gian đến
lúc sổ thai
Rút ngắn chuyển dạ
↓ nhiễm khuẩn ối
↓ nôn / buồn nôn
?↓ nhiễm khuẩn sơ
sinh
↓ dùng kháng sinh cho
con
↓ nhập khoa NICU
Nguy
cơ
↑ gây tê ngoài màng
cứng
↑ tiêu chảy cho mẹ ↑ gây tê ngoài màng
cứng
Vs: so với; NICU: đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh

19. 12
1.1.5 Khởi phát chuyển dạ với misoprostol
Mặc dù hy vọng rằng PGE2 có thể làm giảm nguy cơ mổ sanh cho nhóm con
so và CTC không thuận lợi, tuy nhiên thử nghiệm lâm sàng lớn nhất đã cho thấy
PGE2 không có thêm ưu điểm nào. Vào cuối thập niên 1990, misoprostol, một dẫn
xuất của PGE1 và rẻ tiền hơn PGE2 nhiều, bắt đầu được nghiên cứu rộng rãi.
Misoprostol được đăng ký ban đầu để điều trị loét dạ dày tá tràng. Các báo cáo ban
đầu cho thấy misoprostol tốt hơn PGE2 và oxytocin khi dùng KPCD cho tất cả các
chỉ định [76]. Misoprostol vừa làm chín muồi CTC vừa tạo cơn gò tử cung [75].
Misoprostol đường âm đạo
Một số tác giả thăm dò khả năng dùng misoprostol trong OVN ở thai trưởng
thành. Năm 1997, Sanchez-Ramos công bố thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên [74]
so sánh misoprostol đường âm đạo với oxytocin cho nhóm OVN ở thai trưởng
thành. 141 thai phụ được phân ngẫu nhiên KPCD với misoprostol 50 mcg mỗi 4 giờ
hoặc oxytocin truyền tĩnh mạch. Kết quả cho thấy thai phụ dùng misoprostol có thời
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn so với nhóm oxytocin. Không có khác biệt
giữa 2 nhóm về kết cục chu sinh bất lợi. Cách sanh cũng tương tự giữa 2 nhóm, mặc
dù số sanh ngã âm đạo tự nhiên trong nhóm misoprostol nhiều hơn, nhưng không có
ý nghĩa thống kê.
Ngược lại với kết quả của Sanchez-Ramos, một thử nghiệm ngẫu nhiên của
Wing và Paul [98] cho thấy, so với oxytocin tĩnh mạch, không có khác biệt về thời
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh khi dùng misoprostol đường âm đạo với liều thấp
hơn. Trong thử nghiệm này, 197 thai phụ được phân ngẫu nhiên dùng misoprostol
25 mcg mỗi 6 giờ hoặc oxytocin truyền tĩnh mạch. Không có khác biệt giữa 2 nhóm
về cách sanh hoặc các kết cục khác của mẹ và con. Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối tương đối
cao ở cả 2 nhóm, 28,6% ở nhóm misoprostol và 26,3% ở nhóm oxytocin. Các tác
giả kết luận rằng misoprostol là chọn lựa khác cũng hiệu quả, nhưng không rút ngắn
chuyển dạ khi dùng với liều thấp.
Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nhỏ so sánh misoprostol với
PGE2, Frohn và cộng sự [35] phân ngẫu nhiên 109 thai phụ có OVN với tuổi thai

20. 13
hơn 34 tuần và CTC chưa chín muồi nhận 2,5 mg PGE2 đường âm đạo mỗi 6 giờ,
hoặc 50 mcg misoprostol đường âm đạo mỗi 6 giờ. Với liều misoprostol tương đối
cao này, nhóm misoprostol có thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn có ý
nghĩa thống kê (16,4 giờ so với 22,0 giờ), tuy nhiên tỉ lệ rối loạn gò và hội chứng
tăng kích thích tử cung cao hơn so với nhóm PGE2.
Misoprostol đường uống
Dùng misoprostol đường uống về lý thuyết có một số lợi ích như tránh được
khám âm đạo và có thể tăng sự chấp nhận của bệnh nhân. Tuy nhiên, hiệu quả lâm
sàng khi KPCD của misoprostol đường uống có thể kém hơn misoprostol đường âm
đạo [84]. Các nghiên cứu về dược động học và sinh khả dụng đã minh họa
misoprostol đường uống tạo ra cơn gò tử cung nhanh hơn và mạnh hơn so với
misoprostol đường âm đạo [26]. Tuy nhiên, dùng misoprostol đường âm đạo tạo ra
cơn gò tử cung kéo dài và liên tục hơn tương ứng với nồng độ thuốc cao kéo dài
trong huyết tương.
Nghiên cứu đầu tiên dùng misoprostol đường uống trong OVN ở thai trưởng
thành được Ngai và cộng sự [62] thực hiện vào năm 1996. Có 80 thai phụ được
phân ngẫu nhiên uống 200 mcg misoprostol hoặc placebo sau khi OVN. Không có
gì đáng ngạc nhiên, với liều misoprostol lớn như vậy, nhóm uống misoprostol có
nhiều thai phụ vào chuyển dạ hơn so với nhóm placebo. Misoprostol rút ngắn thời
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh. Không có khác biệt về các biến chứng bất lợi cho
mẹ và con. Không có khác biệt về cách sanh. Lưu ý rằng, tác giả không bình luận về
tỉ lệ rối loạn cơn gò trong báo cáo.
Trong một nghiên cứu sau đó dùng liều thuốc thấp hơn, Butt và cộng sự [18]
phân ngẫu nhiên 108 thai phụ vào nhóm uống 50 mcg misoprostol mỗi 4 giờ hoặc
nhóm oxytocin truyền tĩnh mạch. Với liều misoprostol này, kết quả cho thấy thời
gian từ lúc KPCD đến lúc sanh dài hơn đáng kể so với nhóm oxytocin. Tuy nhiên,
không có khác biệt về thời gian của chuyển dạ giai đoạn một, hai và ba, về kết cục
của mẹ và con. Cách sanh và kết cục sơ sinh cũng không khác biệt giữa 2 nhóm.
Trong một nghiên cứu khác, Ngai và cộng sự [61] phân ngẫu nhiên 80 thai

21. 14
phụ bị OVN ở thai trưởng thành vào nhóm uống misoprostol 100 mcg mỗi 4 giờ
hoặc nhóm oxytocin truyền tĩnh mạch. Tác giả thấy rằng thai phụ con so uống
misoprostol có thời gian chuyển dạ ngắn hơn, chuyển dạ giai đoạn một và hai ngắn
hơn so với nhóm truyền oxytocin. Những thai phụ con so uống misoprostol cũng có
thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh ngắn hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê.
Không có khác biệt về cách sanh giữa 2 nhóm. Mổ sanh trong nhóm misoprostol và
Bảng 1.3. Các thử nghiệm so sánh KPCD dùng misoprostol với KPCD dùng
oxytocin trong OVN ở thai trưởng thành
Nghiên cứu Cỡ mẫu Can thiệp
70 misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 4 giờ nếu cần
Sanchez-Ramos
1997 [74] 71 oxytocin truyền TM
Wing 1998 [98] 98 misoprostol 25 mcg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần
99 oxytocin truyền TM
Butt 1999 [18] 55 misoprostol 50 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần
53 oxytocin truyền TM
Ngai 2000 [61] 40 misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần
40 oxytocin truyền TM
Frohn 2002 [35] 54 misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần
55 PGE2 2.5 mg âm đạo, lặp lại sau 6 giờ nếu cần
159 misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 6 giờ nếu cần
Mozurkewich
2003 [57] 146 oxytocin truyền TM
Crane 2003 [24] 52 misoprostol 75 mcg uống, lặp lại sau 4 giờ nếu cần
53 oxytocin truyền TM
65 misoprostol 100 mcg uống, lặp lại sau 6 giờ nếu cần
Al-Hussaini
2003 [8] 65 oxytocin truyền TM
48 misoprostol 50 mcg âm đạo, lặp lại sau 4 giờ nếu cần
Zeteroglu 2006
[105] 49 oxytocin truyền TM

22. 15
oxytocin lần lượt là 5% và 7,5%. Tác giả cũng lưu ý rằng nghiên cứu không đủ lực
thống kê để phát hiện liệu mổ sanh có giảm trong nhóm misoprostol. Không có
khác biệt về các kết cục khác của mẹ và con. Mặc dù tỉ lệ cơn gò nhanh trong nhóm
misoprostol tăng cao hơn so với nhóm oxytocin, không ghi nhận trường hợp nào bị
hội chứng tăng kích thích tử cung.
Nghiên cứu của Ngai [61] có dùng catheter đặt trong lòng tử cung liên tục để
theo dõi áp lực. Các tác giả nhận thấy hoạt động tử cung đạt đỉnh sau uống liều
misoprostol đầu tiên 6 đến 8 giờ, và cũng đạt đỉnh sau khi truyền oxytocin 10 giờ.
Trong một thử nghiệm khác của Mozurkewich [57], 305 thai phụ được phân
ngẫu nhiên hoặc được uống 100 mcg misoprostol mỗi 6 giờ với tối đa 2 liều, hoặc
truyền oxytocin tĩnh mạch. Nghiên cứu này được thiết kế nhằm phát hiện mức giảm
mổ sanh 33%, một mức giảm đủ mang lại lợi ích khi dùng misoprostol [76]. Do gặp
khó khăn trong thu nhận đối tượng, nghiên cứu phải kết thúc sớm, và không đủ lực
thống kê để phát hiện mức khác biệt nhỏ về mổ sanh hoặc NKSS nếu có.
Kết quả của 305 thai phụ đã được phân ngẫu nhiên, không có khác biệt về mổ
sanh (20,1% nhóm misoprostol, so với 19,9% nhóm oxytocin). Misoprostol không
rút ngắn thời gian từ lúc KPCD đến lúc sanh (11,9 giờ nhóm misoprostol, so với
11,8 giờ nhóm oxytocin). Không có khác biệt về các kết cục nhiễm khuẩn của mẹ
và con. Tuy nhiên, có nhiều trẻ trong nhóm misoprostol phải dùng kháng sinh trong
giai đoạn sơ sinh (16,4% so với 6,2%). Các tác giả không thể đưa ra được ưu điểm
nào của misoprostol so với oxytocin.
Trong một thử nghiệm với liều misoprostol thấp hơn, Crane và cộng sự [24]
phân ngẫu nhiên 105 thai phụ hoặc uống 75 mcg misoprostol mỗi 4 giờ hoặc truyền
oxytocin. Phác đồ liều misoprostol thấp hơn này kéo dài thời gian từ lúc KPCD đến
lúc sanh, nhưng làm giảm hội chứng tăng kích thích tử cung so với oxytocin. So với
các thai phụ được truyền oxytocin, các thai phụ trong nhóm misoprostol thể hiện hài
lòng hơn với phác đồ chăm sóc đã nhận.
Rất khó tóm tắt kết quả của các nghiên cứu về KPCD dùng misoprostol trong
OVN do sự khác nhau về liều dùng, khoảng cách liều, và đường dùng. Hầu hết các

23. 16
nghiên cứu đều cho thấy misoprostol có hiệu quả tương đương oxytocin khi dùng
KPCD trong OVN, nhưng không có nghiên cứu nào đủ lực thống kê để xác định
liệu misoprostol có làm giảm nguy cơ mổ sanh. Lưu ý rằng, các nghiên cứu này
không phát hiện thấy sự khác biệt về tính an toàn và kết cục chu sinh bất lợi, mặc dù
không có nghiên cứu nào được thiết kế đủ lực thống kê để phát hiện sự khác biệt về
các kết cục hiếm như NKSS, nếu có.
Tổng quan về dùng misoprostol đường uống và đường âm đạo trong OVN
Vào năm 2000, Alfirevic thực hiện tổng quan Cochrane về sử dụng
misoprostol đường uống để KPCD và phiên bản mới nhất [10] cập nhật thông tin
đến năm 2006. Một tổng quan Cochrane khác về sử dụng misoprostol đường âm
đạo để KPCD cũng được Hofmeyr [45] cập nhật đến năm 2010. Các tổng quan
Cochrane này có ưu điểm là phân tích từng đường dùng riêng của misoprostol cho
từng nhóm thai phụ, sử dụng đề cương thực hiện tổng quan theo tiêu chuẩn [44], và
gộp thêm kết quả của một số thử nghiệm ngẫu nhiên [8], [105].
Kết cục chính được chọn là các tiêu chí phù hợp nhất để đánh giá hiệu quả lâm
sàng của kỹ thuật KPCD và các biến chứng, cụ thể gồm: sanh ngã âm đạo không đạt
trong 24 giờ, hội chứng tăng kích thích tử cung, mổ sanh, biến cố bất lợi trầm trọng
cho mẹ (vỡ tử cung, nhập chăm sóc tích cực, nhiễm trùng huyết, tử vong), biến cố
bất lợi trầm trọng cho con (ngạt nặng, tử vong).
Khi dùng KPCD cho các trường hợp OVN, misoprostol đường uống [10]
không khác biệt so với oxytocin xét trên các tiêu chí sanh ngã âm đạo không đạt
trong 24 giờ (RR = 0,95, KTC 95%: từ 0,56 đến 1,64), hội chứng tăng kích thích tử
cung (RR = 1,00, KTC 95%: từ 0,33 đến 3,05), mổ sanh (RR = 0,92, KTC 95%: từ
0,66 đến 1,28) (xem Hình 1.1).
So với oxytocin trong các trường hợp OVN, misoprostol đường âm đạo [45]
không khác biệt xét về sanh ngã âm đạo không đạt trong 24 giờ (RR = 0,89, KTC
95%: từ 0,55 đến 1,45), hội chứng tăng kích thích tử cung (RR = 1,19, KTC 95%:
từ 0,41 đến 3,41), mổ sanh (RR = 0,95, KTC 95%: từ 0,60 đến 1,51) (xem Hình
1.2).

24. 17
KPCD dùng misoprostol đường uống hoặc đường âm đạo đều không khác biệt
so với KPCD dùng oxytocin xét về các kết cục phụ như: ối phân su, Apgar 5 phút
<7, sanh giúp, con nhập khoa chăm sóc tích cực sơ sinh, gây tê ngoài màng cứng,
rối loạn cơn gò không kèm thay đổi tim thai.
Hình 1.1. Mổ sanh, so sánh misoprostol uống với oxytocin trong OVN [10]
(Nguồn: Alfirevic Z and Weeks A (2006). "Oral misoprostol for induction of labour". Cochrane
Database Syst Rev (2): CD 001338.)
Hình 1.2. Mổ sanh, so sánh misoprostol đặt âm đạo với oxytocin trong OVN [45]
(Nguồn: Hofmeyr G J, et al (2010). "Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of
labour". Cochrane Database Syst Rev (10): CD 000941.)

25. 18
Hình 1.3. Nồng độ trung bình của acid misoprostol theo thời gian
(Nguồn: Tang O S, et al (2002). "Pharmacokinetics of different routes of administration of
misoprostol". Hum Reprod 17(2), pp.332-336.)
Misoprostol ngậm dưới lưỡi
Từ đầu thập niên 1990 đã có các nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng của
misoprostol trong phá thai nội khoa, nhưng phải đến cuối thập niên 1990, mới có
các kết quả nghiên cứu về dược động của misoprostol sử dụng đường âm đạo và
đường uống trên các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam cá nguyệt đầu [26], [106].
Cũng trong giai đoạn này, misoprostol bắt đầu được nghiên cứu để KPCD.
Sau đó vào năm 2002, Tang và cộng sự lần đầu tiên so sánh 3 đường sử dụng
của misoprostol: ngậm dưới lưỡi, uống, và đặt âm đạo [91]. Đường ngậm dưới lưỡi
có sinh khả dụng lớn nhất trên các đối tượng chấm dứt thai kỳ ở tam cá nguyệt đầu
(xem Hình 1.3). Aronsson [16] vào năm 2007 cũng lặp lại kết luận sinh khả dụng
của misoprostol đường ngậm dưới lưỡi lớn hơn so với các đường còn lại.
Các phát hiện trên đã mở đường cho các thử nghiệm dùng misoprostol đường
ngậm dưới lưỡi để KPCD. Cho đến nay đã có 7 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên
so sánh misoprostol ngậm dưới lưỡi với misoprostol uống hoặc đặt âm đạo để
KPCD cho các chỉ định (Bảng 1.4).

26. 19
Bảng 1.4. Tóm tắt các nghiên cứu dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi để KPCD
Shetty
2002a [83]
Shetty
2002b [85]
Caliskan
2005 [19]
Feitosa
2006 [31]
Bartusevicius
2006 [17]
Nassar
2007 [59]
Zahran
2009 [104]
Thiết kế RCT RCT RCT RCT RCT RCT RCT
Cỡ mẫu* n=50 n=125 n=80 n=75 n=70 n=85 n=240
Nơi thực
hiện
Anh Anh Thổ Nhĩ Kỳ Brazil Lithuania Lebanon Ai Cập
Đối tượng ≥37 tuần
Bishop <8
≥37 tuần
Bishop <8
≥37 tuần
Bishop <5
≥37 tuần
Bishop <7
≥37 tuần
Bishop <7
≥37 tuần
Bishop <8
>36 tuần
Bishop <5
Số ca OVN 9 (11,3%) 7 (10,0%) 17 (20,0%)
Liều dùng 50 mcg 50 mcg 50 mcg 25 mcg 50 mcg 50 mcg 50 mcg
Nhóm chứng 50 mcg uống 100 mcg
uống
50 mcg âm
đạo
25 mcg âm
đạo
25 mcg âm
đạo
50 mcg âm
đạo
50 mcg âm
đạo
Sanh trong
24g
74% 54% 93%? 47% 83% 29% 70%
Mổ sanh 16% 25% 19% 43% 17% 35% 30%
Gò nhanh 18% 9% 14% 11% 16%
Hội chứng
kích thích tử
cung
2% 2% 5% 4% 7% 8% 7%
Kết luận Ngậm dưới
lưỡi hiệu quả
hơn
2 nhóm
tương tự
2 nhóm tương
tự
2 nhóm
tương tự
2 nhóm tương
tự
2 nhóm tương
tự
2 nhóm
tương tự
Ghi chú: *cỡ mẫu của nhóm dùng misoprostol ngậm dưới lưỡi

27. 20
Các kết quả ban đầu cho thấy misoprostol ngậm dưới lưỡi có hiệu quả tương
tự các đường khác. Tuy nhiên, do cỡ mẫu của các thử nghiệm không đủ lớn nên
chưa thể đánh giá về mức độ an toàn.
Trong 7 thử nghiệm nêu trên, đối tượng nghiên cứu là các sản phụ có thai kỳ
>36 tuần. Chỉ có 3 nghiên cứu thu nhận các ca OVN chiếm từ 10% [17], [19] đến
20% [59] tổng số các đối tượng nghiên cứu. Do đó, cần có thêm nghiên cứu để đánh
giá hiệu quả KPCD dùng misoprostol đường ngậm dưới lưỡi cho riêng các trường
hợp OVN ở thai trưởng thành.
1.1.6 Khởi phát chuyển dạ thất bại trong ối vỡ non
Cho đến nay chưa có một định nghĩa rõ ràng, hoặc được tiêu chuẩn hóa, như
thế nào là KPCD thất bại. Trong các thập niên qua, thực hành xử trí theo dõi chuyển
dạ dựa vào công trình nghiên cứu của Friedman [34] từ năm 1955. Dựa vào dữ liệu
chuyển dạ tự nhiên của 500 sản phụ con so, sanh ngã âm đạo, tác giả vẽ biểu đồ
chuyển dạ, trong đó giai đoạn 1 gồm pha tiềm thời (pha tiềm tàng – latent phase) và
pha tích cực. Thời gian trung bình của pha tiềm thời là 8,6 giờ, cộng 2 độ lệch
chuẩn là 20,6 giờ. Như vậy, có khoảng 95% các sản phụ con so sanh ngã âm đạo có
thời gian chuyển dạ tiềm thời dưới 20,6 giờ. Trong thực hành hiện nay, chuyển dạ
tiềm thời thường được qui ước kéo dài trung bình 8 giờ, và dễ gây nhầm lẫn là các
trường hợp kéo dài quá 8 giờ được chẩn đoán là bất thường.
Diễn tiến của chuyển dạ tự nhiên khác biệt đáng kể so với chuyển dạ do khởi
phát chủ động. Pha tiềm thời của các trường hợp KPCD có thể cần nhiều thời gian
hơn để CTC chín muồi [93]. Do đó, áp dụng biểu đồ chuyển dạ tự nhiên của
Friedman để xử trí các trường hợp KPCD có thể làm tăng tỉ lệ mổ sanh [72]. Vào
năm 2005, Simon đánh giá thời gian chuyển dạ tiềm thời của 397 trường hợp KPCD
ở con so nằm tìm ra một định nghĩa phù hợp về KPCD thất bại [87]. Các trường hợp
CTC không thuận lợi được làm chín muồi bằng biện pháp cơ học trong 6 giờ. Thời
gian của pha tiềm thời chỉ được tính từ thời điểm truyền oxytocin và bấm ối. Vào
thời điểm 12 giờ sau khi bắt đầu chuyển dạ tiềm thời, vẫn còn 17% (68 ca) sản phụ
chưa chuyển sang chuyển dạ tích cực, sau đó 58% của số sản phụ này sanh được

28. 21
ngã âm đạo. Đợi đến 18 giờ sau khi bắt đầu chuyển dạ tiềm thời, các số liệu này là
5% (19 ca) và 31% sanh ngã âm đạo.
Trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành, xử trí KPCD là nhằm trao
cho sản phụ cơ hội sanh ngã âm đạo. Nếu định nghĩa KPCD thất bại là chưa vào
chuyển dạ tích cực sau 12 giờ khởi phát, thì có một tỉ lệ sản phụ bị mổ sanh mặc dù
vẫn còn khả năng sanh ngã âm đạo, theo như kết quả nghiên cứu của Simon [87].
Tuy nhiên, nếu kéo dài thời gian pha tiềm thời thì thời gian chuyển dạ cũng tăng,
dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho cả mẹ và thai. Do đó, giới hạn thời gian của
pha tiềm thời nên được chọn sao cho số sản phụ vào chuyển dạ tích cực ở mức tối
đa, trong khi vẫn duy trì ở mức thấp nhất các kết cục xấu cho mẹ và con.
Seaward phân tích 335 ca nhiễm khuẩn ối trong 5028 trường hợp OVN ở thai
trưởng thành [81], cho thấy các nhóm có thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc có chuyển dạ
tích cực <12 giờ, 12 – 24 giờ, 24 – 48 giờ có tỉ lệ nhiễm khuẩn ối lần lượt là 4%,
5%, và 10%. Vì vậy, cân nhắc với nguy cơ nhiễm khuẩn ngược dòng, nên định
nghĩa KPCD thất bại trong OVN ở thai trưởng thành là sau khi bắt đầu pha tiềm
thời khoảng 18 giờ mà vẫn chưa có chuyển dạ tích cực. Định nghĩa này nhằm giảm
số ca có thời gian từ lúc ối vỡ đến lúc sanh quá 24 giờ.
1.1.7 Phác đồ khởi phát chuyển dạ trong ối vỡ non tại Việt Nam
Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản do Bộ Y tế
Việt Nam ban hành năm 2009 không có khuyến cáo gì chuyên biệt cho các trường
hợp OVN ở thai trưởng thành [5]. Các biện pháp KPCD đều có thể dùng, bao gồm
các biện pháp cơ học, misoprostol liều 25-50 mcg đặt âm đạo, và oxytocin truyền
tĩnh mạch.
Phác đồ điều trị của Bệnh viện Hùng Vương năm 2005 đề nghị KPCD dùng
25-50 mcg misoprostol đường âm đạo, hoặc oxytocin truyền tĩnh mạch cho các
trường hợp OVN ở thai trưởng thành [2]. Phác đồ điều trị sản phụ khoa của Bệnh
viện Từ Dũ dùng prostaglandin E1 hoặc prostaglandin E2 để làm chín muồi cổ tử
cung, khi chỉ số Bishop >6 sẽ dùng tiếp oxytocin truyền tĩnh mạch [4]. Phác đồ của
hai bệnh viện trên đều khuyến cáo KPCD ngay sau nhập viện.

29. 22
1.2 KS DỰ PHÒNG TRONG THAI TRƯỞNG THÀNH CÓ ỐI VỠ NON
1.2.1 Các định nghĩa
Nhiễm khuẩn ối là tình trạng viêm cấp của màng nhau và màng ối, thường là
do nhiễm khuẩn ngược dòng từ âm đạo sau khi vỡ ối. Thuật ngữ funisitis, là chẩn
đoán mô học, diễn tả nhiễm khuẩn ối với mức độ viêm lan đến dây rốn. Định nghĩa
nhiễm khuẩn ối thay đổi theo tiêu chuẩn chẩn đoán, có thể là nhiễm khuẩn ối lâm
sàng (có dấu hiệu lâm sàng điển hình), nhiễm khuẩn ối vi sinh (phân lập được vi
khuẩn từ dịch ối hoặc màng nhau/màng ối), hay nhiễm khuẩn ối mô học (có bằng
chứng vi thể cho thấy có nhiễm hoặc viêm quan khảo sát mẫu bánh nhau hoặc màng
nhau) [92].
NKSS có thể được phân loại một cách tương đối gồm nhiễm khuẩn khởi phát
sớm (trước 7 ngày tuổi) và nhiễm khuẩn khởi phát muộn [29]. Trong chuyên đề
này, thuật ngữ NKSS được hiểu là loại khởi phát sớm, là bệnh có nguyên nhân chủ
yếu từ nhiễm vi khuẩn tại đường sinh dục của người mẹ trong chuyển dạ.
Chẩn đoán NKSS được chắc chắn khi có bằng chứng vi sinh. Tuy nhiên các
xét nghiệm vi sinh không đủ nhạy, nên cần có chẩn đoán dựa trên các yếu tố khác
để có thể bắt đầu trị liệu kháng sinh sớm cho trẻ sơ sinh là các đối tượng rất dễ tổn
thương.
Hannah [41] chia NKSS thành 2 loại: xác định và nghi ngờ. NKSS xác định
được định nghĩa là có dấu hiệu lâm sàng nhiễm khuẩn cộng thêm một hoặc nhiều
xét nghiệm chẩn đoán xác định. Bao gồm cấy máu, nước tiểu hoặc dịch não tủy
dương tính; nhuộm gram dịch não tủy dương tính; phát hiện được kháng nguyên từ
máu, dịch não tủy hoặc nước tiểu; hoặc phim x quang ngực hoặc chẩn đoán mô học
gợi ý viêm phổi. Chẩn đoán NKSS nghi ngờ khi các kết quả cấy âm tính, nhưng có
biểu hiện lâm sàng của nhiễm khuẩn và một (hay nhiều hơn) các dấu hiệu sau: huyết
đồ có bạch cầu tăng cao hay giảm thấp, tỉ số bạch cầu non cao; dịch não tủy có bạch
cầu tăng, protein tăng, hoặc glucose giảm.
1.2.2 Dịch tễ nhiễm khuẩn ối và nhiễm khuẩn sơ sinh
Vào thập niên 1990, nhiễm khuẩn ối chiếm tỉ lệ từ 1% đến 4% các ca sinh tại

30. 23
Hoa Kỳ [37], tuy nhiên tỉ lệ này dao động đáng kể phụ thuộc vào tiêu chuẩn chẩn
đoán. Trong thử nghiệm TermPROM công bố năm 1996, với 5041 thai phụ có ối vỡ
non [41], tỉ lệ nhiễm khuẩn ối lâm sàng thay đổi từ 4,0% đến 8,6% tùy thuộc vào
cách xử trí.
Có nhiều nghiên cứu báo cáo các yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối. Tuy
nhiên, chỉ các nghiên cứu trong hơn một thập niên qua có sử dụng phân tích hồi qui
logistic để kiểm soát các yếu tố gây nhiễu. Do đó, một số các yếu tố nguy cơ của
nhiễm khuẩn ối trong quá khứ đã không còn được công nhận. Có thể thấy các yếu tố
nguy cơ đều liên quan đến nhiễm khuẩn ngược dòng từ âm đạo sau khi ối vỡ, ngoại
trừ yếu tố gây tê ngoài màng cứng. Bảng 1.5 tóm tắt các yếu tố có nguy cơ tương
đối lớn hơn 2.
Bảng 1.5. Yếu tố nguy cơ của nhiễm khuẩn ối
Yếu tố Nguy cơ tương đối Nghiên cứu
Thời gian vỡ ối kéo dài
≥ 12 giờ 5,8 Soper 1996 [89]
> 18 giờ 6,9 Rickert 1998 [71]
Chuyển dạ kéo dài
Giai đoạn 2 > 2 giờ 3,7 Rickert 1998
Chuyển dạ tích cực > 12 giờ 4,0 Seaward 1997 [81]
Khám âm đạo bằng tay khi có OVN
> 4 lần khám 3,1 Soper 1996
> 8 lần khám 5,1 Seaward 1997
Nhiễm GBS
Nhiễm ở âm đạo 3,6 Yancey 1994 [102]
Nhiễm khuẩn niệu không triệu chứng 7,2 Anderson 2007 [14]
Đo monitor trong 2,0 Soper 1996
Tê ngoài màng cứng 4,1 Rickert 1998

31. 24
Tương tự như nhiễm khuẩn ối, các yếu tố nguy cơ của NKSS cũng đã được
báo cáo từ các nghiên cứu quan sát khác nhau. Đến năm 1998, Seaward [82] dùng
hồi qui logistic phân tích dữ liệu của thử nghiệm TermPROM, thực hiện tại 72 bệnh
viện ở Canada, Anh, Australia, Israel, Thụy Điển và Đan Mạch, để tìm yếu tố nguy
cơ của NKSS trong những trường hợp thai trưởng thành có OVN. Kết quả phân tích
của Seaward rất đáng tin cậy với cỡ mẫu 5028 sản phụ, số ca NKSS (xác định hoặc
nghi ngờ) là 133, chiếm tỉ lệ 2,6%. Các yếu tố dự báo độc lập NKSS bao gồm:
nhiễm khuẩn ối (OR = 5,89), mẹ nhiễm liên cầu khuẩn nhóm B (Group B
Streptococcus – GBS) (OR = 3,08), khám âm đạo bằng tay 7 đến 8 lần (so với <3
lần, OR = 2,37), thời gian từ ối vỡ đến chuyển dạ tích cực là 24 đến 48 giờ (so với
<12 giờ, OR = 1,97), và mẹ dùng kháng sinh trước sinh (OR = 1,63).
Gunn báo cáo một tổng kết 10 năm quan sát OVN từ năm 1956 đến 1966 tại
Los Angels, Hoa Kỳ [40]. Trong khoảng thời gian này, có 1884 ca ối vỡ trước
chuyển dạ trong tổng số 17.562 ca sanh. Nguy cơ nhiễm khuẩn ối lâm sàng tỉ lệ
nghịch với cân nặng thai nhi lúc sanh và tỉ lệ thuận với thời gian chuyển dạ tiềm
thời. Trong nhóm có cân nặng thai nhi >2500 gam, tỉ lệ nhiễm khuẩn ối là 2,1% nếu
chuyển dạ tiềm thời <12 giờ, 6,2% nếu chuyển dạ tiềm thời từ 12-24 giờ, và 23,8%
nếu chuyển dạ tiềm thời >24 giờ. Tử vong chu sinh cũng liên quan trực tiếp đến thời
gian chuyển dạ tiềm thời. Cũng trong nhóm cân nặng thai nhi >2500 gam, tử vong
chu sinh lần lượt là 0,2%, 1,3%, và 2,3% tương ứng với chuyển dạ tiềm thời <12
giờ, từ 12-24 giờ, và >24 giờ. Hầu hết các trường hợp tử vong chu sinh là do nhiễm
khuẩn. Trong các trường hợp nhiễm khuẩn ối, tử vong chu sinh bằng 0% nếu
chuyển dạ tiềm thời <24 giờ, nhưng tăng lên 8,3% nếu chuyển dạ tiềm thời >24 giờ.
1.2.4 Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn ối
Nhiễm khuẩn ối chủ yếu là nhiễm khuẩn ngược dòng do nhiều loại vi khuẩn
cùng lúc [37], [90]; có đến 65% các mẫu cấy dịch ối dương tính hiện diện đồng thời
hoặc nhiều hơn 2 tác nhân gây bệnh. Các mycoplasma niệu dục, Ureaplasma
urealyticum và M. hominis chiếm tỉ lệ cao nhất, lần lượt là 47% và 30% trong số
nhiễm khuẩn ối được xác định qua cấy [90], [96]. Vai trò của các vi khuẩn này

32. 25
trong việc gây ra nhiễm khuẩn ối và các biến chứng sơ sinh đã dần được chấp nhận
[21]. Các vi khuẩn này thúc đẩy phản ứng viêm gây ảnh hưởng đến mẹ và thai, đặc
biệt ở thai non tháng [21], [96], [103]. Các mycoplasma niệu dục thường được phân
lập từ dịch ối trong những trường hợp sinh non hoặc ối vỡ non ở thai non tháng có
hoặc không kèm nhiễm khuẩn ối lâm sàng [21]. Mặc dù mycoplasma niệu dục xuất
hiện ở đường sinh dục dưới (âm đạo hay cổ tử cung) trong 70% phụ nữ, nhưng nếu
không có chuyển dạ hay vỡ ối, các vi khuẩn này hiếm khi (<5%) xuất hiện ở đường
sinh dục trên (tử cung hay ống dẫn trứng) hay màng ối của thai phụ [21], [103].
Các vi khuẩn khác cũng thường phân lập được trong các trường hợp nhiễm
khuẩn ối gồm vi khuẩn kỵ khí như Gardnerella vaginalis (25%) và trực khuẩn
bacteroides (30%), và vi khuẩn hiếu khí, gồm cả GBS (15%) và trực khuẩn gram
âm đường ruột, gồm cả Escherichia coli (8%) [90]. Các vi khuẩn này thường là một
phần của hệ vi khuẩn âm đạo (đặc biệt ở phụ nữ có viêm âm đạo do vi khuẩn) hoặc
hệ vi khuẩn ruột (E. coli và trực khuẩn ruột gram âm, enterococci và vi khuẩn kỵ
khí).
Cần có thêm các nghiên cứu để làm rõ vai trò của từng loại vi khuẩn và mối
tương tác của chúng trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn ối. Tuy nhiên, để xử
trí lâm sàng, không nhất thiết cần phải biết chính xác vi khuẩn nào đang gây nhiễm
khuẩn ối.
1.2.5 Chẩn đoán nhiễm khuẩn ối
Nhiễm khuẩn ối lâm sàng được chẩn đoán chủ yếu dựa trên dấu hiệu lâm sàng.
Tuy nhiên các dấu hiệu lâm sàng có độ nhạy thay đổi và độ chuyên thấp. Mẹ sốt
trong chuyển dạ có thể do nhiều nguyên nhân. Dấu hiệu ấn đáy tử cung đau và dịch
ối hôi thường chủ quan và kém chính xác. Để tránh chẩn đoán quá mức (dương tính
giả), nên kết hợp cùng lúc các dấu hiệu lâm sàng.
Trong các xét nghiệm cận lâm sàng, cấy dịch ối là tiêu chuẩn vàng, nhưng
phải lấy dịch ối qua ngã bụng và kết quả thường có sau 2 ngày. Tình trạng tăng
bạch cầu trong máu mẹ có độ nhạy cao, tuy nhiên giá trị chẩn đoán của dấu hiệu này
không cao khi sử dụng đơn độc do bạch cầu cũng tăng trong chuyển dạ. Tita [92] đã

33. 26
Bảng 1.6. Triệu chứng lâm sàng và khảo sát dịch ối chẩn đoán nhiễm khuẩn ối
Các dấu hiệu
Kết quả gợi ý nhiễm
khuẩn ối Ghi chú
Lâm sàng Thường không đặc hiệu
Sốt >38oC hai lần
>38,5oC một lần
Độ nhạy 95-100%
Mạch mẹ nhanh >100 lần/phút Độ nhạy 50-80%
Tim thai nhanh >160 lần/phút Độ nhạy 40-70%
Đáy tử cung đau Đau khi sờ nắn Độ nhạy 4-25%
Dịch âm đạo Dịch có mùi hôi Độ nhạy 5-22%
Khảo sát dịch ối
Cấy Vi khuẩn mọc Tiêu chuẩn vàng
Nhuộm gram Thấy vi khuẩn / bạch cầu
(>6/quang trường 40)
Độ nhạy 24%, Độ chuyên 99%
Nồng độ glucose <15 mg/dL Ảnh hưởng bởi đường huyết mẹ
Độ nhạy 57%, Độ chuyên 74%
IL-6 >7.9 ng/mL Độ nhạy 81%, Độ chuyên 75%
Đếm bạch cầu >30 /mm3
Độ nhạy 57%, Độ chuyên 78%
(Nguồn: Tita A T and Andrews W W (2010). "Diagnosis and management of clinical
chorioamnionitis". Clin Perinatol 37(2), pp.339-354.)
tổng quan độ chính xác của các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng để chẩn đoán
nhiễm khuẩn ối trong Bảng 1.6.
Trong thử nghiệm TermPROM trên các sản phụ có OVN [82], nhiễm khuẩn ối
lâm sàng được định nghĩa khi có một hay nhiều các dấu hiệu sau: (i) nhiệt độ mẹ
>37,5°C trong hai hay nhiều thời điểm cách nhau >1 giờ, hoặc có một lần >38°C
trước sinh, (ii) bạch cầu máu mẹ >20.000 /mm3, (iii) dịch ối hôi. Trong các nghiên
cứu khác [20], [65], tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn ối có thay đổi. Điều này có
thể góp phần vào sự biến đổi tỉ lệ nhiễm khuẩn ối được báo cáo qua các nghiên cứu.
1.2.6 Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn sơ sinh
NKSS sớm có nguyên nhân chủ yếu từ nhiễm vi khuẩn tại đường sinh dục của

34. 27
người mẹ trong chuyển dạ. Dù các vi khuẩn mycoplasma niệu dục hay gặp nhất
trong nhiễm khuẩn ối, kế đến là các vi khuẩn kỵ khí và vi khuẩn hiếu khí (gồm GBS
và Escherichia coli), các vi khuẩn hay gặp trong NKSS sớm không theo thứ tự này.
Trong một khảo sát qui mô từ năm 1998 đến 2002 tại Hoa Kỳ [47], có 408 ca
NKSS sớm có kết quả cấy máu hay dịch não tủy dương tính. GBS là nguyên nhân
thường gặp nhất (41%), và đứng hàng thứ hai là Escherichia coli (17%). Trong một
nghiên cứu khác vào cùng thời điểm ở Anh [43], trong 24 ca NKSS sớm,
Staphylococci coagulase-âm và GBS là tác nhân thường gặp nhất.
Tuy nhiên, các khảo sát tại các nước đang phát triển cho thấy một hình ảnh
khác [9], [94]. Vi khuẩn gây bệnh chủ yếu là nhóm trực khuẩn gram âm đường ruột
(gồm Klebsiella, Escherichia coli), Pseudomonas, và Staphylococcus aureus.
1.2.7 Chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh
Các biểu hiệu lâm sàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm thường không
rõ ràng và không đặc hiệu. Chẩn đoán xác định khi kết quả cấy (máu, nước tiểu
hoặc dịch não tủy) dương tính. Tuy nhiên xét nghiệm cấy vi sinh không đủ nhạy, và
kết quả chỉ có sau 2-3 ngày. Một khi bệnh cảnh lâm sàng thật rõ ràng thì trẻ thường
đã bệnh nặng, và điều trị kháng sinh vào lúc này có thể đã muộn [29]. Do đó, chẩn
đoán NKSS sớm có thể là nghi ngờ hoặc xác định. Kháng sinh được bắt đầu ngay
khi chẩn đoán nghi ngờ. Tiêu chuẩn cụ thể của chẩn đoán nghi ngờ và chẩn đoán
xác định trong bối cảnh nghiên cứu [41] được trình bày trong phần trước (xem phần
1.2.1 Các định nghĩa).
1.2.8 Khái quát về kháng sinh dự phòng
Mục đích của dùng kháng sinh dự phòng là đạt được nồng độ kháng sinh ở
mức điều trị vào thời điểm trước hoặc ngay khi nhiễm khuẩn xảy ra. Khác với
kháng sinh điều trị, kháng sinh dự phòng chỉ được dùng trong một thời gian ngắn
(thường trong vòng 24 giờ).
Kháng sinh được chọn để dự phòng phải thuộc loại diệt khuẩn, có phổ diệt
khuẩn bao trùm hầu hết các loại vi khuẩn gây bệnh cần dự phòng, giá thành chấp
nhận được, và có ít tác dụng phụ [11].

35. 28
Sử dụng kháng sinh dự phòng làm thay đổi đáng kể hệ vi khuẩn trên da bệnh
nhân, gia tăng những vi khuẩn kháng thuốc trong hậu phẫu. Trong một số nghiên
cứu, tỉ lệ định cư (colonization) của staphylococci kháng thuốc trong hậu phẫu là
66-91%, mặc dù không có bệnh nhân nào bị vi khuẩn định cư trước phẫu thuật [15].
Đó là kết quả của việc chọn lọc các vi khuẩn nội sinh kháng thuốc, cũng như nhiễm
phải vi khuẩn kháng thuốc trong bệnh viện.
Ước tính có đến 5% bệnh nhân dùng kháng sinh có các tác dụng phụ ở các
mức độ khác nhau [11]. Sốc phản vệ có thể gây tử vong nhưng nguy cơ này thường
thấp. Sốc phản vệ sau dùng penicillin ước lượng vào khoảng 1 trong 2.500-25.000
trường hợp, các phản ứng ít trầm trọng xảy ra vào khoảng 10% [79].
Kháng sinh dự phòng không phải là không có bất lợi. Vì vậy, trong mỗi tình
huống cần dùng dự phòng, phải cân nhắc lợi ích vượt trội so với nguy cơ.
1.2.9 Chọn kháng sinh dự phòng trong ối vỡ non ở thai trưởng thành
Một khi màng ối đã vỡ, luôn có nguy cơ gây nhiễm khuẩn ối hoặc NKSS sớm.
Thời gian từ lúc vỡ ối đến lúc chuyển dạ càng kéo dài sẽ càng làm tăng nguy cơ
nhiễm khuẩn cho cả mẹ lẫn thai.
Vấn đề dùng kháng sinh dự phòng cho các trường hợp OVN ở thai trưởng
thành được đặt ra từ thập niên 1960 [33]. Chọn lựa kháng sinh trong trường hợp này
có nhiều khó khăn hơn. Để ngừa nhiễm khuẩn ối, kháng sinh phải diệt được hầu hết
các vi khuẩn kỵ khí, trực khuẩn gram âm đường ruột thuộc hệ vi khuẩn âm đạo. Để
ngừa NKSS sớm, kháng sinh phải qua được hàng rào nhau thai, và không gây tác
dụng bất lợi cho thai nhi. Tetracycline làm men răng có màu vàng nâu. Nhóm
aminoglycoside có thể gây điếc do tổn thương dây thần kinh sọ số VIII. Nhóm
quinolone có thể gây tổn thương sụn khớp không hồi phục [53].
Lựa chọn kháng sinh dự phòng phải căn cứ vào dữ liệu vi sinh tại chỗ về
nhiễm khuẩn ối và NKSS sớm. Đây là thử thách cho các nước đang phát triển, do
thường thiếu các nghiên cứu đạt chất lượng để cung cấp chứng cứ đáng tin cậy.
Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản do Bộ Y tế
Việt Nam ban hành năm 2009, khuyến cáo dùng kháng sinh dự phòng nhưng không

36. 29
nêu cụ thể phác đồ cũng như loại kháng sinh [5]. Phác đồ điều trị của Bệnh viện
Hùng Vương từ năm 2005, chọn kháng sinh dự phòng là ampicillin hoặc co-
amoxiclav [2]. Phác đồ điều trị sản phụ khoa của Bệnh viện Từ Dũ hướng dẫn dùng
kháng sinh sau ối vỡ 12 giờ, tuy nhiên cũng không mô tả cụ thể phác đồ và loại
kháng sinh [4].
1.2.10 Dự phòng nhiễm GBS chu sinh
Tại Hoa Kỳ, nhiễm GBS là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong sơ
sinh trong thập niên 1970. Đã có rất nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm làm
giảm lây truyền GBS từ mẹ sang con trong chuyển dạ. Vào năm 1996, tổ chức CDC
lần đầu tiên ban hành hướng dẫn khuyến cáo dùng kháng sinh dự phòng trong
chuyển dạ nhằm ngăn ngừa nhiễm GBS chu sinh [22]. Sau những nỗ lực phòng
ngừa theo hướng dẫn, vào năm 1998, số liệu điều tra tại Hoa Kỳ cho thấy NKSS
sớm đã giảm 65%, chỉ còn 0,6 ca/1.000 trẻ sinh sống [80].
Vào năm 2002, Schrag và cộng sự cập nhật Hướng dẫn phòng ngừa bệnh GBS
chu sinh dựa trên các dữ liệu và chứng cứ khoa học mới [79]. Kháng sinh dự phòng
được sử dụng theo hai cách. Chiến lược tiếp cận dựa vào nguy cơ (risk-based) dùng
kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ cho các sản phụ có bất kỳ yếu tố nào sau đây:
(i) tuổi thai <37 tuần, (ii) sốt >38oC trong chuyển dạ, (iii) ối vỡ >18 giờ. Chiến lược
tiếp cận dựa vào sàng lọc (screening-based) khuyến cáo sàng lọc bằng cấy âm đạo
và trực tràng tất cả các thai phụ từ tuần 35 đến 37 của thai kỳ nhằm tìm GBS định
cư tại âm đạo hoặc trực tràng. Thai phụ có GBS định cư sẽ được dùng kháng sinh
dự phòng vào thời điểm chuyển dạ.
Hướng dẫn năm 2002 nêu trên khuyến cáo chọn chiến lược tiếp cận dựa vào
sàng lọc do khả năng nhận diện đối tượng nguy cơ chính xác hơn. Tuy nhiên, chiến
lược này đòi hỏi phải có đủ nguồn lực như thu thập mẫu cấy chính xác, qui trình
phòng xét nghiệm, báo cáo kết quả cấy kịp thời trước sanh. Triển khai chiến lược
tiếp cận dựa vào nguy cơ thì đơn giản hơn.
Hướng dẫn phòng ngừa bệnh GBS chu sinh của CDC được áp dụng rộng khắp
tại Hoa Kỳ [79]. Tuy nhiên, hiệu quả của can thiệp này tại các quốc gia khác có thể

37. 30
thay đổi do sự khác biệt về yếu tố dịch tễ. Cụ thể, GBS có thể không phải là nguyên
nhân thường gặp nhất của NKSS sớm. Tại các nước đang phát triển, vi khuẩn gây
bệnh chủ yếu là nhóm trực khuẩn gram âm đường ruột (xem mục 1.2.6); sự nhạy
cảm của GBS với kháng sinh cũng thay đổi.
Tại Việt Nam, các thông tin về GBS còn khá hạn chế. Vào năm 2007, có một
khảo sát trên 376 thai phụ có tuổi thai từ 35 – 37 tuần tại bệnh viện Từ Dũ [7]. Tất
cả đều được cấy khuẩn âm đạo và trực tràng. Có 68 thai phụ nhiễm GBS (18%) và
đều được dùng kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ. Không có trẻ nào của các thai
phụ này bị NKSS, tuy nhiên có 4 trẻ cấy ngoại vi dương tính với GBS (6%). Trong
nghiên cứu này, GBS đề kháng cao với penicillin (79%), ampicillin (74%), và
cefazolin (66%), mặc dù đây là các kháng sinh được khuyến cáo sử dụng đầu tiên
tại Hoa Kỳ [79]. Các kháng sinh nhạy cảm nhất với GBS trong khảo sát này lần lượt
là co-amoxiclav (96%), và vancomycin (78%).
Tại Việt Nam, các chiến lược nhằm phát hiện và phòng ngừa lây truyền GBS
từ mẹ sang con hầu như chưa được triển khai. Do không thể thực hiện cấy vi sinh
cho mọi sản phụ, biện pháp thực hành khả thi nhất trong điều kiện hiện nay là sử
dụng chiến lược tiếp cận dựa vào nguy cơ. Trong đó, tất cả các trường hợp ối vỡ
quá 18 giờ phải được dùng kháng sinh dự phòng.
1.2.11 Các thử nghiệm dùng kháng sinh dự phòng trong ối vỡ non
Đối với OVN ở thai non tháng, nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện
và hiện có chứng cứ đủ mạnh cho thấy lợi ích của kháng sinh dự phòng xét trên các
tiêu chí như kéo dài thai kỳ, nhiễm khuẩn, hình ảnh siêu âm não bất thường trước
xuất viện [49]. Tuy nhiên, ở thai trưởng thành có OVN, đến thời điểm chúng tôi bắt
đầu nghiên cứu vào năm 2008, chỉ có 2 thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt nhằm
đánh giá lợi ích của việc sử dụng kháng sinh dự phòng.
Thử nghiệm của Cararach 1998
Năm 1998 Cararach và cộng sự [20] công bố kết quả thử nghiệm lâm sàng đa
trung tâm thực hiện trên các sản phụ có đơn thai lớn hơn 35 tuần và bị ối vỡ non
dưới 12 giờ. Tiêu chuẩn loại trừ gồm: thai chết lưu hay dị tật, nhau tiền đạo, nhau

38. 31
bong non, suy thai, nhiễm khuẩn ối, đã có chỉ định mổ sanh, dị ứng với penicillin và
erythromycin.
Ngay sau nhập viện, tất cả các sản phụ được lấy dịch âm đạo và cổ tử cung để
cấy. Sau đó, các sản phụ được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng kháng sinh được
cho ampicillin tiêm mạch 1 gam mỗi 6 giờ và gentamycin tiêm bắp 80 mg mỗi 8
giờ. Các sản phụ thuộc nhóm chứng không sử dụng kháng sinh trừ khi có dấu hiệu
nhiễm khuẩn ối.
Khám âm đạo bằng tay chỉ thực hiện một lần cho đến khi có chuyển dạ. Tất cả
các sản phụ được KPCD với oxytocin nếu chưa có chuyển dạ tự nhiên sau ối vỡ 12
giờ.
Kết cục chính của mẹ là nhiễm khuẩn ối và viêm nội mạc tử cung. Kết cục
chính của con là NKSS sớm (nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, viêm phổi), các
biến chứng hô hấp và xuất huyết nội sọ. Nhiễm khuẩn ối được định nghĩa là (i)
nhiệt độ mẹ >38oC và không tìm thấy nguyên nhân nghi ngờ khác gây sốt, hoặc (ii)
dịch ối hôi, hoặc (iii) hai trong các dấu hiệu sau: mạch mẹ nhanh, ấn tử cung đau,
bạch cầu tăng >15.000/mm3, C-reactive protein >20mgL.
Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối trong nhóm kháng sinh dự phòng và nhóm chứng lần
lượt là 3,2% và 4,7% và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Viêm nội mạc tử
cung rất ít, chỉ có 4 ca trong nhóm chứng và không có ca nào trong nhóm dùng
kháng sinh dự phòng.
Tỉ lệ các biến chứng hô hấp giữa nhóm kháng sinh dự phòng và nhóm chứng
gần như tương đương (1,6% so với 4,0%, p = 0,2). Chỉ có 1 ca (0,2%) NKSS sớm
thuộc nhóm kháng sinh dự phòng, thấp hơn đáng kể (p = 0,03) so với nhóm chứng
(7 ca, 1,9%).
Tác giả kết luận dùng kháng sinh dự phòng trong các trường hợp OVN ở thai
trưởng thành sẽ làm giảm NKSS. Tuy nhiên, do tỉ lệ nhiễm khuẩn khá thấp, việc
triển khai phác đồ nên cân nhắc trên những dân số phù hợp.
Thử nghiệm của Ovalle 1998
Dù công bố vào năm 1998, nhưng Ovalle và cộng sự [65] thu nhận đối tượng

39. 32
từ năm 1990 đến 1993. Tiêu chuẩn thu nhận gồm tuổi thai 37-42 tuần, đơn thai, ối
vỡ ít hơn 12 giờ, chưa chuyển dạ. Tiêu chuẩn loại trừ: mổ sanh trước đó, ngôi bất
thường, suy thai, dị tật thai, nhiễm khuẩn ối, dùng kháng sinh trong vòng 30 ngày.
Tất cả các thai phụ đều được cấy dịch CTC âm đạo và dịch ối (lấy qua chọc ối
dưới siêu âm) ngay sau khi nhập viện. Các thai phụ được phân ngẫu nhiên vào
nhóm can thiệp được dùng kháng sinh ngay sau khi cấy dịch. Phác đồ cụ thể là tiêm
tĩnh mạch clindamycin 600 mg mỗi 6 giờ và tiêm tĩnh mạch cefuroxime 750 mg
mỗi 8 giờ trong vòng 48 giờ, sau đó chuyển sang uống clindamycin 300 mg mỗi 6
giờ và cefuroxime 250 mg mỗi 12 giờ trong 24 giờ kế tiếp. Các thai phụ thuộc
nhóm chứng chỉ dùng placebo sau khi lấy mẫu cấy.
Tất cả các sản phụ được KPCD với oxytocin nếu chưa có chuyển dạ tự nhiên
sau ối vỡ 24 giờ. Chỉ khám âm đạo bằng tay khi có chuyển dạ tự nhiên giai đoạn
tích cực hoặc KPCD. Các trường hợp được chẩn đoán nhiễm khuẩn ối được dùng
phác đồ kết hợp cefuroxime-clindamycin. Không dùng kháng sinh dự phòng khi mổ
sanh. Nếu có nhiễm khuẩn ối hoặc kết quả cấy của mẹ dương tính, bé được dùng
kháng sinh thường qui.
Kết cục chính gồm nhiễm khuẩn ối, viêm nội mạc tử cung, chỉ số Apgar 5
phút <7, và bệnh tật sơ sinh.
Nhóm can thiệp dùng kháng sinh dự phòng và nhóm chứng gồm lần lượt 55 và
50 sản phụ. Thời gian trung bình từ lúc ối vỡ đến lúc sanh ở nhóm kháng sinh dự
phòng là 28,1 giờ và ở nhóm chứng là 23,5 giờ. Tổng cộng có 4 ca nhiễm khuẩn ối,
4 ca viêm nội mạc tử cung và 1 ca bị cả hai biến chứng. Tỉ lệ nhiễm khuẩn ối / viêm
nội mạc tử cung ở nhóm kháng sinh dự phòng là 1,8% (1/55) thấp hơn so với tỉ lệ
của nhóm chứng là 16,0% (8/50). Trong cả 2 nhóm, không có ca nào NKSS hoặc có
chỉ số Apgar 5 phút <7.
Kết quả nghiên cứu còn cho thấy 9 ca nhiễm khuẩn của sản phụ và 43 ca có
hiện diện vi khuẩn trong dịch ối đều thuộc nhóm bị nhiễm khuẩn CTC âm đạo/viêm
âm đạo do vi khuẩn. Quan sát này rất phù hợp với cơ chế nhiễm khuẩn ngược dòng
khi xảy ra ối vỡ non.

40. 33
Tác giả đề nghị nên sử dụng kháng sinh cho các trường hợp OVN ở thai
trưởng thành cho nhóm các thai phụ có nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn ngược dòng.
Phác đồ kết hợp cefuroxime-clindamycin được sử dụng trong nghiên cứu này là dựa
trên các dữ liệu nhạy cảm kháng sinh của bệnh viện nơi tiến hành thử nghiệm.
1.2.12 Các tổng quan về dùng kháng sinh dự phòng trong ối vỡ non
Vào năm 2002, Flenady thực hiện tổng quan Cochrane về sử dụng kháng sinh
trong các trường hợp OVN ở thai trưởng thành [33]. Mục đích của tổng quan là
nhằm đánh giá lợi ích của kháng sinh dự phòng (có thể làm giảm nguy cơ nhiễm
khuẩn ở mẹ và con) so với nguy cơ (gia tăng đề kháng kháng sinh, sốc phản vệ).
Tổng quan chỉ thu nhận được hai thử nghiệm lâm sàng đã tóm tắt ở phần trên [20],
[65], với tổng cộng 838 sản phụ.
Kháng sinh dự phòng làm giảm viêm nội mạc tử cung, RR là 0,09 (KTC 95%
0,01 đến 0,73). Tuy nhiên, số ca viêm nội mạc tử cung trong nhóm chứng khá thấp
(9/412, tỉ lệ 2,2%), và không có ca nào trong nhóm dùng kháng sinh dự phòng.
Kháng sinh dự phòng có làm giảm nhiễm khuẩn ối nhưng không có ý nghĩa
thống kê với RR là 0,60 (KTC 95% 0,30 đến 1,18). Không có khác biệt về các tiêu
chí khác như phản ứng bất lợi của thuốc, thời gian nằm viện của sản phụ. Không
tìm thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê về các kết cục bệnh tật sơ sinh.
Mặc dù kháng sinh dự phòng có làm giảm viêm nội mạc tử cung, nhưng tỉ lệ
bệnh khá thấp, nên tác giả khuyến cáo không nên dùng kháng sinh dự phòng cho tất
cả các sản phụ OVN ở thai trưởng thành. Kháng sinh chỉ nên dùng điều trị các
trường hợp bị nhiễm khuẩn ối.
Số ca NKSS quá thấp, nên các thử nghiệm không đủ lực để rút ra kết luận về
lợi ích của kháng sinh dự phòng đối với trẻ sơ sinh. Trong 838 sản phụ được ghi
nhận trong tổng quan, chỉ có một trường hợp có phản ứng bất lợi của thuốc.
Tổng quan của Flenady [33] không giải quyết vấn đề dự phòng nhiễm GBS ở
trẻ sơ sinh. Năm 2009, Ohlsson [64] thực hiện một tổng quan Cochrane nhằm đánh
giá lợi ích của việc sử dụng kháng sinh dự phòng cho các sản phụ đã được xác định
nhiễm GBS. Tổng quan gồm ba RCT với 852 sản phụ được xác định nhiễm GBS tại

41. 34
âm đạo/trực tràng hoặc đường niệu vào bất kỳ thời điểm nào của thai kỳ.
Kháng sinh dự phòng không làm giảm tử vong sơ sinh (do tất cả các nguyên
nhân, hoặc do GBS). Tuy nhiên, kháng sinh dự phòng làm giảm NKSS sớm do GBS
so với không điều trị (RR: 0,17, KTC 95%: 0,04 đến 0,74; số cần điều trị là 25,
KTC 95%: 14 đến 100). Đáng lưu ý là nguy cơ sai lệch của các thử nghiệm rất cao.
Các thử nghiệm không được làm mù, và được thực hiện đã lâu. Tỉ lệ NKSS sớm do
GBS trong nhóm chứng không dùng kháng sinh dự phòng cao bất thường (4,7%).
Do đó, tác giả kết luận là không tìm được thông tin có giá trị để khuyến cáo thực
hành lâm sàng. Cần thiết tiến hành một thử nghiệm mù đôi với cỡ mẫu đủ lớn để
đánh giá lợi ích của kháng sinh dự phòng trên các sản phụ nhiễm GBS. Tuy nhiên,
cơ hội để thực hiện một thử nghiệm như vậy hầu như không còn, do Hướng dẫn
phòng ngừa bệnh GBS chu sinh [79] đã được ban hành và thực hiện rộng khắp.
1.3 RCT DẠNG TƯƠNG ĐƯƠNG / KHÔNG KÉM HƠN
1.3.1 Giới thiệu
Trong các thập kỷ trước, mỗi tình trạng bệnh tật thường chỉ có một vài hoặc
chưa có biện pháp can thiệp hiệu quả. Để đánh giá hiệu quả của một điều trị mới
(thuật ngữ điều trị có nghĩa hẹp hơn can thiệp, được dùng trong phần này vì lý do
thuận tiện), các nhà nghiên cứu thường so sánh với nhóm chứng không điều trị hoặc
dùng placebo, thông qua các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (randomized
controlled trial - RCT) – loại thiết kế nghiên cứu có thể cung cấp chứng cứ tốt nhất
cho thực hành y học thực chứng. Hiện nay, hầu hết các bệnh tật đều đã có các biện
pháp phòng ngừa và can thiệp hiệu quả. Vì vậy, tiến hành một RCT với nhóm
chứng không điều trị hoặc dùng placebo có thể khó được chấp nhận về y đức. Thay
vào đó, các tác giả nghiên cứu có thể chọn một điều trị đang được thực hành làm
nhóm chứng.
Hầu hết các RCT được thực hiện nhằm xác định liệu một biện pháp điều trị
thử có ưu việt hơn điều trị chuẩn (điều trị đang được áp dụng). Tuy nhiên, có những
điều trị thử, dù hiệu quả được kỳ vọng chỉ tương đương hoặc không kém hơn điều

42. 35
trị chuẩn, vẫn được so sánh với điều trị chuẩn nhằm mong muốn đưa vào ứng dụng
lâm sàng vì những lý do như: (i) tính sẵn có, giá thành giảm, ít xâm lấn hơn, thuốc
dễ bảo quản [39], (ii) ít tác dụng phụ hơn [55] , (iii) sử dụng thuận tiện hơn – ví dụ,
chỉ dùng 1 lần/tuần so với dùng mỗi ngày [54]. Các RCT thuộc loại này có tên là
thử nghiệm tương đương (equivalence trial - EQ) hoặc thử nghiệm không kém hơn
(noninferiority trial - NI).
Vào năm 2006, nhóm CONSORT đã công bố hướng dẫn cách báo cáo thử
nghiệm loại EQ/NI [68] nhằm giúp các tác giả cải thiện chất lượng báo cáo RCT.
Trước thời điểm này, thuật ngữ equivalence trial (EQ) và noninferiority trial (NI)
thường được dùng lẫn lộn. Powers đã phân tích chi tiết về sự khác biệt giữa 2 thuật
ngữ này [70]. Thử nghiệm loại EQ nhằm xác định liệu một điều trị thử có tương tự
về mặt hiệu quả trị liệu so với điều trị chuẩn. Trong thử nghiệm EQ, điều trị thử có
thể kém hơn hoặc tốt hơn điều trị chuẩn trong một giới hạn đã được xác định trước
khi tiến hành nghiên cứu. Trong khi đó, thử nghiệm loại NI trả lời câu hỏi liệu một
điều trị thử, ở mức tiêu cực nhất, có hiệu quả không kém hơn điều trị chuẩn trong
một giới hạn đã được xác định trước. Trong tình huống này, điều trị thử vẫn có hiệu
quả lâm sàng do vẫn ưu việt hơn placebo. Nếu kết quả nghiên cứu cho thấy điều trị
thử có hiệu quả hơn cả điều trị chuẩn thì đây là việc tốt hơn ngoài mong đợi
1.3.2 Một số vấn đề đặc thù trong phương pháp luận
Giả thuyết nghiên cứu
Trong thử nghiệm lâm sàng loại trội hơn (superiority trial - SU), tác giả
thường muốn xác định liệu một biện pháp điều trị thử có ưu việt hơn điều trị chuẩn
đang được áp dụng. Về khía cạnh kiểm định thống kê, giả thuyết không (H0) là các
điều trị có hiệu quả như nhau, và giả thuyết chính (Ha) cần chứng minh là các điều
trị có hiệu quả khác nhau. Trong thử nghiệm loại EQ/NI, các giả thuyết thống kê
đảo ngược, do đó sai lầm loại I và loại II cũng thay đổi (Bảng 1.7).
Giả sử trong một thử nghiệm loại NI, điều trị thử được kỳ vọng không kém
hơn điều trị chuẩn trong giới hạn Δ (noninferiority margin – giới hạn không kém
hơn), kết cục là biến cố tốt (ví dụ: sự lành bệnh), thì các giả thuyết thống kê được

43. 36
Bảng 1.7. So sánh sai lầm loại I và loại II giữa các loại RCT
Thử nghiệm loại SU Thử nghiệm loại NI
Giả thuyết
không H0
Điều trị thử có hiệu quả như
điều trị chuẩn
Điều trị chuẩn có hiệu quả hơn
điều trị thử một mức ≥ Δ
Giả thuyết
nghiên cứu
Điều trị thử có hiệu quả tốt
hơn điều trị chuẩn
Điều trị thử không kém hơn
điều trị chuẩn một mức Δ
Sai lầm loại I Loại bỏ H0 (dù H0 đúng): phát
hiện được hiệu quả tốt hơn của
điều trị thử trong khi thật ra
không có
Chấp nhận điều trị thử là
không kém hơn, trong khi thật
ra điều trị thủ là kém hơn hẳn
Sai lầm loại II Không loại được H0 (dù H0
sai): không thể phát hiện được
hiệu quả của điều trị thử trong
khi điều này thật sự tồn tại
Không chứng minh được điều
trị thử là không kém hơn điều
trị chuẩn, trong khi điều này
thật sự tồn tại
xác lập như sau [25]:
H0: điều trị chuẩn - điều trị thử ≥ Δ (điều trị chuẩn tốt hơn điều trị thử)
Ha: điều trị chuẩn - điều trị thử < Δ (điều trị thử không kém hơn điều trị chuẩn)
Đối với thử nghiệm loại EQ, điều trị thử có thể kém hơn hoặc tốt hơn điều trị
chuẩn trong một giới hạn Δ (equivalence margin – giới hạn tương đương), do đó:
H0: điều trị chuẩn - điều trị thử > Δ hoặc điều trị chuẩn - điều trị thử < -Δ
Ha: -Δ < điều trị chuẩn - điều trị thử < Δ
Tiêu chí đánh giá hiệu quả của điều trị
Trong thử nghiệm loại EQ/NI, nhóm chứng là điều trị chuẩn đã được xác lập
hiệu quả trị liệu. Do đó, đối tượng tham gia nghiên cứu, các tiêu chí dùng đánh giá
hiệu quả của điều trị thử phải tương tự như đối tượng và các tiêu chí đã dùng trong
các thử nghiệm trước đó [68].
Cỡ mẫu
Cỡ mẫu của thử nghiệm loại EQ/NI được ước lượng theo cách tiếp cận dựa
vào khoảng tin cậy (KTC) [68], qua xem xét vị trí KTC của hiệu quả điều trị (kết

44. 37
cục chính) với giới hạn Δ. Độ lớn của mẫu phụ thuộc vào mức độ tin cậy của ước
lượng, lực thống kê và giới hạn Δ.
Có một vài công thức để tính cỡ mẫu cho thử nghiệm loại EQ/NI dựa vào
KTC. Piaggio [69] đề nghị một công thức đơn giản hơn nhưng vẫn đảm bảo được
độ mạnh thống kê:
n = [zα √{p1(1-p1) + p2(1-p2)} + zβ √{2p(1-p)}]2
/ Δ2
Trong đó,
n: cỡ mẫu cho mỗi nhóm, với tỉ số phân ngẫu nhiên là 1:1
p1 và p2: tỉ lệ của kết cục trong mỗi nhóm
p được ước lượng bằng (p1 + p2)/2
Δ: được tính theo thang đo tuyệt đối, là giới hạn tương đương hoặc giới hạn
không kém hơn tùy vào thiết kế của thử nghiệm.
Công thức nêu trên được áp dụng cho KTC 1-chiều trong thử nghiệm loại NI.
Nếu sử dụng KTC 2-chiều để xác định tính tương đương hoặc không kém hơn, cần
thay zβ bằng zβ/2. Còn alpha là mức của KTC 2-chiều (1-2α)x100%.
Chọn giới hạn delta
Giới hạn Δ phải được xác định trước trong đề cương, cần nêu rõ đó là hiệu số
của 2 số đo thống kê dùng thang đo tuyệt đối (trung bình hoặc tỉ lệ), hoặc hiệu số
của 2 logarit của số đo thống kê dùng thang đo tương đối (odds ratio, risk ratio,
hoặc hazard ratio). Chọn giới hạn Δ là một trong các bước khó nhất trong thiết kế
thử nghiệm loại EQ/NI. Wiens [97] đã viết một bài báo mô tả 3 cách chọn lựa giới
hạn cũng như phân tích ưu khuyết điểm của mỗi cách.
(i) Chọn giới hạn Δ dựa vào nghiên cứu so sánh với placebo: trong một số tình
huống, điều trị chuẩn đang áp dụng đã được so sánh với placebo trong các thử
nghiệm loại SU trước đó. Trong thử nghiệm loại NI, với điều trị thử được kỳ vọng
là không kém hơn điều trị chuẩn, giới hạn Δ là ngưỡng thấp hơn ngưỡng có ý nghĩa
lâm sàng đã xác định hiệu quả của điều trị chuẩn so với placebo. Ví dụ, tỉ lệ băng
huyết sau sanh khi dùng oxytocin (điều trị chuẩn) để dự phòng giảm 5% (hiệu số
tuyệt đối) so với placebo. Misoprostol, tiện lợi hơn do dùng đường uống, được kỳ