Eziopatogenesi Ipertensione polmonare Arteriosa-PAH Etiopathogenesis

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
Ipertensione Arteriosa Polmonare:
meccanismi etiopatogenetici
Dr. D.Libertucci Dr. P.Solidoro
S.C. Pneumologia
Dip. Cardiovascolare e Toracico
Direttore Dr. S.Baldi
A.O.U. Molinette
Torino-Italy

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
Ipertensione Polmonare (PH): Definizione
Si definisce ipertensione polmonare (PH) il riscontro
mediante cateterismo di un aumento della pressione
media in arteria polmonare (mPAP) a riposo.
Ipertensione polmonare: PAPmedia ≥ 25 mmHg
The significance of a mean PAP between 21 and 24 mmHg is unclear.
Patients presenting with PAP in this range need further evaluation in
epidemiological studies
Galiè et al., Eur Hearth J 2009; 30(20)2493-2537

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
CLASSIFICAZIONE 4th
World Symposium 2008
1. Ipertensione Arteriosa Polmonare
 Idiopatica
 Ereditaria
 Mutazione BMPR 2
 Mutazione ALK1 Endoglina
 Non nota
 Farmaci ed agenti tossici
 Associata a (APAH):
 Malattie del connettivo
 Infezione HIV
 Ipertensione portale
 Malatie congenite cardiache
 Schistosomiasi
 Anemia emolitica cronica
Ipertensione persistente neonato
1’. Malattia polmonare veno occlusiva (PVOD) e
angiomatosi capillare polmonare (PCH)
3. Ipertensione polmonare associata a
pneumopatie/ipossiemia
 BPCO
 Interstiziopatie
 Altre patologie polmonari miste restrittive ostruttive
 Disturbi del respiro durante il sonno
 Malattie con ipoventilazione alveolare
 Esposizione cronica alle elevate altitudini
 Alterazioni dello sviluppo
2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro
 Disfunzione sistolica
 Disfunzione diastolica
 Valvulopatie
4. Ipertensione polmonare cronica tromboembolica
5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota
1: Patologie ematologiche, mieloproliferative, splenectomia.
2: Malattie sistemiche, sarcoidosi, istiocitosi, linfangiomatosi ,
neurofibromatosi. Vasculiti.
3: Malattie metaboliche, GD, malattie della tiroide.
4: Altro: Neoplasie occludenti, mediastiniti fibrosanti, dialisi

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
Introduzione: l’endotelio
 L’endotelio vasale è un organo altamente specializzato e
metabolicamente attivo
Infatti:
The endothelium provides a compatible interface to facilitate blood
circulation, it inherently inhibits excessive platelet aggregation and
leucocyte adhesion, and it produces a balance of vasoconstrictive
and vasodilatory molecules that coordinate vascular tone and
serve to inhibit extracellular matrix (ECM) deposition and prevent
smooth muscle cell proliferation.Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007, 9(Suppl 2):S2

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
Da notare come la disfunzione endoteliale è un’importante
componente, costituisce il denominatore comune, di numerose
patologie ivi comprese quelle a carattere infiammatorio e fibrotiche
 La risposta dell’endotelio all’insulto patogeno di qualsivoglia natura
può essere distinta in due fasi:
1. Rapida: modificazione quantitativa degli effettori vascolari quali endotelina
ET-1, prostaglandine (PDG), ossido nitrico (NO), fattore Von Willenbrand e
attivatore tissutale del plasminogeno (tPA)
2. Lenta: comporterà una progressiva
modificazione della membrana basale, rilascio
di molecole che intervengono nella cinetica
cellulare delle cellule muscolari lisce, dei
periciti e di altri elementi cellulari
mesenchimali connessi con l’albero vasale; si
incrementa, altresì, il deposito di matrice
extracellulare.
Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007, 9(Suppl 2):S2

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
PAH: meccanismi biochimici
 Fattori genetici: mutazioni della linea germinale del gene che codifica per il
recettore bone morphogenetic protein receptor type II BMPR-2 (appartenente alla
superfamiglia del TGF-β di tipo 2) sono state riscontrate nel 50-70% delle forme
ereditarie di PAH e nel 10-30% delle forme idiopatiche.
Da segnalare, a latere, anche la mutazione activin-like kinase type 1 (ALK1) ed
endoglina (alterazioni geniche normalmente presenti nella teleangiectasia
emorragica ereditaria)
Laneet al., Nat Genet 2000; 26:81–84.
Deng et al., Am J Hum Genet, 2000;. 67:737–744.
Sztrymf Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1377– 83.
Rabinovitch J Clin Invest 2008; 118(7):2372-2379
Zhang et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285:L740–L754.
Rosenzweig et al. J Heart Lung Transplant 2008;27:668 –74.
PAH has a multifactorial pathobiology that involves various
biochemical pathways and cell types.
Galiè et al., Eur heart J 2009; 30(20):2493-2537

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
 Canali ionici: ridotta espressione e funzione dei canali del potassio voltaggio
dipendete e stata messa in relazione con il BMPR-2. In relazione a questo squilibrio
vi sarà un influsso di ioni Ca++
che promuoverà proliferazione cellulare e
vasocostrizione.
.
Recently, it has been suggested that patients with PAH associated with BMPR2
mutations may represent a subgroup of patients with more severe disease who are
less likely to demonstrate vasoreactivity than those with IPAH without BMPR2
mutations
Loss of BMPRII causes proliferation of SMCs in response to TGF-β1 and BMP2, in
contrast to inhibition of SMC proliferation and susceptibility to apoptosis normally
observed with expression of these cytokines. BMP, in addition to being a negative
regulator of PDGF signaling, is likely a negative regulator of other growth-promoting
factors implicated in the pathobiology of PAH, such as EGF.
Laneet al., Nat Genet 2000; 26:81–84.
Deng et al., Am J Hum Genet, 2000;. 67:737–744.
Sztrymf Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1377– 83.
Rabinovitch J Clin Invest 2008; 118(7):2372-2379
Zhang et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285:L740–L754.
Rosenzweig et al. J Heart Lung Transplant 2008;27:668 –74.
Fantozzi et al., , Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006; 291:L993–
L1004

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
 La via Rho/Rho kinasi: svolge un ruolo importante in diverse funzioni cellulari.
Da notare come il segnale a cascata intracellulare coinvolge diverse sostanze
vasoattive che sono implicate nella genesi di numerose malattie cardiovascolari
Role of Rho/Rho-kinase pathway in the
pathogenesis of cardiovascular diseases.
Rho/Rho-kinase–mediated pathway plays an
important role in the signal transduction
initiated by many agonists, including
angiotensin II (Ang II), serotonin (5-HT),
thrombin, endothelin-1 (ET-1), norepinephrine
(NE), platelet-derived growth factor (PDGF),
adenosine triphosphate (ATP)/adenosine
diphosphate (ADP), and urotensin II (Uro II).
Through the modulation of its target effectors,
Rho-kinase is substantially involved in the
vascular smooth muscle contraction (via
inhibition of myosin phosphatase) and in the
pathogenesis of arteriosclerosis (via activation
of ERM, adducin, and other effectors).
Shimokawa J Cardiovasc Pharmacol. 2002; 39: 319–327
Morrell et al., J Am Coll Cardiol 2009; 54:S10-S19
Shimokawa Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1767-1775.

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
Endothelial cell injury may be triggered by various mechanisms such as bacterial
or viral infection, abnormal regulation of reactive oxygen species, hypoxia,
turbulent blood flow and shear stress or environmental irritants. In autoimmune
diseases, the presence of anti-endothelial cell antibodies may also contribute to
endothelial cell injury and apoptosis. Abraham et al., Rheumatology 2008;47:v23–v24
Endothelial dysfunction leads to
chronically impaired production of
vasodilator and antiproliferative agents
such as NO and prostacyclin, along with
overexpression of vasoconstrictor and
proliferative substances such as
thromboxane A2 and endothelin-1. Many of
these abnormalities both elevate vascular
tone and promote vascular remodelling by
proliferative changes that involve several
cell types, including endothelial and
smooth muscle cells as well as fibroblasts
Galiè et al., Eur Heart J 2009; 30(20):2493-2537

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
 Vasocostrizione sia direttamente attraverso legame recettoriale ETB che indirettamente
 Proliferazione cellulare azione mitogena su cellule endoteliali,cellule muscolari lisce e fibroblasti
 Infiammazione Azione chemiotattica granulociti neutrofili, Amplificazione citochine
infiammatorie (IL-6, IL-8, TNFα) recettore ETB Monociti, Aumentata
permeabilità vascolare (recettori ETA) promozione adesione cellulare
 Fibrosi proliferazione dei fibroblasti, aumentata produzione proteine matrice
extracellulare
Ipertrofia arterie distali polmonari (<500 μm diametro) alterazioni della parete vasale
proliferazione intimale, ipertrofia della media ed ispessimento
avventiziale
L’Endotelina rappresenta il principale
mediatore patogenetico
Clozel et al., Ann Med 2005;37:2–12.
Deanfield et al., J Hyperten 2005; 23:7-17
Luscher et al., Circulation 2000; 102:2434-2440 Shi-
Wen et al., J Invest Dermatol 2001; 116:417-425

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
Endothelin-1 plays a major role in the
structural and functional abnormalities in
the pulmonary vasculature and in the
progression of PAH-CHD and ES.
Beghetti et al., J Am Coll Cardiol 2009;53:733–40

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
Imbalance degli effettori vascolari
squilibrio tra fattori vasocostrittori e vasodilatatori
inibitori della crescita cellulare e fattori mitogeni
determinati antitrombotici e
protromboticiAUMENTO RESISTENZE VASCOLARI – INCREMENTO
POSTCARICO Vdx – TENDENZA SCOMPENSO dx

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
This ultimately results in vessel remodelling, withprofound changes
in cellular architecture
Pathobiology of PH.
Schema illustrating the different
vascular abnormalities
compared with normal pulmonary circulation,
associated with PH.
This schema depicts the
abnormalities throughout the pulmonary circulation,
including:
(i) abnormal muscularization of
distal precapillary
arteries,
(ii) medial hypertrophy
(thickening) of large pulmonary muscular arteries,
(iii) loss of precapillary arteries,
(iv) neointimal
formation that is particularly occlusive in vessels
100–500 μM,
(v)
formation of plexiform lesions in these vessels.
Rabinovitch J Clin Invest 2008; 118(7):2372-2379

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PAH: Meccanismi Etiopatogenetici
sbaldi@molinette.piemonte.it
Tel. 011-6336631