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rischio CV in IRC Dr. Ferraa un nostro amico delal nostra scuola nefrologica

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rischio CV nella IRC
Dr Ferrara un nostro amico della nostra scuola nefrologica

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rischio CV in IRC Dr. Ferraa un nostro amico delal nostra scuola nefrologica

  1. 1. La patologia cardiovascolare nel paziente nefropatico AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA DELLA MISERICORDIA DI RILIEVO NAZIONALE E DI ALTA SPECIALIZZAZIONE – UDINE Friuli Venezia Giulia • Italia S.O.C. di Nefrologia, Dialisi e Trapianto Renale DIRETTORE: Dott. Domenico MontanaroDott. Domenico Montanaro Dr. Gaetano Ferrara
  2. 2. LE MALATTIE VASCOLARI: SFIDA MONDIALE ? Le patologie cardiovascolari rappresentano a tutt’oggi la prima causa di morte (43 % degli uomini e 55 % delle donne) nei pesi occidentali. Esse rappresentano (dati del 2000) la principale causa di ricovero ospedaliero (2557 per 100000 abitanti per anno) e causano oltre quattro milioni di decessi l’anno in tutta Europa
  3. 3. IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE: il Gradiente Socioeconomico La mortalità cardiovascolare varia con l’età, il sesso (maschile) ed il basso livello socioeconomico. Nella sola Europa si descrive quello che è definito “gradiente socioeconomico” ovvero una linea di demarcazione netta nella distribuzione delle malattie cardiovascolari tra i paesi dell’est e dell’ovest europeo
  4. 4. La Malattia Renale Cronica (I.R.C., C.K.D., C.R.F.) La malattia renale cronica è una patologia che ha presentato un costante incremento negli ultimi anni a livello europeo e mondiale. Se da un lato l’incidenza di malattie renali primitive è ridotta dall’altro l’evoluzione più grave della malattia renale, la dialisi, mostra un costante aumento e con un ritmo di espansione del 7 % annuo (LYSAGHT e co.). Le proiezioni del “W.H.O.” parlano di un raddoppio dei pazienti in dialisi entro il 2010.
  5. 5. IRC: epidemiologia, trend • Negli anni ‘90 il tasso di crescita annuo era 5-10% • Il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), nell’Ottobre 2005, ha riportato un numero di nuovi casi di IRC nel 2003 pari a 338/milione, (nel 2002 340/milione) JAMA, Nov 2005
  6. 6. Epidemiologia: Europa Dati statistici recenti mostrano che all’interno dei 25 paesi della Unione Europea vi sono 65.000 nuovi pazienti in dialisi ogni anno e che siano in trattamento (per malattia renale cronica) circa 370.000 pazienti complessivi. Dei pazienti trattati piu’ di due terzi risulta in dialisi. Attualmente si ha una incidenza (di IRC) di 137 pazienti/milione abitanti ed una prevalenza di circa 786 pazienti/milione di abitanti.
  7. 7. La prevalenza delle malattie renali in Italia è uguale a quella degli USA secondo quanto dichiarato dal presidente dell’American Society of Nephrology (San Diego, California, nel Congresso dell’American Society of Nephrology 15- 20.11.06) Lo studio di Faenza sulla prevalenza di Nefropatie suggerisce come il 4% circa della popolazione possa essere affetto da nefropatie (utilizzando il solo dato della creatinina plasmatica elevata) In Italia ci sono oggi 2.200.000 pazienti affetti da I.R.C. non ancora in dialisi. E’ stato calcolato che negli Stati Uniti d’America ci siano 20 milioni di persone con proteinuria persistente. Italia - USA
  8. 8. CLASSIFICAZIONE DELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA:
  9. 9. “La nefropatia interessa così tanto la circolazione minuta e capillare del rene, da imporre al cuore una più intensa attività per forzare il sangue nelle più lontane suddivisioni del sistema vasale” Richard Bright 1789-1858 Cuore e Rene La malattia renale cronica molto spesso può essere associata ad altre patologie quali le cardiovascolari.
  10. 10. Fattori di rischio Il paziente “nefropatico” presenta rispetto al soggetto a rischio cardiovascolare “classico” (studio Framingham: Iperlipemia, Obesità, Ipertensione, Fumo, Iperomocisteinemia) una serie di fattori di rischio aggiuntivi che possono assumere un maggio peso durante il trattamento renale sostitutivo (dialitico o peritoneale) ma che sono presenti sin dalle prime fasi della malattia renale stessa (PTHi, flogosi uremica, osteodistrofia uremica).
  11. 11. Fattori di rischio ed I.R.C. - CKD ; - Attivazione del sistema renina angiotensina (nei pazienti ipertesi prima e dopo il trattamento dialitico sostitutivo); • - Proteinuria; • - CKD- MBD: calcificazioni vascolari, miocardiopatia, Vit- D e apparato cardiovascolare; • - Dislipidemia (ruolo dibattuto); • - Anemia e IvSx; • - Flogosi uremica;
  12. 12. Il vero rischio nel paziente nefropatico è l’evoluzione verso complicanze cardiache e non verso la dialisi. (Ds Keith, JAMA, 2004).
  13. 13. La patologia CV è la principale causa di morte nei pazienti con IRC Participants recruited by screening for high BP in 14 US communities between 1973 and 1974 All patients had a diastolic BP (DBP) ≥90 mmHg Renal Causes 17% Neoplasms 12% Other Causes 17% Cause Cardiovascolari 54% 8-Year Mortality Rates/1,000 Patients With SCr ≥1.7 mg/dL (n=5,366) Shulman, et al. Hypertension 1989;13(suppl 1):I-80-I-93
  14. 14. • Il rischio di eventi cardiovascolari aumenta con il decrescere progressivo del “GFR” secondo una modalità addirittura esponenziale (Go et al, NEJM, 2004) • L’I.R.C., in alcuni casi, può addirittura predire un aumento di mortalità dopo ictus ischemico acuto (Mac Walter RS, STROKE, 2003) Cuore e rene
  15. 15. Rene e cuore • Diversi studi hanno provato un’associazione tra malattia renale cronica e ridotta riserva di flusso coronarico (CFR, RAVERA M et Al, J Hypertens, 2009). • Inoltre la disfunzione renale è un fattore predittivo dell’aumento di mortalità dopo IM acuto (Sorensen Cr, Eur Hearth, 2002)
  16. 16. Hospitalizations N=1,120,295 adults *Age-standardized rates † Cardiovascular event defined as hospitalization for coronary heart disease, heart failure, ischemic stroke, and peripheral arterial disease per 100 person-years Morbidità e mortalità dovute a cause CV aumentano con il diminuire della eGFR Go et al. N Engl J Med. 2004;351:1296–305 Deaths 150 100 50 0 13.54 17.22 45.26 86.75 144.61 ≥60 45−59 30−44 15−29 <15 Estimated GFR (mL/min/1.73 m2 ) Hospitalizations* (per100person-yr) 366,757 106,543 49,177 20,581 11,593No. of Events 150 100 50 0 0.76 1.08 4.76 11.36 14.14 ≥60 45−59 30−44 15−29 <15 Estimated GFR (mL/min/1.73 m2 ) DeathfromAnyCause* (per100person-yr) 25,803 11,569 7,802 4,408 1,842No. of Events CV Events 150 100 50 0 2.11 3.65 11.29 21.80 36.60 ≥60 45−59 30−44 15−29 <15 Estimated GFR (mL/min/1.73 m2 ) CVevents† (per100person-yr) 73,108 34,690 18,580 8,809 3,824No. of Events
  17. 17. Rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con insufficienza renale cronica Go AS et al. New Engl J Med 2004; 351: 1296-1305 Rischio corretto di eventi cardiovascolari GFR Rischio > 60 1.00 45-59 1.4 30-44 2.0 <15 3.4 15-29 2.8 (+40%) (+100%) (+240%) (+180%) Eventi cardiovascolari e GFR 2.11 3.65 11.29 21.80 36.60 >60 45-59 30-44 15.29 <15 0 5 10 15 20 25 30 35 40 GFR Calcolato (ml/min/1.73m2 ) Percentualedieventicardiovascolari correttaperetàperanno
  18. 18. * Corretto per età, sesso, classici fattori di rischio, omocisteinemia, PCR, fattore di vWF, sVCAM-1, microalbuminuria, precedenti eventi CV Rischio relativo* a 10 anni di mortalità cardiovascolare in relazione a lievi riduzioni del GFR nello studio HOORN Henry et al, Kidney Int 2002 > 90 70 to 80 80 to 90 GFR (mL/min/1.73m2 ) 60 to 70 < 60 1.4 2.3 3.9 5.0 0.1 1 10 RischioRelativo 1
  19. 19. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 1 2 3 4 5 6 7 Tempo fino alla morte (anno) Sopravvivenzacumulativa CrCl < 51 mL/min era fattore predittivo per outcome peggiore, anche dopo aggiustamento* > 66 mL/min 51–66 mL/min 39–51 mL/min < 39 mL/min N = 2042 La disfunzione renale predice un aumento di mortalità dopo ictus acuto MacWalter RS, et al. Stroke. 2002 *Aggiustato per età, score neurologico, PA alta o cardiopatia ischemica, fumo, e uso di diuretici; analisi di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier (log-rank test, P<.0001).
  20. 20. I.V.Sx e disfunzione VSx nella nefropatia cronica Ipertensione Nefropatia cr.Sovraccarico di pressione Aumento stress sistolica Aggiunta parallela di nuovi miofibrille e ispessimento parete Ipertrofia concentrica e disfunzione diastolica Sovraccarico di volume Aggiunta in serie di nuovi sarcomeri ed allargamento della camera Ipertrofia eccentrica e disfunzione sistolica Stress ossidativo Infiammazione e Fibrosi Attivazione Disfunzione endoteliale ADMA Iperparatiroidismo e CaxP Rigidità arteriosa Fattori endocrini Altri fattori Heart Failure Aumento stress diastolico
  21. 21. Ravera M et al: Am J Hypertens, 2009Ravera M et al: Am J Hypertens, 2009 Le alterazioni della funzione renale (CKD) si associano a ridotta riserva di flusso coronarico (CFR) CFR 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 Normale funzione renale (n = 66) CKD n = 10 P < 0.05 15 10 5 1.0 0 •CKDCKD p = 0.033 HazardRisk(CI) 9.7 (1.6-18.0) CFR<2 76 pazienti ipertesi non trattati, non diabetici, senza segni clinici di CAD in cui la CFR è stata valutata mediante ecocg-Doppler transtoracico di base e dopo adenosina
  22. 22. N = 6252* La clearance della creatinine ≤ 70 mL/min era un significativo fattore predittivo per un outcome peggiore dopo aggiustamento per i covariabili* La disfunzione renale è un fattore predittivo dell’aumento di mortalità dopo IM acuto 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 1 2 3 4 5 6 0 Years Mortalità < 40 mL/min 40–55 56–70 71–85 > 85 *Aggiustato per età, PA alta, diabete, angina, IM pregresso, fumo attuale, IM acuto anteriore, fibrillazine ventricolare, CHF, wall motion index e terapia trombolitica.. Sorensen CR, et al. Eur Heart J. 2002;23:948-952
  23. 23. CV mortality in dialysis patients vs. general population (GP) Reproduced, with permission, from Foley RN et al. Am J Kidney Dis 1998;32(Suppl 3):S112–9 100 AnnualCVmortality(%) 25–34 Age (years) 10 1 0.1 0.01 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84 > 85 Dialysis male Dialysis female Dialysis Black Dialysis Caucasian 0 GP male GP female GP Black GP Caucasian
  24. 24. La funzione renale tra danno d’organo e patologia associata TerminaleTerminale 55 IPERTENSIONE,IPERTENSIONE, DIABETEDIABETE,Dislipidemia, Età, Storia Familiare….,Dislipidemia, Età, Storia Familiare…. Rischio aumentato: stadio 1 Inizio:Inizio: Stadio 2Stadio 2 ProgressioneProgressione Stadio 3Stadio 3 Stadio 4Stadio 4 Albuminuria GFR ridotta Insufficienza Renale IVS, CAD Eventi CV Scompenso Cardiaco Età Età CVDCVD CKDCKD GFR > 90 ml/min GFR 60- 89 ml/min GFR 59- 30 ml/min GFR 29- 15 ml/min GFR < 15 ml/min
  25. 25. In Italia il 33% degli uomini e il 31% delle donne sono ipertesi (pressione arteriosa uguale o superiore a 160/95 mmHg), oppure sotto regolare trattamento farmacologico specifico. Il 50% degli uomini e il 34% delle donne non viene trattato farmacologicamente per tenere sotto controllo la pressione arteriosa. I dati si riferiscono a uomini e donne di età compresa fra i 35 e i 74 anni (ISS-Vol.15, nr.9, BEN 2002) Distribuzione percentuale dei soggetti ipertesi secondo livelli di gravità dell'Ipertensione, per sesso (ILSA, CNR) La pressione arteriosa
  26. 26. TARGET PRESSORI CONSIGLIATI GFR ML/MIN PROTEINURIA 24H PA mmHg 25-55 < 1g 138/82 1-3 g 125/75 > 3g 125/75 <25 <3 g 138/82 >3 g 125/75
  27. 27. La proteinuria La proteinuria è un fattore di rischio “classico” per l’evoluzione verso la malattia renale cronica e può avere diversi ruoli: - L’incremento della proteinuria è associato ad un aumentato rischio cardiovascolare (Hillege et Al. Circulation 2002); - La sopravvivenza per mortalità cardiovascolare nei pazienti affetti da proteinuria e relativo rischio di ictus e CHD nei soggetti diabetici è ridotta. Rappresenta quindi un fattore di rischio aggiuntivo nei pazienti renali che presentino altre patologie comorbide. (Miettinen et al. Stroke, 1996)
  28. 28. * Notturna minutata: Raccolta segnando l’ora dell’ultima minzione serale (che si getta) e della prima mattutina (che si tiene e si misura); trasformare le ore in minuti ** Spot: raccolta alla mattina; ACR: rapporto albumina urinaria (mg/l) e creatinina urinaria (mmol/l) = ACR mg/mmol: è un indice accurato di albuminuria Albuminuria 24-ore (mg) Albuminuria minutata* (µg/min) Spot ACR* * Normale < 20< 30 U < 2,5 mg/mmol D < 3,5 mg/mmol Microalbuminuria 20 - 20030-300 U 2,5 - 35 mg/mmol D 3,5 - 35 mg/mmol Proteinuria conclamata > 200> 300 U > 35 mg/mmol D > 35 mg/mmol Valori di riferimento dell’albuminuria
  29. 29. L’escrezione urinaria di albumina predice lo sviluppo di insufficienza renale (GFR < 60 mL/min) nella popolazione generale (studio PREVEND) 70 60 50 40 30 20 10 0 Escrezione urinaria di albumina (mg/day) N=4851 N=909 N=761 N=72 0-14 15-29 30-300 > 300 Incidenzaa4annidiGFR<60ml/min Verhave et al, Kidney Int 2004
  30. 30. I I I I 1 10 100 1000 6 – 5..5 – 5 – 4..5 – 4 – 3..5 – 3 – 2..5 – 2 – 1..5 – 1 – 0..5 – 0 – Morte cardiovascolare Rapportodirischio Concentrazione urinaria di albumina (mg/L) Relazione tra escrezione urinaria di albumina (in scala logaritmica) e rischio di morte per cause cardiovascolari nella popolazione olandese dello studio PREVEND (n = 40548). L’area centrale grigia rappresenta l’intervallo che definisce la microalbuminuria (20-200 mg/L). Le linee tratteggiate sono gli intervalli di confidenza al 95%. Hillege HL et al, Circulation 2002
  31. 31. Sopravvivenza libera dalla cardiopatia ischemica in una coorte di 2085 pazienti danesi seguiti per 10 anni in relazione alla presenza o meno di microalbuminuria 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 100 - 99 - 98 - 97 - 96 - 95 - 94 - 93 - 92 - 91 - 90 - Anni * I soggetti sono stati considerati microalbuminurici se al di sopra del 90% percentile del rapporto albuminuria/creatininuria determinato sulle urine del mattino (corrispondente ad un valore > 0,65 mg/mmol) Percentualedipazienti senzacardiopatiaischemica Non microalbuminurici Microalbuminurici* p < 0.0001 Borch-Johnsen K et al, Arterioscler Vasc Biol 1999
  32. 32. Proteinuria e rischio di ictus e CHD nel diabete tipo 2 U-Prot, Proteinuria. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Ictus CHD P<0.001 Incidenza(%) Curvedisopravvivenza permortalitàCV Mesi A B C P<0.001 0 10 20 30 40 A: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/L Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039
  33. 33. L’anemia L’anemia (secondaria, normocromica normocitica) rappresenta un fattore di rischio peculiare per la malattia renale cronica in stadio avanzato. Essa rappresenta una causa importante di ipertrofia ventricolare sinistra ed è associata in modo significativo ad un aumentato rischio di eventi avversi (Levi net al, Am J Kidney Dis, 1996; Foley et al. Am j Kidney Dis.1996).
  34. 34. IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA (IVS) • Il 50-75% dei pazienti che inizia il trattamento dialitico presenta IVS che spesso non regredisce dopo l’inizio della HD. • L’IVS è fattore di rischio indipendente per morte cardiaca, sia nella popolazione non renale, sia nell’IRC. • La morte cardiaca è causa di decesso nel 45% dei pazienti in dialisi. • La normalizzazione dell’IVS in pre dialisi, migliorerebbe la sopravvivenza. Levin: NDT 1999 Hayashi: Am J Kidney Dis 2000
  35. 35. Decreasing Hb Levels Linked to Increased LVH in CRI Patients Levin et al. Am J Kidney Dis. 1996;27:347-354 (*). PP = 0.0062 (*)= 0.0062 (*) = each 1 g/dL decrease in Hb 6% > RR of LVH 5.8 g/m2 > LVMi 42% > RR LVD Foley et al. Am J Kidney Dis. 1996;28:53-61 (°). PP = 0.0007 (°)= 0.0007 (°) PP = 0.018 (°)= 0.018 (°)
  36. 36. • Controllo ottimale della pressione arteriosa (PA<130/80 nella CKD e nel trapianto) • Riduzione della proteinuria • Trattamento della dislipidemia (statine) • Identificazione dell’anemia e trattamento con EPO già nella CKD iniziale ( Hb target almeno > 11 g/dl) • Identificazione e trattamento della LVH • Terapia e prevenzione di iperparatiroidismo secondario, deficit di vit. D e alterazioni del metabolismo Ca-P (CKD-MBD) • Impiego di farmaci ad azione sul SRAA Strategie d’intervento
  37. 37. • Può essere L’aterosclerosi è accelerata nel corso di malattia renale cronica (terminale) • Il meccansimo che porta alla morte può essere diverso nei pazienti con malattia renale cronica avanzata (Stadio III-IV° Sec. K_Doqi) ed in partciolare si può verificare morte improvvisa o scompenso cardiaco congestizio. • L’impiego di statine può essere sicuro ed efficae in pazienti con una Clearance della creatininemia media intono ai 50 ml/min/1.73 m2 • E’ a tutt’oggi poco nota l’efficacia delle statine nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata. C. Wanner. L’iperlipemia: Ruolo delle statine in corso di IRC ? Quale stadio?
  38. 38. As kidney function declines, SHPT develops Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502 *P < 0.05, compared with CrCl ≥ 50 mL/min 0 100+90–9980–8970–7960–6950–5940–4930–3920–2910–19 mmol/L0 5.4 10.8 16.2 21.6 100+90–9980–8970–7960–6950–5940–4930–3920–2910–19 Creatinine clearance (mL/min) pmol/L iPTH * *** * * Creatinine clearance (mL/min) 0.75 1.00 1.25 1.50 Serum ionized calcium Phosphorus 0.50
  39. 39. Normal Ca2+ Ca2+ PO4 3– ReleaseBone Kidneys Ca2+ reabsorption PO4 3– excretion PTH Normal mineral metabolism Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds) PTH, parathyroid hormone Ca2+ Parathyroid glands Calcitriol
  40. 40. Renal bone disease and calcification Adynamic bone disease Calcified vessel Hyperparathyroid bone disease Ca2+ Ca2+ Image provided by ALM de Francisco Moe SM. Calcium and Phosphorus: Balance in ESRD, Implications and Management. Presented at NKF Clinical Meeting, Dallas, TX, USA. 2–6 April 2003
  41. 41. Aumenti delle calcificazioni sono associati a diminuzione delIa sopravvivenza
  42. 42. Rischio cardiovascolare nel paziente in dialisi Approccio Clinico: alcuni pazienti hanno un rischio più elevato Pazienti con storia di eventi pregressi Fumatori Diabetici Età dell’accesso in dialisi (early/late referral) Pazienti con Proteina C reattiva e/o fibrinogeno elevato Calcificazioni vascolari e valvole cardiache
  43. 43. Sopravvivenza dei pz emodializzati per età
  44. 44. Prima ipotesi: popolazione selezionata nella quale sono più rappresentati, rispetto alla popolazione generale, i fattori di rischio classici. Valutazione formale dell’ipotesi Rischio cardiovascolare nel paziente in dialisi Rischio teorico a 10 anni 3.2% % 10 5 0 Mortalità CVS Mortalità Osservata a 6 anni 12% Sebbene i fattori di rischio classici siano più frequenti tra i pazienti uremici rispetto alla popolazione generale, questi da soli non spiegano l’elevata mortalità cvs associata all’uremia. Framingham Risk factorsFramingham Risk factors :: Age, Sex,Age, Sex, ↑↑ BP,BP, ↑↑ Cholest, Smoking,Cholest, Smoking, DiabetesDiabetes
  45. 45. 1. Nella popolazione generale la riduzione del filtrato glomerulare e la micro- macroproteinuria sono associati con l’incremento dell’infiammazione, della disfunzione endoteliale, dello stress ossidativo e di eventi cardiovascolari. 2. La macroproteinuria esprime non soltanto una disfunzione renale ma una disfunzione vascolare sistemica e vi è una stretta relazione, sia nella popolazione generale che nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, tra proteinuria e - velocità di declino della funzione renale - rischio di eventi cardiovascolari 3. Pressione arteriosa e proteinuria sono i principali determinanti la velocità di declino della funzione renale. 4. I farmaci anti-ipertensivi consentono la regressione della macroproteinuria, riducono l’entità della micro e della macroproteinuria, rallentano il declino della funzione renale, migliorano il rischio relativo cardiovascolare. 5. I farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACEi e ARBs) sembrano esplicare i maggiori effetti di nefroprotezione nel paziente iperteso, diabetico e non diabetico, anche indipendentemente dalla riduzione dei valori pressori. Considerazioni finali
  46. 46. GRAZIE

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