Glucocorticoid lạm dụng và xử trí các biến chứng cai

1. GLUCOCORTICOID
LẠM DỤNG VÀ XỬ TRÍ CÁC BIẾN CHỨNG CAI
BS. TRẦN HỮU HIỀN
CAO HỌC NỘI 2014 – 2016
ĐHYK PHẠM NGỌC THẠCH
1

2. NỘI DUNG
 Lịch sử thuốc corticocoid
 Cấu trúc tuyến thượng thận
 Trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận
 Cơ chế tác động, cấu trúc, liều tương đương của corticoid
 Tác dụng của glucocorticoid
 Chỉ định của glucocorticoid
 Tác dụng phụ của glucocorticoid
 Kém phát triển ở trẻ em do GC
 Loãng xương do GC
 Cai GC
2

3. LỊCH SỬ THUỐC CORTICOID
1855 – Bệnh Addison
1856 – Vai trò của tuyến thượng thận cho sự sinh tồn
1930 – Cấu trúc tuyến thượng thận
1932 – Hội chứng Cushing
1949 – Hench và cộng sự (sử dụng corticoid trong viêm khớp dạng
thấp)
1952 – Phát hiện ra aldosterone
3

4. Cấu trúc tuyến
thượng thận
Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's
Human Physiology: The Mechanisms of
Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008
4

5. Trục hạ đồi – tuyến
yên – tuyến thượng
thận
J. Larry Jameson, editor.
Harrison’s Endocrinology.
2nd Edition. 2010
5

6. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CORTICOID 6

7. Quá trình sinh
tổng hợp
glucocorticoi
d
7

8. Dao động nồng độ ACTH và glucocorticoid
(11-OHCS) trong huyết tương cả ngày
J Clin Endocrinol Metab.1971;32:266
8

9. Tác dụng của glucocorticoid: ức chế miễn dịch và
kháng viêm
Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition
9

10. Cơ chế kháng viêm của corticoid 10

11. Tác dụng của glucocorticoid: chuyển
hóa
 - Ở ngoại biên: giảm sử dụng glucose, làm tăng thoái hóa
protein (ở cơ) và lipid (mô mỡ) lúc đói.
- Ở gan: tạo glucose từ acid amin và glycerol, chuyển glucose
thành glycogen.
- Tăng dự trữ mỡ và tái phân phối mỡ không đồng đều: mỡ tích
tụ ở xương đòn, sau cổ và mặt làm mặt bệnh nhân đầy đặn
như mặt trăng tròn (moon face) nhưng lại mất mỡ ở chi.
 - Tăng giữ Na+ và nước, tăng bài tiết K+ (thụ thể
mineralcorticoid) và tăng lọc cầu thận, ức chế tổng hợp và bài
tiết vasopressin làm tăng bài tiết muối và nước qua thận (thụ
thể GC)
Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition
11

12. Dược lực và liều tương đương các thuốc
corticoid
Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition
12

13. 13
CHỈ ĐỊNH DÙNG GLUCOCORTICOID

14. Điều trị thay thế khi thiếu hormone
Suy vỏ thượng thận mạn tính (nguyên phát và thứ
phát)
Suy vỏ thượng thận cấp tính
Tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh
14
Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

15. Điều trị viêm
 Viêm khớp dạng thấp
 Lupus ban đỏ hệ thống
 Hội chứng thận hư
 Hen phế quản
 COPD
15
Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

16. Điều trị nhiễm khuẩn
 Viêm phổi do Pneumocystis carinii trong bệnh AIDS
 Viêm màng não do Haemophilus influenza loại B
 Viêm gan virus
 Tăng bạch cầu đơn nhân do nhiễm khuẩn
 Sốc nhiễm trùng
16
Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

17. Bệnh ác tính
 Bệnh Hodgkin
 Bệnh bạch cầu cấp dong lymphô
 Đa u tủy
 U não nguyên phát
 Nôn do hóa trị
 Phù não do di căn
 Bệnh giảm tiểu cầu
 Phá hủy hồng cầu tự miễn
17
Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

18. Các bệnh khác
 Sốc phản vệ
 Mày đay
 Bệnh huyết thanh
 Viêm loét đại tràng
 Bệnh Crohn
 Bệnh u hạt
 Bệnh về da và mắt
 Bệnh viêm đa cơ
 Tổn thương cột sống và đột quỵ
 Chống thải ghép cơ quan
18
Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

19. TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC
 Suy giảm miễn dịch
 Tăng đường huyết do tăng gluconeogenesis, kháng insulin và dung nạp
glucose ("đái tháo đường steroid"); thận trọng ở những người có bệnh đái
tháo đường
 Mỏng da, dễ bầm tím
 Giảm canxi do giảm hấp thu canxi ở ruột*
 Loãng xương do steroid: giảm mật độ xương (loãng xương, hoại tử
xương, nguy cơ gãy xương cao hơn, lành xương chậm hơn)
19
*Br J Rheumatol. 1993 May;32 Suppl 2:11-4

20.  Tăng cân do tăng lắng đọng chất béo ở tạng và thân người (béo phì) và
kích thích sự thèm ăn
 Tăng cortisol máu với việc sử dụng kéo dài và / hoặc quá nhiều (còn được
gọi là hội chứng Cushing ngoại sinh)
 Suy giảm trí nhớ và sự chú ý*
 Suy thượng thận (nếu sử dụng trong thời gian dài và dừng lại đột ngột mà
không giảm liều)
 Thoái hóa cơ (phân giải protein), yếu cơ, giảm khối lượng cơ bắp và sửa
chữa
 U mỡ (lipomatosis) trong khoang ngoài màng cứng**
20
TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC
*Neurology 47 (6): 1396–402 **Endocrinol. Metab. 11 (3): 86–90

21.  Kích thích hệ thần kinh trung ương (hưng phấn, rối loạn tâm thần)
 Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt
 Chậm tăng trưởng, chậm dậy thì
 Tăng axit amin huyết tương, tăng hình thành urê, giảm nitơ
 Tăng nhãn áp do tăng áp lực nhãn cầu
 Đục thủy tinh thể
21
TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

22. KÉM PHÁT TRIỂN Ở TRẺ EM DO GC
22

23. TẦM VÓC THẤP (SHORT STATURE)
Ở TRẺ EM
 Cơ chế: ức chế tác dụng phát triển xương và
sụn của somatomedin
 Khắc phục:
 Hạn chế kê đơn glucocorticoid cho trẻ em
 Chỉ dung liều thấp trong thời gian ngắn
 Nếu phải dung kéo dài thì dùng liều cao, cách
ngày thay thế liều hằng ngày giảm rõ rệt các
tác dụng phụ ở trẻ*
23
*Endocrinol Metab Clin North Am. 1996 Sep;25(3):699-717.

24. Dùng glucocorticoid (GC) nhiều lần của mẹ lúc mang
thai làm tăng nguy cơ sinh non, ảnh hưởng xấu đến
tăng trưởng thai nhi và giảm chu vi vòng đầu.
24
Ảnh hưởng đến phát triển não bộ
Acta Paediatr. 2011 Mar;100(3):364-9

25. Ảnh hưởng đến phát triển não bộ
Thai nhi tiếp xúc nhiều với GC
trong giai đoạn phát triển quan
trọng của não có thể làm thay
đổi hệ viền (chủ yếu là vùng hải
mã - hippocampus), dẫn đến
ảnh hưởng lâu dài đối với nhận
thức, hành vi, bộ nhớ, sự phối
hợp của hệ thống thần kinh
thực vật.
25
Korean J Pediatr. Mar 2014; 57(3): 101–109.

26.  Điều trị GC sau sinh cho bệnh phổi mãn tính ở trẻ đẻ non, đặc biệt là
dexamethasone, đã được chứng minh là gây ra sự suy giảm phát triển
thần kinh và làm tăng nguy cơ mắc bệnh bại não.*
 Ngược lại với những nghiên cứu liên quan đến dexamethasone sau khi
sinh, các nghiên cứu theo dõi dài hạn cho điều trị hydrocortisone đã không
tiết lộ ảnh hưởng xấu đến kết quả phát triển thần kinh.**
 Như vậy, dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm, có đủ bằng
chứng để khuyên thận trọng việc sử dụng GC trong giai đoạn chu sinh
26
*Neonatology. 2010;98(4):289-96. **J Pediatr. 2007 Apr;150(4):351-7.
Korean J Pediatr. Mar 2014; 57(3): 101–109.
Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

27. 27
LOÃNG XƯƠNG DO GC

28. CƠ CHẾ LOÃNG XƯƠNG DO GC
 Glucocorticoid tăng tái hấp
thu xương, làm giảm sự
hình thành xương, làm
giảm hấp thu canxi ở ruột,
thận và làm tăng bài tiết
canxi.
 Điều trị glucocorticoid được
liên quan nguy cơ đáng kể
cho sự mất xương, gãy
xương và gãy xương xảy
ra ở các giá trị mật độ chất
khoáng trong xương cao
hơn xảy ra ở sau mãn kinh
bị loãng xương.
28

29.  Các nguy cơ gãy xương đã được báo cáo: prednisone với liều 2,5-7,5 mg
(dùng hàng ngày) hoặc tương đương với liều này.*
 Lâm sàng: loãng xương do GC cũng giống như các nguyên nhân khác của
bệnh loãng xương. Thông thường, không có biểu hiện lâm sàng cho đến
khi có một vết nứt.
 Bất cứ bệnh nhân dùng bất cứ liều glucocorticoid với thời gian ≥3 tháng
cần đánh giá
 Đánh giá các yếu tố nguy cơ lâm sàng cho gãy xương
 Mật độ khoáng xương (DXA) của hông và cột sống
 Đo nồng độ 25-hydroxyvitamin D
29
*J Bone Miner Res. 2001 Jan;16(1):104-12.
ĐÁNH GIÁ LOÃNG XƯƠNG DO GC

30.  Liều và thời gian điều trị GC càng thấp và càng ngắn càng tốt, bởi vì
ngay cả liều thay thế có thể gây ra mất xương.
 Bệnh nhân cần được khuyến khích các bài tập chịu trọng tải để chống lại
sự mất xương và teo cơ.
 Bệnh nhân nên tránh hút thuốc, uống rượu quá mức và có biện pháp để
ngăn ngừa té ngã.
 Đối với bệnh điều trị GC kéo dài với thời gian ≥3 tháng, nên bổ sung
canxi và vitamin D: 1.200 mg canxi nguyên tố hàng ngày, tổng cộng chế
độ ăn uống bổ sung, và 800 IU vitamin D mỗi ngày.*
30
DỰ PHÒNG LOÃNG XƯƠNG DO GC
*Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Nov;62(11):1515-26

31. LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ
LOÃNG XƯƠNG DO GC
 Đối với nam giới và phụ nữ sau mãn kinh, lựa chọ hàng đầu
là bisphosphonates.
 Nên chọn alendronate* hoặc risedronate** uống mỗi tuần.
Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả ở phụ
nữ và nam giới của hai thuốc này so với các bisphosphonates
khác .
 Axit zoledronic tiêm tĩnh mạch là lựa chọn cho bệnh nhân
không dung nạp được bisphosphonates uống
31
*J Rheumatol. 2009 Aug;36(8):1705-14 **Arthritis Rheum. 1999 Nov;42(11):2309-18.

32.  Hormone cận giáp không là thuốc lựa chọn đầu tay để điều trị hoặc phòng
ngừa bệnh loãng xương do glucocorticoid vì chi phí cao và sự sẵn có của
các thuốc khác.
 Estrogen không còn được coi là một loại thuốc hàng đầu phòng chống
loãng xương sau mãn kinh. Bởi vì:
 Các thử nghiệm lâm sàng ở phụ nữ sau mãn kinh đã cho thấy sử dụng lâu dài
kết hợp estrogen-progestin uống không làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành
như đã được mong đợi dựa trên các nghiên cứu quan sát.*
 Ngoài ra, liệu pháp phối hợp làm tăng nguy cơ ung thư vú, đột quỵ, và huyết
khối tĩnh mạch.
32
LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ
LOÃNG XƯƠNG DO GC
*JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.

33. CAI GLUCOCORTICOID 33

34. ĐÁNH GIÁ TRỤC HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN – TUYẾN
THƯỢNG THẬN (HPA) Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ
GC
34

35. TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN
CÓ KHẢ NĂNG SUY GIẢM TRỤC HPA
 Bất cứ ai đã nhận được một liều glucocorticoid
tương đương với hơn 20 mg prednisone một
ngày trong hơn ba tuần
 Bất cứ ai đã nhận được một liều buổi tối /
trước đi ngủ prednisone trong một vài tuần
 Bất kỳ bệnh nhân có xuất hiện dạng Cushing
35

36. CÁC YẾU TỐ CẦN ĐÁNH GIÁ KHI
CAI GC
 Các yếu tố tuổi tác, bệnh đồng phát,
mức độ nguy hiểm và khả năng bùng
phát của bệnh nền
 Các bệnh phải ổn định để giảm liều dần
đến liều thích hợp
 Các yếu tố tâm lý
 Nếu thời gian dung thuốc dưới 3 tuần
có thể ngừng đột ngột
 Dùng liều thấp nhưng kéo dài nhiều
tháng vẫn phải giảm liều trước khi
ngưng
36
Ann Intern Med. 1976 Mar;84(3):304-15.

37. CHỈ ĐỊNH CAI GC
 Tác dụng phụ, chẳng hạn như bệnh loãng xương cột sống thắt lưng hoặc
tăng huyết áp, trở nên nghiêm trọng hoặc không kiểm soát được bằng
thuốc
 Hai biến chứng cần ngưng GC hoặc giảm với liều sinh lý, chứ không giảm
dần:
 Loạn tâm thần cấp tính do GC không đáp ứng với thuốc chống loạn thần
 Herpesvirus gây ra viêm loét giác mạc, có thể nhanh chóng dẫn thủng giác
mạc và mù lòa vĩnh viễn
37

38. CHẾ ĐỘ GIẢM LIỀU GC
 5-10 mg / ngày mỗi 1-2 tuần từ một liều ban đầu trên 40 mg prednisone
hoặc tương đương cho mỗi ngày.
 5 mg / ngày mỗi 1-2 tuần ở liều prednisone giữa 40 và 20 mg / ngày.
 2,5 mg / ngày mỗi 2-3 tuần ở liều prednisone giữa 20 và 10 mg / ngày.
 1 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone giữa 10 và 5 mg / ngày.
 0,5 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone từ 5 mg / ngày xuống.
38

39. SO SÁNH GIẢM LIỀU PREDNISOLONE KÉO DÀI VÀ
GIÁN ĐOẠN Ở TRẺ EM MẮC HC THẬN HƯ
 Một thử nghiệm đánh giá 46 trẻ em bị hội chứng thận hư và được điều trị với liều cao
prednisolone (60 mg /m2 mỗi ngày)
 Giảm liều dần được thực hiện hơn tám tuần hoặc năm tháng.
 29 trẻ trong nhóm giảm liều ngắn nhận 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, tiếp theo
là 40 mg / m2 mỗi ngày ba ngày một tuần trong bốn tuần. Prednisolone sau đó đã bị
dừng.
 17 trẻ trong nhóm giảm liều dài nhận được 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, 60
mg / m2 mỗi ngày cách ngày trong bốn tuần, sau giảm dần bằng 10 mg / m2 mỗi
ngày mỗi bốn tuần qua năm tháng.
 Kết quả: số bệnh nhân bị tái phát với các hội chứng thận hư trong vòng sáu tháng sau
khi giảm liều cao hơn đáng kể ở nhóm giảm liều nhanh chóng.
39
J Pediatr. 1988 Jan;112(1):122-6.

40. GIẢI QUYẾT TÁI PHÁT BỆNH NỀN KHI
GIẢM LIỀU GC
 Bệnh nhân bị bệnh thấp khớp có thể phàn nàn về các triệu chứng tái phát
của bện khi giảm liều GC
 Cần phân biệt giữa các triệu chứng cai GC (tức là, đau khớp và đau cơ
hay giả thấp khớp - pseudorheumatism) hoặc là tái phát của bệnh thấp
khớp
 Nếu các triệu chứng không nặng, đợi 7-10 ngày, và sử dụng một loại thuốc
kháng viêm không steroid hoặc thuốc giảm đau khác. Giải quyết của các triệu
chứng trong thời gian này cho thấy là pseudorheumatism.
 Nếu các triệu chứng không giảm dần trong khoảng thời gian này, cần tăng liều
prednisone 10-15 phần trăm và duy trì liều đó 2-4 tuần.
 Sau khi các triệu chứng tái phát được giải quyết, cần tiếp tục lại chế độ giảm
liều
40

41.  Nếu xuất hiện các trường hợp cấp tính (như tái phát cấp tính của viêm
thận lupus, tán huyết nặng, viêm đa cơ cấp tính, hoặc viêm mạch) cần
dùng lại liều ban đầu, liều cao nhất của GC có thể thực hiện.
41
GIẢI QUYẾT TÁI PHÁT BỆNH NỀN KHI
GIẢM LIỀU GC

42. THANK YOU SO MUCH
42