1. Dott. Alessandro Alidori Dott.ssa Arianna Vignini Scuola di Specializzazione in Scienza Dell’Alimentazione

2. In tempi recenti il ruolo della medicina è profondamente cambiato, orientandosi in maniera sempre più decisa verso la prevenzione delle malattie cronico-degenerative.

3. Le grandi scoperte inerenti il genoma umano hanno permesso di comprendere meglio le interazioni geni-ambiente . Dagli studi scientifici è emerso chiaramente che, nonostante tutti gli individui siano uguali per il 99,9% del loro patrimonio genetico, quello 0,1% di differenze fa sì che ogni individuo risponda in maniera unica agli stimoli ambientali, intesi come suscettibilità alle malattie o risposta all'alimentazione .

4. Le differenze genetiche tra individui sono spesso rappresentate da singole variazioni,dette Single Nucleotide Polymorphisms o SNPs; Queste variazioni possono determinare modificazioni nella struttura dei geni e delle proteine da loro codificate, con modifica della loro attività.

5. I Test Genetici Predittivi consentono l'individuazione di polimorfismi genetici che non sono di per se stessi causa di malattia, ma comportano un aumento del rischio di sviluppare una patologia o uno scompenso metabolico in seguito all'esposizione a fattori ambientali sfavorevoli. Il test predittivo non è in alcun modo diagnostico , cioè non è in grado di stabilire se una persona svilupperà o no una certa patologia, ma fornisce indicazioni che consentono di adottare misure preventive mirate e personalizzate in modo da aumentare la probabilità di mantenersi in buona salute.

6. Il test si basa sull’analisi di 50 polimorfismi genetici, localizzati su 36 geni, che esercitano un importante ruolo nei processi di: -Metabolismo lipidico; -Metabolismo energetico; -Metabolismo dell’omocisteina; -Risposta infiammatoria; -Attività antiossidante e di detossificazione; -Metabolismo osseo

19. Recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi - gamma (PPARG): polimorfismo Pro12Ala PPAR-gamma (PPARG) è un recettore che notoriamente svolge un ruolo importante nella stimolazione del processo naturale del corpo alla base della regolazione del metabolismo lipidico e dei carboidrati, aumentando la sensibilità all’insulina. Alcuni studi supportano un ruolo benefico del polimorfismo Pro12Ala , che è associato con una diminuzione del body mass index (BMI aumento dei livelli di HDL, aumento della sensibilità all’insulina e di conseguenza diminuzione del rischio di diabete mellito di tipo 2. .

22. MTHFR ( Metilentetraidrofolatoreduttasi): polimorfismi C677T e A1298C La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l'intervento della vitamina B12.

23. Accanto alla deficienza grave di MTHFR è stato identificato un polimorfismo genetico comune , dovuto alla sostituzione di una C ( citosina ) in T ( timina ) al nucleotide 677 ( C677T ), che causa una sostituzione di una alanina in valina nella proteina finale ed una riduzione dell'attività enzimatica della MTHFR pari al 50% ,fino al 30% in condizioni di esposizione al calore (variante termolabile). Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di omocisteina specie dopo carico orale di metionina. Questo polimorfismo, tuttavia, non ha conseguenze sui livelli di omocisteina se il contenuto di folati della dieta è elevato, ma si associa a iperomocisteinemia se il contenuto di acido folico della dieta è scarso.

24. Recentemente, una seconda mutazione del gene MTHFR (A1298C) è stata associata ad una ridotta attività enzimatica (circa il 60% singolarmente; circa il 40% se presente in associazione alla mutazione C677T). Questa mutazione, in pazienti portatori della mutazione C677T, determina un'aumento dei livelli ematici di omocisteina.

29. Il picco di massa ossea che si osserva tra i 20 e 30 anni di età è determinato in gran parte da fattori genetici come pure la velocità con cui si riduce la massa ossea in seguito alla menopausa o all'invecchiamento. Inoltre durante la vita si possono accumulare fattori di rischio ambientali che possono risultare determinanti per l'insorgere della malattia. Dunque la patogenesi dell'osteoporosi è il risultato di complesse interazioni fra predisposizione genetica e fattori di rischio ambientali e a tal proposito studi su gemelli e famiglie osteoporotiche indicano che il contributo genetico alla patogenesi dell’osteoporosi è responsabile del 75-85% della variabilità interindividuale della BMD.

30. In particolare diversi polimorfismi inerenti il metabolismo osseo sono stati sino ad ora identificati ed analizzati; i più importanti sono : -Polimorfismi dei geni che codificano per il recettore della vitamina D (VDR); -Polimorfismi del gene codificante per il Collagene IA1 (COLIA1); -Polimorfismi dei geni che codificano per il recettore della calcitonina (CTR); -Polimorfismi dei geni che codificano per il recettore degli estrogeni (ESR);

31. RECETTORE DELLA VITAMINA D (VDR): POLIMORFISMI FOK1 , BSMI , E TAQI Gli effetti della Vitamina D sono mediati dal suo recettore nucleare ( VDR ). Il polimorfismo Fok 1 consiste in una sostituzione nucleotidica T-C a livello del codone di inizio della traduzione del gene VDR (ATG  ACG). Tale polimorfismo determina un aumento dell’attivazione della trascrizione del recettore con diminuzione del rischio di osteoporosi. Anche i fattori ambientali, come l’assunzione di calcio giornaliero, possono modulare gli effetti dei genotipi di FokI sulla BMD.

32. Il polimorfismo BsmI , localizzato nell’introne 8 del gene VDR e consistente in una variazione nucleotidica A-G, è associato invece alla variazione della stabilità del trascritto e ad un aumentato rischio di sviluppare osteoporosi per diminuzione dell’assorbimento intestinale di calcio.

33. Il polimorfismo TaqI , localizzato nell’esone 9 del gene VDR, a livello del codone 352, consiste in una variazione nucleotidica T-C tale da provocare un aumento del turnover delle cellule ossee con conseguente aumento del rischio di osteoporosi.

34. Collagene di tipo I (COLIA1): polimorfismo introne 1 2046G-T Il collagene di tipo I è il maggiore componente organico (90%) della matrice ossea ed è interessante l’analisi del polimorfismo dell’introne 1 2046G-T che sembrerebbe provocare un’alterata produzione di collageno con conseguente riduzione del picco di massa ossea, dello spessore delle trabecole e quindi un aumento del rischio di fratture osteoporotiche.

35. Recettore della calcitonina (CTR): polimorfismo PRO463LEU Un altro gene più recentemente studiato nell’osteoporosi è quello del recettore della calcitonina (CTR). E’ stato identificato un polimorfismo del gene del CTR consistente in una variazione nucleotidica C-T a livello del codone 463 (PRO463LEU) tale da provocare una diminuzione della sensibilità recettoriale alla calcitonina con conseguente aumento del rischio di sviluppare osteoporosi. Masi (1998) Biochem Biophys Res Commun 248, 190

36. Recettore Estrogenico 1 (ESR1): polimorfismi PvuII (IVS1-397 T/C) e XbaI (IVS1-351 A/G) Gli estrogeni sono indispensabili per l’acquisizione del picco di massa ossea in entrambi i sessi e per il suo mantenimento negli adulti. Condizioni patologiche associate ad un deficit prematuro degli estrogeni accelerano la perdita della massa ossea. Il deficit estrogenico è la causa principale d’Osteoporosi postmenopausale e gioca un ruolo importante anche nell’Osteoporosi senile, causando in entrambi i casi una maggiore incidenza di fratture dovute alla fragilità delle ossa.

37. Nel gene ESR1 (6q25) sono stati descritti diversi polimorfismi, ma tutti gli studi di associazione si focalizzano su 2 di essi, localizzati a livello delll’introne 1 (riconosciuti da PvuII e XbaI e chiamati rispettivamente P-p e X-x, in base alla presenza o assenza del sito di restrizione). Entrambi questi polimorfismi sono associati ad una diminuzione dell’affinità recettoriale per gli estrogeni e quindi ad un aumento del rischio di osteoporosi.

39. Grazie