Recommended
Recommended
More Related Content
What's hot
What's hot (20)
More from Burak Küçük
More from Burak Küçük (9)
İmmün Kontrol Noktaları ve Blokajı (CTLA-4 ve PD-1)
- 1. İmmün Kontrol Noktaları ve Blokajı (CTLA-4 ve PD-1) Burak Küçük
- 2. ‘‘for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation’’
- 3. 2018 Nobel Tıp Ödülü James P Allison ve Tasuku Honjo • 90’lı yıllardan beri CTLA-4 yüzey proteinini inceledi ve CTLA- 4’ün T hücrelerinin aktivitesinde fren etkisi yarattığını keşfetti. • Bunun üzerine CTLA-4’e spesifik olarak bağlanabilen ve onu bloke edebilen bir antikor geliştirme çalışmalarına atıldı ve 2010’da cilt kanseri ile savaşan hastalarda T hücrelerinin CTLA-4 aracılı inaktivasyonunu engelleyerek tümör hücreleriyle olan immün savaşın kazanılmasını sağladı. • 1992 yılında T hücre yüzeyinde ifade edilen başka bir protein olan PD-1’ı keşfetti. Bu protein CTLA-4’e benzer şekilde T hücrelerinde frenleme etkisi yaratıyordu ancak farklı bir mekanizmayla çalışıyordu. • Yaptığı hayvan deneylerinde PD-1’in inhibisyonunun T hücre aktivitesini arttırdığını ve tümör hücreleriyle savaşta bunun pozitif etkilere sebep olabileceğini gördü. 2012’de yaptığı önemli bir klinik çalışmada farklı kanser türlerine sahip hastaların T hücrelerinde PD-1 ekspresyonunu baskılayarak metastatik özellik gösteren hastalarda iyileşmeler gözlemledi.
- 5. APC yardımıyla T Hücresi Uyarımı • APC’lerin naif T hücrelerini tümöre karşı uyarması ve aktifleştirmesi için MHC-TCR etkileşimi tek başına yeterli değildir. • Bunun için ayrıca, T hücre yüzeyinde ifade olan CD28 reseptörlerinin APC’deki B7 ligandlarına da bağlanması gerekir.
- 6. B7 Ligandları Aktivatör ve İnhibitör Etkili Olabilir
- 7. B7 Ligandları: CD80 ve CD86
- 8. İmmün Kontrol Noktaları (Checkpoints) • İmmün yanıtı düzenleyen hücre zar proteinleridir. Bir kısmı savunma hücrelerinin efektif çalışmasını uyarırken, bir kısmı tam tersi etkiyle onların inaktivasyonuna neden olur. Bu inaktivasyon mekanizması, vücut içi oto-immün yanıt oluşmasına ve oto-immün hastalıkların ortaya çıkmasına engel olur.
- 9. Kontrol Noktası genlerinde SNP’ler oto-immün hastalıklara davetiye çıkartabilir.
- 11. CTLA-4 T Hücre Aktivasyonunu Düzenler • CTLA-4, B7 için daha yüksek bağlanma afinitesine sahip bir CD28 homologudur. CD28'den farklı olarak, CTLA-4'ün B7'ye bağlanması, bir uyarıcı sinyal üretmez. • Normal olarak CD28 - B7 bağlanmasıyla sağlanan uyarıcı sinyalin önlenmesine neden olur.
- 12. CTLA-4 T Hücre Aktivasyonunu Düzenler • CTLA-4 ve CD28 %30 oranında homoloji gösterirken CTLA-4’ün B7 ligandlarına bağlanma affinitesi daha yüksektir.
- 13. CTLA-4 T Hücre Aktivasyonunu Düzenler • CTLA-4 T lenfositlerinde sürekli ifade olmaz, ancak T lenfositlerin aktivasyonu sonrası 2-3 gün içerisinde hücre yüzeyindeki ekspresyon seviyeleri artış gösterir. • CTLA-4 naif T hücrelerinde sitoplazmada bulunur. • MHC-TCR etkileşimi CTLA- 4’ün endositik keseciklerle zara lokalize olmasına sebep olur.
- 14. CTLA-4 T Hücre Aktivasyonunu Düzenler • CTLA-4 ile B7 etkileşimi; • CD28’in alt sinyal yolaklarını etkinleştirmesini engeller, • Hücre içi IDO enzimi seviyelerinin artmasına neden olur ve hücre büyümesi için gerekli olan triptofan üretiminin önüne geçer, • İmmünosüpresif özelliği olan TGFβ salınımını arttırır.
- 15. CTLA-4 T Hücrelerinin Negatif Düzenleyicisidir • CTLA-4 hücre zarında B7 ligandlarını bağladığında MHC-TCR aracılı yolakları baskılar. • Sonuçta; IL-2 üretimi, Hücresel proliferasyon, İmmün aktivite baskılanır. Apoptozis de tetiklenebilir.
- 16. PD-1 T Hücre Aktivitesini Düzenler • PD1 da CTLA-4 gibi periferal tolerans ve T hücre aktivasyonunu düzenler ve yapı olarak CD28 ile homoloji gösterir. • MHC-TCR etkileşimi ve enflamatuvar sitokinler lenfositlerin yüzeyinde PD-1 transmembran proteini ekspresyonunu uyarır. • PD-1, ligand olarak hedef hücre zarında bulunan PD-L1 ve PD-L2 yapılarını kullanır.
- 17. PD-1 T Hücre Aktivitesini Düzenler • Hedef hücrelerde ortamdaki IFNγ varlığı PD-L1 ve PD-L2 ligandlarının üretimine neden olur. • Lenfositler üzerinde bulunan PD-1 proteini bu ligandlarla etkileştiğinde: • IFNγ, IL-2, TNFα gibi pro- inflamatuvar sitokin üretiminin baskılanmasına neden olur ve T hücre sağ kalımını da azaltır.
- 18. PD-L – PD-1 Etkileşimi SHP2 Proteinini Etkinleştirir
- 21. Tümör Hücresi ve Kontrol Noktaları İlişkisi • Kanser hücreleri büyümeleri ve metastaz yapabilmeleri için immün yanıttan kaçmak zorundadır. Bunun için farklı mekanizmalar geliştirmişlerdir.
- 22. Tümör Hücresi ve Kontrol Noktaları İlişkisi • Pek çok kanser tipinde tümör hücreleri yüzeylerinde immün kontrol noktası proteinlerini ve ligandlarını eksprese eder. • Özellikle PD-1 ve CTLA-4 ligandları (B7) sitotoksik T hücrelerinin kanser hücresiyle olan MHC-TCR etkileşimini bozarak sitotoksik T hücrelerinin etkinliğini bozabilmektedir.
- 24. Tümör Hücresi ve Kontrol Noktaları İlişkisi KONTROL NOKTASI PROTEİNİ ÜRETİMİ TÜMÖR HÜCRESİ TİPİ ETKİ ETTİĞİ YOLAKLAR SONUÇ PD-L1 MELANOMA CSC’s, NSCLC (%30) mTOR YOLAĞI DAHA AKTİF TÜMÖR BÜYÜMESİ B7-H3 KOLON KANSERİ (ÖZELLİKLE SW480 HATTI), PANKREAS, OSTEOSARKOM, MELANOMA JAK/STAT ve PIK3/AKT YOLAĞI DAHA AKTİF METASTAZ VE İNVAZYON YETENEĞİ, TÜMÖR BÜYÜMESİ B7-H4 OVER KANSERİ, PANKREAS, AKCİĞER ERK1/2 ve JAK/STAT YOLAĞI DAHA AKTİF TÜMÖR BÜYÜMESİ, APOPTOZİSTEN KAÇMA, İNVAZYON VE METASTAZ CD28 MULTİPL MİYELOM PIK3/AKT APOPTOZİSTEN KAÇMA, İLAÇ DİRENCİ
- 25. Kanser Tedavisinde CTLA-4 ve PD-1 Blokajının Etkileri • Tümör hücrelerinin PD-1 gibi lenfositler üzerinde bulunan reseptörlerin ligandlarını eksprese ediyor oluşu sitotoksik lenfositlerin litik etkisinden kurtulmaları anlamına gelebilmektedir. • Son 25 yılda kanser immünoterapisi çatısı altında yapılan çalışmalar immün kontrol noktalarının bir antikor yardımıyla bloke edilip, T hücrelerinin inaktivasyonunu engellemeye yönelik stratejiler geliştirilmesini sağlamıştır.
- 26. Kanser Tedavisinde CTLA-4 ve PD-1 Blokajının Etkileri • CTLA-4 Blokajı için geliştirilen ilk inhibitör antikor Ipilimumab’tır. • Ipilimumab, T hücresi üzerinde yer alan CTLA- 4’ün APC üzerindeki B7 ligandlarına bağlanmasına engel olarak T hücrelerin inaktif olmasının önüne geçer.
- 27. Kanser Tedavisinde CTLA-4 ve PD-1 Blokajının Etkileri 2010 yılında yayımlanan terapi sonuçları ipilimumab kullanılan Faz III metastatik melanomlu hastalarda hayatta kalım oranını arttırdığını göstermiştir. Bu sonuçlar 2011’de FDA’ca onaylanıp metastatik melanomlu hastalarda ipilimumab’ın ilk immün kontrol noktası inhibitörü olarak kullanılmasının önünü açtı.
- 28. Kanser Tedavisinde CTLA-4 ve PD-1 Blokajının Etkileri
- 29. • İpilimumab anti- CTLA-4 antikoru, • Nivolumab, pembrolizumab anti-PD-1 antikoru, • Diğerleri anti-PD- L1 antikoru olarak kullanımı FDA’ca onaylanmıştır.
- 30. Kombinasyon Terapisi • Kombinasyon terapisi tek tip antikor kullanımının yerine CTLA-4 ve PD-1/PD-L1’i eş zamanlı bloke antikor karışımları kullanılmasını ön görmektedir. • Kombinasyon terapisinden tek tip antikor kullanımı terapisine göre daha iyi cevaplar beklense de tümör tiplerine göre elde edilen veriler değişimler gösterir.
- 31. Kombinasyon Terapisi • Metastatik melanomlu hastalarda ipilimumab + nivolumab kombinasyonu, tek başına ipilimumab kullanımından iyi sonuçlar verir. • Küçük hücreli olmayan akciğer karsinomlarında ise kombinasyon terapisi, monoterapiye kıyasla önemli etkiler yapmamaktadır.
- 32. KAYNAKÇA • Spencer C. Wei, Colm R. Duffy, and James P. Allison, (2018), ‘‘fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy’’, American Association for Cancer Resarch, Published OnlineFirst August 16, 2018; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0367. • Elizabeth I. Buchbinder, and Anupam Desai, (2016), ‘‘CTLA-4 and PD-1 Pathways Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition’’, American Journal of Clinical Oncology Volume 39, Number 1, February 2016. • Helga Schneider and Christopher E. Rudd, (2014), ‘‘Diverse mechanisms regulate the surface expression of immunotherapeutic target CTLA-4’’, frontiers in immunology, December 2014, Volume 5, Article 619. • Eika S. Webb , Peng Liu, Renato Baleeiro, Nicholas R. Lemoine, Ming Yuan, Yaohe Wang, (2018), ‘‘Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy’’, The Journal of Biomedical Research, 2018 32(5): 317–326.
Editor's Notes
- Merkezi Tolerans: Timusta yüksek afiniteli self-reaktif klonların negatif elenmesi ile sağlanır. Bununla birlikte timustaki pozitif seçilimde ise self-reaktif klonlar seçilebilmektedir. Bu yüzden oto reaktiviteyi önlemek için ek mekanizmalar da gerekmektedir. Periferal Tolerans: Tregler, T hücre anerjisi, ekstrinsik tolerejenik sinyaller ve periferal klonal delesyonlar sağlanır. CTLA-4 otoimmüniteyi ve periferal T hücre toleransını düzenler.
- İmmün kontrol noktası blokajı henüz yeni geliştirilen bir terapötik yaklaşımdır. Şu ana kadar FDA’ca onaylanan 5 ilaç bulunmaktadır ve dolayısıyla kontrol noktası blokajı çalışmalarının önü açıktır ve umut vadedecek sonuçlar vermesi çok olasıdır.