Cuproptosis, Tsvetkov ve arkadaşları, Bakır ile indüklenen hücre ölüm

1. -SEMİNER-
CUPROPTOSİS: YENİ KEŞFEDİLEN DÜZENLENMİŞ
HÜCRE ÖLÜMÜ TİPİ
Burak Küçük
11 Ağustos 2023

2. + Ekstrinsik/intrinsik sinyaller
+ Pro-apoptotik protein birikimi
+ Kaspaz aktivasyonu
+ Demir birikimi
+ ROS birikimi
+ Lipid peroksidasyonu
Dojindo
genome.gov
Berkel and Cacan, 2023
+ Kaspaz aktivasyonu
+ Gasdermin’lerin işlenmesi
+ IL salınımı

3. Tsvetkov et al. 2022
610 results

4. Tsang et al. 2021

5. HÜCRELERDE BAKIR HOMEOSTAZI
• STEAP: Cu2+ -> Cu1+
• CTR1 (SLC31A1): Bakırın (Cu1+) hücre içerisine
alınması
• Metallothionein (MT), COX17, CCS: bakır
şaperonu
• ATOX1: bakır şaperonu, bakırın hücreden
atılması için ATPaz pompalara taşınması
• ATP7A/B: bakırın hücre dışına pompalanması
Chen et al. 2022
Bakır konsantrasyonu:
~ 10-18 – 10-13 M

6. Bakır birikimi ve Fenton reaksiyonu
BAKIR TOKSİSİTESİ VE HÜCRE ÖLÜMÜ?
Birbiriyle çelişen raporlar:
• Bakır kaspazlara bağımlı şekilde hücreleri öldürür!
• Bakır kaspazlardan bağımsız şekilde hücreleri öldürür!
Bakırın hücre ölümünü tam olarak nasıl indüklediği bilinmiyordu!

7. Elesclomol + Cu (1:1 ratio)
Cu2+, ELESCLOMOL İLE HÜCRE
İÇERİSİNE TAŞINIR
Tsvetkov et al. 2022

8. CUPROPTOSİS, FARKLI BİR DÜZENLENMİŞ
HÜCRE ÖLÜMÜ ÇEŞİDİDİR
Tsvetkov et al. 2022

9. CUPROPTOSİS, MİTOKONDRİAL OLARAK
AKTİF HÜCRELERDE DAHA ÇOK ETKİNDİR
(>1000-KAT)
Tsvetkov et al. 2022
TCA Metabolitleri

10. LİPOİK ASİT (LA) YOLAĞI VE PİRUVAT
DEHİDROGENAZ KOMPLEKSİ (PDH)
CUPROPTOSİS İÇİN GEREKLİDİR
Tsvetkov et al. 2022

11. LİPOİLASYON HÜCRELERDE NADİR
GERÇEKLEŞEN BİR POST-TRANSLASYONEL
MODİFİKASYONDUR
Lipoilasyon, hücrelerde sadece 4 protein üzerinde
bulunur:
1. Glisin Parçalama Sistemi (GCS) elemanı H proteini
üzerinde
2. Piruvat dehidrogenaz kompleksi elemanı DLAT
proteini üzerinde
3. α-ketoglutarate dehidrogenaz kompleksi elemanı
DLST üzerinde
4. Dallanmış-zincir α-ketoasit dehidrogenaz kompleksi
elemanı DBT üzerinde
Grabacka and Plonka, 2021
Octanoic acid

12. LİPOİK ASİT, TCA DÖNGÜSÜ İÇİN ACETYL-
COA OLUŞUMUNDA GEREKLİDİR
bio.libretexts.org
themedicalbiochemisterypage.org

13. FDX1 (STREOİD SENTEZİNDE GÖREVLİ BİR
ELEKTRON DONORÜ), LİPOİLASYON İÇİN
GEREKLİDİR
FDX1’ın ifadesi lipoilasyonda görevli
genlerin ifadesiyle korelasyon gösterir
Doku örneklerinde FDX1’ın ifadesi ve
protein lipoilasyonu arasında ilişkili
tespit edildi
FDX1’ın susturulması DLAT
lipoilasyonunu engelledi ve TCA
döngüsü aktivitesi azaldı
Tsvetkov et al. 2022

14. FDX1, LİPOİLASYONU DÜZENLER
Dreishpoon ve ark., 2023 (pre-print)

15. BAKIR, FDX1, LİPOİLASYON VE
HÜCRE ÖLÜMÜ?
Serbest haldeki bakır iyonları, (Cu1+) in
vitro’da lipoik asit moleküllerine bağlanır
FDX1 lipoilasyon ile ilişkilidir
FDX1 aracılığıyla oluşan Cu1+
iyonları lipoik asit içeren
proteinlere bağlanarak onların
aktivitesini bozabilir mi? Bu,
hücre ölümüne neden olabilir
mi?
?
FDX1 bir elektron donorü olarak çalışır
ve Cu2+ ‘yı Cu1+ ‘ya indirgeyebilir

16. ELESCLOMOL-BAKIR UYGULAMASI DLAT
AGREGATLARI OLUŞTURDU -
FDX1’NIN SİLİNMESİ AGREGAT
OLUŞUMUNA ENGEL OLDU
Tsvetkov et al. 2022

17. ELESCLOMOL-BAKIR UYGULAMASI FE-S
CLUSTER PROTEİNLERİNİ DESTABİLİZE ETTİ
Solloz, 2018

18. MİTOKONDRİDE BİRİKEN DLAT
AGREGATLARI VE DESTABİLİZE FE-S
PROTEİNLERİ PROTEOTOKSİK STRESİ
TETİKLER
DLAT agregasyonu
Fe-S proteinlerinin
destabilizasyonu
Cu1+ birikimi
Proteotoksik stres
Hücre ölümü
Artan HSP70
seviyesi
Azalan solunum ve
metabolit birikimi

19. CUPROPTOSİS: YENİ BİR DÜZENLENMİŞ
HÜCRE ÖLÜMÜ MEKANİZMASI
Hu et al. 2022

20. ARAŞTIRMAYA AÇIK KONULAR!
• Protein agregatlarının hücre ölümünü nasıl tetiklediği bilinmiyor.
• Hücre ölümünün gerçekleşmesinde hangi yolaklar görev
yapıyor?
• Cuproptosis, apoptoz gibi normal fizyolojik kondisyonlarda da
gerçekleşir mi? Yoksa sadece bakır toksisitesiyle mi ilişkilidir?
• Cuproptosis’in diğer hücre ölümlerinde olduğu gibi karakteristik
morfolojik özellikleri var mıdır?
• Cuproptosis sonrasında ölen hücreler nasıl uzaklaştırılıyor?
İmmün sistem aktive oluyor mu?

21. TEŞEKKÜRLER!