Telomerazın hücre içi rolü ve kanserle ilişkisi.

1. Telomeraz ve Kanser

2. Telomer Nedir?
• Ökaryotik canlılarda
kromozomların uç
kısımlarında
bulunan, protein
kodlamayan, 6 sıralı
baz
serisinin(TTAGGG)
tekrarlarından oluşan
özel dizilerdir.

4. • Kromozomların uçlarının
kaynaşmalarını önler,
• Kromozomun bildiğimiz formuna
ulaşmasında ve stabilizasyonunda
önemlidir,
• Hücre proliferasyonunun kontrolünde
önemlidir.
• Kromozomların nükleus içinde
konumlanmalarını kolaylaştırır.

5. Replikasyon Sonu Problemi
• Hücreler bölünmeye gitmeden önce DNA’larını
replike etmek zorundadırlar.
• Her replikasyonda polimeraz 3’ zinciri replike
ederken telomer bölgesine geldiğinde
kromozomun ucunda bir miktar baz bölgesinini
yeni zincire kopyalayamaz. Bu zincir kesintili
sentezlendir ve DNA polimeraz sentez için bir
primere ihtiyaç duyar. Uç kısımda bu primere
yetecek kadar alan kalmadığından bu kısım
replike olamaz.

6. Telomer Kısalması

7. Telomeraz
• Kromozom uçlarında eksik sentezlenmiş
TTAGGG dizilerinin replikasyonundan sorumlu bir
polimerazdır.
• 2 ana domaine sahiptir: TERC ve TERT.
• TERC domaini bir RNA’dır ve polimerizasyonda
kalıp vazifesi görür. TERT ise Revers
Transkriptazdır ve telomerazın katalitik aktivitesini
gerçekleştirir.

8. • Telomerazın
çalışma prensibi:

9. Telomeraz
• Telomerazlar normalde somatik hücrelerimizin
çoğunda inaktiftirler. Germ hücreleri, embriyonik
hücreler, sürekli rejenere olan hücrelerimiz, kemik
iliğinde üretilen kök hücrelerimiz gibi bazı
hücrelerde ise kontrollü şekilde aktiftirler.

10. Telomerazın aktif olmadığı hücrelerde,
• Hücresel senesens olayından bahsedilir. Buna
göre belli bir bölünme sayısı geçirmiş ve Hayflick
limitine ulaşmış hücrelerin, telomerleri de
kısalmıştır ve bu kısalma telomerin kromozomu
koruyuculuk özelliğini tehdit edebilir. Bu durumda
hücreye bölünmeyi ve replikasyonu durdur emri
verilir.

11. Replikatif Senesens
• Somatik hücrelerimizin çoğunda telomer
kısalması, bölünmeler sonucu belli bir noktaya
ulaştığında hücre proliferasyonu engellenir.
• Replikatif senesense girmiş hücreler metabolik
olarak aktif olsa da, çoğalmaları engellenmiş ve
M1 adı verilen faza geçmişlerdir. Bu faza geçişte
p53 ve Rb gibi tümör suppressör etkenler iş
görür.
• Ancak p53 ve Rb’nin baskılanması gibi bir
durumda hücreler senesensten kaçabilir ve M2
adı verilen kriz noktasına geçerler. Bu olay bir
takım mutasyonlar veya bazı onkogenlerin
aktifleşmesiyle gerçekleşebilir.

12. • M2 fazına geçen hücreler senesensten kaçmış ve
DNA’larının replikasyonları devam etmeye
başlamıştır. Bu olayla birlikte telomerler zaten
daha da kısalmaya başlamış; kromozom
stabilizasyonu tehdit altına alınmış ve çeşitli
hasarlara uğramıştır. Bu durumda hücreler ya
ölüme gidecek yada kanserleşmeye
başlayacaklardır.

13. • Kanser hücrelerinin özelliklerinden biri olan
limitsiz çoğalabilme yeteneklerinin büyük kısmı
yapılan çalışmalarla telomeraz aktivitesine
dayandırılmıştır (%85’inde aktif). Çünkü
telomerazlar telomerlerin kısalmalarını
engelleyecek ve senesens olayının meydana
gelmesini baskılayacaklardır.
• Telomerazların kanser hücrelerinde nasıl aktif
olduğuna dair yapılan araştırmalarda alt
birimlerinin ekspresyonları incelenmiştir.

14. • RNA alt birimi normal hücrelerde dahi ifade olsa
da Katalitik alt birimin farklı kanser hücrelerinin
%85’inde bol miktarda eksprese oldukları
keşfedilmiştir. Bu durumda Telomeraz aktivitesine
büyük oranda TERT alt birimi etki etmektedir.
• TERT’in aktivasyonu tam olarak aydınlatılamasa
da yapılan çalışmalarda p53 tümör süppressör
proteininin ekspresyonunun azalmasıyla TERT in
ekspresyonunun arttığı gözlemlenmiştir.
• Benign tümörlerde telomeraz aktivitesi malign ve
metastaza göre düşük ve yok seyreder.

16. KANSER TİPİ
TELOMERAZ
AKTİVİTESİ
Kolorektal Kanserlerde %93
Beyin Tümörleri
Malignlerde %81
Metastazlarda %100
Mesane Kanserleri %82
Meme Kanserleri %95

18. Telomeraz İnhibitörleri
• Telomerazların kansere olan etkisi tartışmasız
çok büyüktür ve kansere karşı olan tedavi
stratejilerinde telomeraz aktivitesini baskılamak
yararlı sonuçlar verebilir.
• TERT alt birimini durdurmak için bazı yöntemler
geliştirilmiştir:
• Negatif TERT uygulaması ile proteinin 710 ve
711. a.a dizisinde bulunan asp ve val, retroviral
gen aktarımıyla ala ve ile ‘ye çevirilir ve inaktif
hale getirilir.

19. • Revers transkriptaz inhibitörleri kullanılarak
telomerazın telomeri uzatma aktivitesi
engellenebilir.
• Hammerhead ribozimler adı verilen moleküllerle
TERT’e ait mRNA’lar degrede edilir.

20. TŞK