La Farmacologia e i Meccanismi d' Azione dei Farmaci

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Alfonso Ciavoli Cortelli
FARMACOLOGIA GENERALE E SPECIALE
CRONOLOGIA DELLA FARMACOLOGIA:
1500 a.C. = Gli antichi Egizi possedevano già 1 codice medico: è stato ritrovato
infatti il ―Papiro di Ebers‖ che è considerato come il + completo codice
medico dell‘ antichità
460-377 a.C. = Ippocrate, primo medico dell‘ umanità scrive il ―Corpus Ippo-
craticum‖ che contiene le regole x raccogliere e preparare i me-
dicamenti
300 a.C. = Teofrasto allievo di Aristotele scrive il primo trattato di Fitoterapia
―Historia Plantarum‖
100 d.C. = Dioscoride Pedano scrive il ―De Materia Medica‖ che resterà 1 classico
della farmacologia fino al XVIII secolo. Era composto da 5 volumi di 827
capitoli
150 d.C. = Galeno scrive il ―De Simplicium medicamentis et facultatibus‖ che elenca
ben 473 medicamenti di origine vegetale. Egli curava con la maxima:
― Contraria contraris curantur‖
Dopo il
476 d.C. = Con la civiltà Araba arriva, anche in Occidente, la medicina di Avicenna e
Avenzoar che diffondono l‘ Alchimia in Europa
1000 d.C.= Nasce la Scuola Medica Salernitana di Nicolò Salernitano con i suoi trat-
tati ―Regimen Sanitatis Salernitanum‖ e ―Antidotarium‖
1100 d.C. = Cofone scrive il trattato ―Ars Medendi‖
1240 d.C. = L‘ Imperatore di Sicilia Federico II emana le ―Ordinationes‖ che ridise-
gnano medicina e farmacia nel loro aspetto professionale
1498 = Si scrive il ―Ricettario Fiorentino‖ che è la prima farmacopea (cioè 1
prontuario di droghe e medicamenti) scritta in volgare
1533 = Francesco Bonafede fonda a Padova il primo orto Botanico
1540 = Teofrasto Paracelso contesta in blocco la tradizione medica classica
che sapeva di libresco e afferma ―Il vero medico si forma non con i libri
ma con l‘esperienza diretta delle malattie e dei rimedi‖. Nasce l‘Omeo-

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patia: ―il simile si cura con il simile‖.
1543 = Andrea Vesalio pubblica a Basilea l‘ opera in 7 libri ― De Humani
Corporis Fabrica‖
1628 = W. Harvey descrive nel ―De motu Cordis‖ la meccanica della circola-
zione sanguigna
1661 = Boyle pubblica il ―The Sceptical Chemist‖ che segna la nascita della
chimica come scienza
1680 = Gian Alfonso Borelli descrive la meccanica del movimento muscolare
con l‘ opera ―De motu Animalium‖
1690 = Marcello Malpighi facendo uso dell‘occhialino (microscopio) descrive
il glomerulo renale e gli alveoli polmonari
1761 = Gian Battista Morgagni elabora il primo trattato di Anatomia Patologi-
ca : il ―De sedibus et causis Morborum per anatomen indagatis‖
1774 = Lo svedese Karl W. Scheele è l‘ iniziatore della chimica farmaceutica.
Egli scopre parecchie sostanze di origine organica(acido Formico,
Lattico, Urico, la Glicerina)
1803 = Luis Charles Derosne e F. Serturner isolano la Morfina dall‘ Oppio
(papaver Somniferum)
1809 = Louis Nicolas Vauquelin isola la Nicotina dal Tabacco
1820 = Pierre Joseph Pelletier e Joseph B. Caventou isolano la Chinina dalla
China; la Stricnina dalla Nux Vomica; la Caffeina dal Caffè
1821 = W. Meissner definisce Alcaloidi tutte le sostanze costituite da 1 com-
portamento basico, con 1 azoto nella molecola e capaci di formare sali
con acidi
1827 = H. E. Merk fonda la prima fabbrica x la produzione di Morfina
1831 = F. Wohler brevetta la sintesi dell‘ Urea
1834 = Roger scopre la Digitalina
1839 = Leroux identifica la Salicilina dal Salice

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1857 = Locock scopre il Bromuro di potassio come antiepilettico;
1860 = Hiemann isola e purifica la Cocaina; Lemaire dimostra le proprietà
disinfettanti dell‘acido fenico; Chatin cura il gozzo con le gocce di tintura
di iodio
1861 = Semmelweis debella con l‘ ipoclorito le infezioni puerperali. Pasteur
segnala il fenomeno dell‘ anaerobiosi.
1863 = Solway realizza il suo procedimento x la produzione della Soda
1864 = Alfred Von Baeyer sintetizza l‘ acido Barbiturico, capostipite della serie
di ipnotici
1866 = Richardson propone l‘ anestesia locale spruzzando l‘ etere solforico
sulla pelle
1867 = Hoffmann prepara la Formaldeide. Brunton cura gli accessi di angina
pectoris facendo inalare Nitrito d‘ Amile
1869 = Liebreich usa il Cloralio Idrato come sonnifero
1871 = Nativelle prepara la Digitalina cristallina
1872 = Bennet studia le proprietà anestetiche della Cocaina, che verrà usata
in oculistica soltanto nel 1884 a seguito della tesi di laurea di un certo
Keller a Vienna
1873 = Kolbe sintetizza l‘ acido Salicilico, usato come disinfettante e
antireumatico nel 1876
1877 = Bergmann propone il ―Sublimato‖ (Cloruro Mercurico) come antisettico
1878 = Morse sintetizza il Paracetamolo
1879 = Murrel scopre il Trinitrato di Glicerile (Nitroglicerina) usato come
antianginoso
1881 = Landenburg isola la Scopolamina; Pasteur inventa la vaccinazione anti
carbonchio
1882 = Koch annuncia la scoperta del bacillio della Tubercolosi
1883 = Knorr sintetizza l‘ Antipirina; la Fenotiazina è usata come Antielmintico

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1883 = Baumann sintetizza il Sulfonale
1886 = sono introdotti in terapia l‘ Efedrina, l‘ Ittiolo, la Resorcina, l‘ Acetanili-
de
1887 = Anton Kast scopre la Fenacetina brevettata e introdotta sul mercato
dalla neonata Bayer
1889 = Iniezioni di Sali di Bismuto x la Sifilide
1896 = Stolz sintetizza e utilizza l‘ Amminofenazone (Piramidone)
1898 = Felix Hoffman prepara l‘ Acido acetil salicilico (Aspirina)
1899 = la Bayer commercializza l‘ Aspirina preparata da Felix Hoffman (6
marzo 1899); Kiliani isola la Digitossina Pura; si sintetizza la
Norammidopirina (Metamizolo o dipirone cioè la Novalgina)
1900 = Prime anestesie con Etere solforico in sostituzione del cloroformio usato
dal 1852. Scoperta dei gruppi sanguigni ABO
1901 = Takamine e Aldrich isolano l‘ Adrenalina Cristallizzata. Identificazione
dell‘ ormone antidiuretico. Scoperta dell‘ allergia. Introduzione della
radiumterapia
1902 = Viene coniato il termine di ormone. Sieroterapia della scarlattina
1903 = Forneau sintetizza l‘ Amilocaina(anestetico). Invenzione dell‘elettro-
cardiogramma
1905 = Vengono scoperti gli Ormoni; Braun associa l‘ adrenalina agli Ane-
stetici locali; Einhorn sintetizza la Benzocaina(Novocaina)
1908 = la Tintura di Iodio è usata come disinfettante x uso esterno
1909 = Einhorn ed Uhlfelder sintetizzano la Procaina
1910 = la casa tedesca Hoechst commercializza il farmaco Salvarsan o 666 di
Hata (Arsenobenzolo) scoperto da Paul Ehrlich che sembrava essere il
farmaco attivo su tutte le infezioni. Esso era il risultato dell‘ enorme
lavoro di Ehrlich, pioniere nella ricerca farmacologica. Egli è il padre

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della chemioterapia, e il primo a parlare di ―Recettore‖ (egli diceva
―Corpora non agunt nisi fixata‖). Vengono riconosciute le proprietà del
Progesterone
1911 = Vengono scoperte le Vitamine A e B. Preparazione del primo estratto di
testosterone attivo
1912 = il Fenobarbital è usato in terapia
1915 = Kendall cristallizza la Tiroxina
1917 = Inizia l‘ uso terapeutico del Luminale (ipnotico) e della Suramina sodica
tripanocida; Howell scopre l‘ Eparina, usata come anticoagulante dal 20
1918 = l‘ Etilene è usato in Anestesia; Stoll isola e purifica l‘ Ergotamina
1920 = Scoperta dell‘ Acetilcolina
1921 = Bating e Best scoprono l‘ Insulina; si isola la vitamina D; si purifica la
Lobelina
1922 = Fleming propone il Lisozima come Batteriolitico; Forneau sintetizza lo
Stovarsolo(acetarsone)
1923 = Schmidt sintetizza il Cardiazolo; Allen e Doisy scoprono la Follicolina
1924 = Invenzione dell‘ Elettroecefalogramma. Vengono fatte le prime feconda
zioni artificiali
1927 = Harington sintetizza la Tiroxina; si creano i primi antimalarici sintetici
Plasmochina e Atebrina; viene sintetizzata l‘ Amfetamina, usata come
decongestionante nasale
1928 = Lucas ed Henderson introducono il Ciclopropano in Anestesia; Szent
Gyorgyi isola la vitamina C
1929 = Alexander Fleming scopre la Penicillina, estratta dalla muffa; Corner,
Allan e Marian isolano il Progesterone, l‘ Estradiolo e il Pregnandiolo
1930 = Marrian identifica l‘ Estradiolo
1931 = Butenandt isola il primo ormone maschile chimicamente definito:

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l‘Androsterone
1932 = Gerard Domagk, ricercatore della Bayer sintetizza il Prontosil Rosso,
un colorante ad azione antibatterica che aveva azione inspiegabilmente
solo in vivo ; Compaiono i primi antimalarici sintetici e si conferma la
validità dei derivati antimoniali Tripanocidi
1933 = Karrer svela la costituzione molecolare della Vitamina A; Kuhn isola la
Riboflavina(vit b2) e Williams identifica l‘ Ac. Pantotenico
1934 = Butenandt sintetizza e cristallizza il Progesterone; Dam e Doisy scopro-
no la Vit K
1935 = Daniel Bovet spiega il perché dell‘ azione solo in vivo del Prontosil
Rosso: l‘ azione antibatterica è dovuta solo ad 1 parte del composto
(il sulfamile) che si ottiene solo dopo la scissione nell‘ organismo:
si ha la nascita di una nuova rivoluzionaria classe di farmaci ossia
dei Sulfamidici
1936 = Hagedorn propone l‘ insulina ritardo con Zinco-protamina; Kendal e
Reichstein sintetizzano il Desossi-corticosterone
1937 = Helvehjem cura la pellagra con l‘ Acido Nicotinico (vitamina PP)
1938 = Stoll e Hoffmann sintetizzano la Dietilammide dell‘Ac.Lisergico (LSD)
Kendall individua nelle surrenali il ―composto E‖, detto poi Cortisone
1939 = Howard Florey ed Ernest Chain rendono sufficientemente stabile la
Penicillina x cristallizzazione; Dubox scopre la Gramicidina; Rist usa il
Dapsone (Diaminodifenil-sulfone) x curare la Lebbra; Mùller scopre il
DDT come insetticida
1940 = Bernheim dimostra l‘ attività antitubercolare dell‘ac. Para-Ammino-
Salicilico (PAS); Ersparmer scopre la Serotonina ( Enteramina);
Roblin sintetizza la Sulfamerazina; Dogmack dimostra l‘ attività bat-
Tericida del Sulfatiazolo
1941 = Mitchell estrae l‘ Acido Folico dalle foglie di Spinaci. Stahlmann
sintetizza il Dicumarolo.
1942 = Janbon scopre le proprietà ipoglicemizzanti di un sulfamidico;
BlaschKo isola la Noradrenalina; Hitchings fa ricerche sugli
Antimetaboliti come antitumorali: scopre la Mercaptopurina e il 5-
Fluoruracile

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1943 = Luria e Delbruck dimostrano che l‘ antibiotico-resistenza è dovuta a
mutazioni spontanee dei ceppi batterici; scoperta della Cefalosporina
1944 = Selman A. Waskman scopre la Streptomicina dallo Streptomyces
Griseus, usata x la tubercolosi; Dodd dimostra l‘ attività batteriostatica
del Nitrofurazone, usato x le infezioni renali. Si fa la sintesi del Chinino
1946 = Johnson isola la Bacitracina; gli Ossazolin-dinoni sono usati x curare l‘
Epilessia
1947 = Ehrlich e Burkholder scoprono il Cloramfenicolo; Daniel Bovet fa le
ricerche sulla Gallamina e apre la strada ai Curari Sintetici; Ainsworth
isola la Polimixina; Duggar isola la Clortetraciclina; si isola la
Diidrostreptomicina dallo Streptomyces humidus
1948 = Reichstein e Sarett sintetizzano il Cortisone; il Metotrexato è usato x le
leucemie
1949 = Waksmann e le Chevalier scoprono la Neomicina dallo Streptomyces
fradiae; entrano in terapia i Sali di Litio (x la mania); si sintetizza dalla
tirosina il Cortisone;
1950 = si scopre l‘ antibiotico polienico Nistatina, antimicotico; Finlay isola la
Terramicina; si scopre l‘ attività ipoglicemizzante delle Biguanidi
con la Fenformina;
1951 = Fox e Steenken sintetizzano l‘Isoniazide (antitubecolare); Sandberg
scopre i criteri x l‘ attività ipnotica dei Barbiturici. Si scopre la Metil-
dopa come antipertensivo
1952 = Mc Guire scopre l‘ Eritromicina (nuovo antibiotico);si introduce in
terapia l‘ idrocortisone; Jean Delay e Pierre Deniker fanno delle ricerche
sulle Fenotiazine e porta all‘ uso clinico della Clorpromazina(Largactil)
come sedativo;
1953 = Kuhn scopre l‘ effetto MAO-Inibitore dell‘ Iproniazide (antidepressivo);
Mueller isola la Reserpina dalla Rauwolfia Serpentina; Dodd realizza la
Nitrofurantoina;
1954 = Sanger chiarisce la costituzione molecolare dell‘ Insulina; si introduce
in terapia la Glutetimmide
1955 = Woodward sintetizza la Reserpina;

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1956 = Pincus prepara e sperimenta i primi contraccettivi orali; Novello
sintetizza il primo diuretico di sintesi: la Clorotiazide
1957 = Gli Antidepressivi triciclici entrano in terapia clinica: Kuhn sintetizza l‘
Imipramina; si scopre la Rifampicina; Umezawa scopre la Kanamicina
dallo Streptomyces Kanamyceticus ; si scopre la Talidomide (Contergan)
come Ipnotico. Scoperta dell‘ Interferone
1958 = Si scopre la Griseofulvina, antimicotico; l‘ Aloperidolo è introdotto in
Terapia
1959 = si scopre la Paromomicina dallo Streptomyces rimosus. Sintesi del
primo Calcio-Antagonista (Verapamil)
1960 = Leo Sternbach scopre le Benzodiazepine x combattere l‘ ansia:
scopre il Diazepossido(Librium) nel 60‘e il Diazepam(Valium) nel 63‘
1960 = la Levo-Dopa entra in terapia come antiparkinson; entrano in terapia
i primi betabloccanti; in Europa sorge il ―caso Talidomide‖(ipnotico):
il farmaco assunto in gravidanza determinava la nascita di bimbi affet-
ti da focomelia
1961 = Si scopre l‘ Ampicillina;
1962 = Si scopre l‘ Acido Nalidissico, progenitore dei Chinoloni.
1963 = si scopre la Gentamicina (amminoglicoside) dalla Microspora purpurea
1965 = T.Y. Shenn sintetizza l‘ Indometacina. Vengono isolate le Endorfine
1967 = si scopre la Tobramicina(amminoglicoside)dallo Streptomyces tenebra-
rius.
1970 = si scopre la Sisomicina dalla microspora inyoensis; si sintetizza il
Clotrimazolo, progenitore degli Azoli antimicotici
1971 = viene isolata la Ciclosporina
1972 = si sintetizzano l‘ Amicacina dalla Kanamicina A e il primo anti-H2:
la Cimetidina x l‘ ulcera peptica
1974 = si sintetizza l‘ Ibuprofene;

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1975 = si sintetizza la Netilmicina dalla Sisomicina
1976 = si sintetizza il Naprossene;
1981 = si sintetizza il Gemfibrozil
1982 = si sintetizza il Piroxicam, progenitore degli Oxicami
1984 = si sintetizza l‘ Aciclovir
1985 = si sintetizza l‘ Enalapril, nuovo Ace-inibitore
1986 = si sintetizza il Ketoprofene;
1989 = si scoprono da 1 fungo le Statine (ipocolesterolemizzanti) con la
Simvastatina;
1992 = si scoprono la Fluoxetina e gli inibitori selettivi del Reuptake della
Serotonina(SSRI)
1993 = si scopre la Finasteride, farmaco antiprostatico
1994 = si sintetizzano l‘ Omeprazolo, inibitore dela Pompa protonica e il
Sumatriptan (antiemicranico); nascono i Sartani con il Losartan
(antagonisti x il recettore dell‘ AT II)
1995 = si sintetizzano nuovi antipsicotici: Clozapina e Clopentixolo; inibitori
della Cox 2 : Celecoxib; antiemetici: Ondasetron
1998 = si sintetizzano il Montelukast, anti asmatico; Orlistat, antiobesità;
Zanamivir, antivirale
1999 = si sintetizzano il Raloxifene (x l‘ osteoporosi); Linezolid, nuovo
antibiotico; Abacavir, anti AIDS;
LESSICO ESSENZIALE e DEFINIZIONI GENERALI DELLA
FARMACOLOGIA:
FARMACO

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E‘qualunque sostanza in grado di esercitare 1 effetto sui sistemi viventi, per cui i
farmaci sono sia degli strumenti terapeutici in grado di intervenire su processi
patologici sia degli strumenti sperimentali x la comprensione di eventi biologici.
DROGA
Indica 1 miscela di sostanze farmacologicamente attive. Nel linguaggio non
farmacologico si intende 1 farmaco dotato di effetti psicotropi, assunto a scopi
voluttuari
FARMACOLOGIA
E‘ la branca delle scienze biomediche che studia i farmaci e le interazioni reciproche
che hanno luogo tra questi e gli organismi viventi.
FARMACOLOGIA GENERALE
E‘ quella branca delle scienze farmacologiche che analizza i meccanismi generali che
sottendono all‘azione dei farmaci. Essa è classicamente suddivisa in farmacocinetica
(cio‘che il corpo fa al farmaco) e farmacodinamica (cio‘ che il farmaco fa al corpo).
FARMACOGNOSIA
E‘ quella branca delle scienze farmacologiche che studia i farmaci di origine naturale
e il loro impiego in terapia.
FARMACOTERAPIA
E‘ quella branca delle scienze farmacologiche che studia l‘ impiego dei farmaci in
terapia.
FARMACOLOGIA MOLECOLARE
E‘ la branca della farmacologia che affronta il problema di comprendere la
naturastruttura delle molecole dell‘organismo con cui i farmaci interagiscono eo gli
eventi molecolari che sottendono agli effetti cellulari eo sistemici dei farmaci.
FARMACOCINETICA
E‘ la branca della farmacologia che identifica e descrive gli eventi a cui è sottoposto
1 farmaco quando viene a contatto con 1 organismo: assorbimento, distribuzione ed
eliminazione, metabolismo.
FARMACODINAMICA
E‘ la branca della farmacologia che studia l‘ interazione farmaco-recettore (o sito
d‘azione) e le conseguenze biologiche che ne derivano

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FARMACOLOGIA CLINICA
E‘ la branca della farmacologia che studia e applica la metodologia x 1 corretta
valutazione dell‘efficacia terapeutica e della sicurezza dell‘uso di 1 farmaco
nell‘uomo
FARMACOECONOMIA
E‘ la branca della farmacologia che studia i rapporti di costo beneficio di 1
trattamento farmacologico dal punto di vista economico.
FARMACOGENETICA
Studia le risposte ai farmaci nelle diverse popolazioni e identificai motivi di queste
diversita‘. Differenze su base genetica di espressione o di attivita‘ di molecole
dell‘organismo rendono conto di risposte abnormi ai farmaci sia in termini
farmacodinamici che farmacocinetici.
FARMACOGENOMICA
E‘ quella parte della farmacologia che sfruttando le conoscenze della genetica
ottimizza la scelta e la dose di 1 farmaco in modo che la terapia adottata sia la +
adatta x ciascun individuo, suddividendo la popolazione di pazienti sulla base del loro
profilo genetico.
FARMACOVIGILANZA
E‘ la branca della farmacologia che tiene sotto controllo la sicurezza d‘uso di 1
farmaco, monitorando l‘insorgenza di effetti collaterali o tossici x l‘individuo o x la
popolazione.
CHEMIOTERAPIA
Sta ad indicare quelle forme di terapia che mirano alla lesione di cellule viventi
dannose x la salute: parassiti o le cellule neoplastiche.
TOSSICOLOGIA
Studia gli effetti dannosi su uomo, animali e piante di sostanze esogene come
farmaci, prodotti naturali, contaminanti, additivi e fitofarmaci.
ALCUNE DEFINIZIONI IMPORTANTI:
- COMPLIANCE è 1 termine che indica la completa adesione del paziente alla
terapia prescritta;
- FARMACI GENERICI sono farmaci x i quali è scaduto il brevetto ( termine che
si considera ragionevole in 25 anni);
- FARMACI MEE-TOO ( anche io) sono quei farmaci aventi la stessa azione
farmacologica e struttura chimica analoga;
- FARMACI SOFT-DRUG sono farmaci che vengono rapidamente degradati
enzimaticamente x dare metaboliti sicuramente inerti;

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- FARMACI OTC sono farmaci di automedicazione e che il medico puo‘
prescrivere ogni volta che ritiene opportuno;
- SOSTANZA D‘ ABUSO è 1 sostanza che promuove 1 comportamento mirato alla
riassunzione della stessa sostanza;
- DIPENDENZA CROCIATA e‘ la capacita‘ di 1 farmaco di sopprimere
manifestazioni di dipendenza fisica addotta da 1 altro farmaco e di mantenere lo
stato di dipendenza della prima;
- ALLERGIA è la reazione avversa da precedente sensibilizzazione al farmaco;
- IDIOSINCRASIA è l‘ alterata risposta al primo contatto con il farmaco: la
possono provocare per esempio farmaci quali SUCCINILCOLINA,
DEBRISOCHINA, PRIMACHINA, ISONIAZIDE;
- TOLLERANZA è la diminuzione progressiva della risposta ad 1 farmaco: la
possono provocare per esempio farmaci quali BARBITURICI, MORFINA,
AMFETAMINA, BENZODIAZEPINE;
- TACHIFILASSI è la tolleranza che si sviluppa rapidamente nei confronti di 1
farmaco o meglio è la diminuzione rapida della risposta ad 1 farmaco;
IL VIAGGIO DEL FARMACO NEL NOSTRO ORGANISMO
I farmaci sono quasi sempre composti estranei all‘organismo. Come tali, a differenza
delle sostanze endogene, essi non vengono prodotti ed eliminati in modo continuo.
L‘assorbimento, la biodisponibilità, la distribuzione e l‘eliminazione di un farmaco
sono quindi fattori determinanti per l‘inizio, la durata e l‘intensità della sua azione.
ASSORBIMENTO
Processo di trasferimento dei farmaci dalla sede di somministrazione alla circolazione
sistemica.
Sommario:
Introduzione
Trasporto attraverso le membrane cellulari
Somministrazione orale
Somministrazione parentale
Forme a rilascio controllato
L‘assorbimento dei farmaci è determinato dalle loro proprietà fisico-chimiche, dalle
loro formulazioni e dalle vie di somministrazione. I prodotti farmaceutici, cioè le
effettive preparazioni (p. es., compresse, capsule, soluzioni) costituite dal farmaco e
dagli eccipienti, sono formulate per essere somministrate per varie vie, tra le quali
l‘orale, la buccale, la sub-linguale, la rettale, la parenterale, la topica e l‘inalatoria. Un
requisito essenziale per l‘assorbimento è la dissoluzione del farmaco. I prodotti

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farmaceutici solidi (p. es., le compresse) si disintegrano e si disgregano, ma
l‘assorbimento può avvenire solo dopo che i farmaci sono entrati in soluzione.
Trasporto attraverso le membrane cellulari
La maggior parte delle vie di somministrazione (esclusa quella EV) implica la
necessità che i farmaci attraversino diverse membrane cellulari semipermeabili prima
di raggiungere la circolazione sistemica. Queste membrane sono barriere biologiche
che impediscono in maniera selettiva il passaggio delle molecole dei farmaci e sono
composte principalmente da una matrice molecolare lipidica bistratificata, contenente
soprattutto colesterolo e fosfolipidi. I lipidi conferiscono stabilità alla membrana e
sono responsabili delle sue caratteristiche di permeabilità. Nello spessore della
matrice lipidica sono inserite proteine globulari di diverse dimensioni e
composizione, le quali sono coinvolte nei processi di trasporto e funzionano come
recettori per la regolazione delle attività cellulari. I farmaci possono attraversare una
barriera biologica mediante i meccanismi della diffusione passiva, della diffusione
passiva facilitata, del trasporto attivo o della pinocitosi.
Diffusione passiva: in questo processo, il trasporto di un soluto attraverso una
membrana cellulare dipende dal suo gradiente di concentrazione. La maggior parte
delle molecole dei farmaci attraversa le membrane per diffusione semplice da una
regione ad alta concentrazione (p. es., i fluidi GI) a una regione a bassa
concentrazione (p. es., il sangue). Poiché le molecole dei farmaci vengono
rapidamente rimosse per opera del torrente circolatorio e distribuite in un ampio
volume di liquidi e tessuti dell‘organismo, la loro concentrazione nel sangue è
inizialmente bassa rispetto a quella presente nella sede di somministrazione, dando
luogo a un gradiente elevato. La velocità di diffusione è direttamente proporzionale al
gradiente, ma dipende anche dalla liposolubilità, dal grado di ionizzazione e dalle
dimensioni della molecola, nonché dall‘area della uperficie di assorbimento. Dal
momento che la membrana cellulare è di natura lipidica, i farmaci liposolubili
diffondono più velocemente di quelli relativamente non liposolubili. Le molecole di
piccole dimensioni tendono a passare attraverso le membrane più rapidamente di
quelle voluminose.
La maggior parte dei farmaci è rappresentata da basi o acidi organici deboli che in
ambiente acquoso si trovano in forma ionizzata e in forma non ionizzata. La forma
non ionizzata di solito è liposolubile e diffonde facilmente attraverso le membrane
cellulari; la forma ionizzata non è in grado di attraversare con facilità la membrana
cellulare a causa della sua bassa liposolubilità e della sua alta resistenza elettrica,
derivante dalla carica della molecola e dai gruppi polari presenti sulla superficie della
membrana stessa. Di conseguenza, la penetrazione dei farmaci nei compartimenti
biologici può essere attribuita per lo più alla loro forma non ionizzata. In condizioni
di equilibrio, la distribuzione di un farmaco ionizzabile sui due versanti di una
membrana è determinata dal pKa del farmaco (il pH al quale le concentrazioni della
sua forma non ionizzata e di quella ionizzata sono uguali) e dal gradiente di pH,
qualora sia presente. Per un acido debole, più elevato è il pH, più basso è il rapporto
tra la forma non ionizzata e quella ionizzata. Nel plasma (pH 7,4), il rapporto tra la

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forma non ionizzata e quella ionizzata di un acido debole (p. es., con pKa di 4,4) è di
1:1000; nel succo gastrico (pH 1,4) il rapporto è invertito (1000:1). Quando l‘acido
debole viene somministrato per via orale, il gradiente di concentrazione del farmaco
non ionizzato tra lo stomaco e il plasma tende a essere elevato, favorendone la
diffusione attraverso la mucosa gastrica. In condizioni di equilibrio, le concentrazioni
del farmaco non ionizzato nello stomaco e nel plasma sono uguali, perché solo il
farmaco non ionizzato può passare attraverso le membrane; la concentrazione del
farmaco ionizzato nel plasma sarebbe quindi circa 1000 volte superiore a quella
presente nello stomaco. Per una base debole con un pKa di 4,4 il risultato è opposto.
Di conseguenza, in linea teorica, i farmaci debolmente acidi (p. es., l‘aspirina)
vengono assorbiti da un ambiente acido (lo stomaco) più facilmente di quanto non
facciano le basi deboli (p. es., la chinidina). Tuttavia, indipendentemente dal fatto che
un farmaco sia acido o basico, la maggior parte del suo assorbimento si verifica
comunque nell‘intestino tenue (v. Somministrazione orale, più avanti).
Diffusione passiva facilitata: per determinate molecole (p. es., il glucoso), la velocità
di attraversamento delle membrane è superiore a quella prevedibile sulla base della
loro bassa liposolubilità. Una delle ipotesi è che un componente di trasporto (carrier)
si combini reversibilmente con la molecola del substrato sulla superficie esterna della
membrana cellulare e che il complesso carrier-substrato diffonda rapidamente
attraverso la membrana liberando il substrato sul versante interno. La diffusione
mediata da carrier è caratterizzata dalla selettività e dalla saturabilità: il carrier
trasporta soltanto i substrati con una configurazione molecolare relativamente
specifica e il processo è limitato dalla disponibilità dei carrier. Questo meccanismo
non richiede dispendio di energia e non consente il trasporto contro un gradiente di
concentrazione.
Trasporto attivo: questo processo è caratterizzato da selettività e saturabilità e
richiede dispendio di energia da parte della cellula. I substrati possono accumularsi
nel compartimento intracellulare contro un gradiente di concentrazione. Il trasporto
attivo sembra essere limitato ai farmaci strutturalmente simili a sostanze endogene;
questi farmaci vengono solitamente assorbiti in tratti specifici dell‘intestino tenue.
Processi di trasporto attivo sono stati identificati per diversi ioni, vitamine, zuccheri e
aminoacidi.
Pinocitosi: è il meccanismo con il quale le cellule incorporano materiale liquido o
particelle solide. La membrana cellulare si invagina, circonda il fluido o le particelle
e quindi si fonde di nuovo formando una vescicola che in seguito si distacca e si
muove verso l‘interno della cellula. Anche questo meccanismo richiede dispendio di
energia. La pinocitosi riveste probabilmente un ruolo marginale nel trasporto dei
farmaci, se si eccettuano quelli di natura proteica.
Somministrazione orale
Nel caso della somministrazione orale, che è la via di somministrazione più comune,
l‘assorbimento si riferisce al trasporto dei farmaci attraverso le membrane delle
cellule epiteliali dell‘apparato GI. L‘assorbimento dopo la somministrazione orale è

15
reso incostante da differenze a carico del pH intraluminale lungo il tratto GI, dell‘area
della superficie di assorbimento per unità di volume luminale e della perfusione
ematica, oltre che dalla presenza di bile e muco e dalla natura delle membrane
epiteliali. Gli acidi vengono assorbiti più rapidamente nell‘intestino che nello
stomaco, contraddicendo in apparenza l‘ipotesi che un farmaco non ionizzato
attraversa le membrane con maggior facilità. In realtà, l‘apparente contraddizione è
spiegata dalla più ampia superficie di assorbimento e dalla maggiore permeabilità
delle membrane dell‘intestino tenue.
La mucosa orale possiede un epitelio sottile e una ricca vascolarizzazione che
favoriscono l‘assorbimento, ma il contatto è solitamente troppo breve, anche per i
farmaci in soluzione, perché abbia luogo un assorbimento apprezzabile. Un farmaco
posto tra le gengive e la guancia (somministrazione buccale) o sotto la lingua
(somministrazione sublinguale) viene trattenuto in situ più a lungo, consentendo un
assorbimento più completo.
Lo stomaco ha una superficie epiteliale relativamente estesa, ma poiché possiede uno
strato mucoso piuttosto spesso e il tempo in cui il farmaco vi staziona è di solito
relativamente breve, l‘assorbimento è limitato. Praticamente tutti i farmaci vengono
assorbiti più velocemente dall‘intestino tenue che dallo stomaco. Di conseguenza, lo
svuotamento gastrico è il passaggio limitante la velocità di assorbimento. Il cibo,
specialmente gli alimenti grassi, rallenta lo svuotamento gastrico (e la velocità di
assorbimento dei farmaci), spiegando perché alcuni farmaci debbano essere assunti a
stomaco vuoto quando si desidera un rapido inizio d‘azione. Il cibo può aumentare
l‘entità dell‘assorbimento dei farmaci scarsamente solubili (p. es., la griseofulvina),
può ridurre quella dei farmaci che vengono degradati nello stomaco (p. es., la
penicillina G), oppure avere effetti minimi o nulli. I farmaci che influenzano lo
svuotamento gastrico (p. es., i parasimpaticolitici) modificano la velocità di
assorbimento di altri farmaci.
Fra tutti i segmenti dell‘apparato GI, l‘intestino tenue possiede la più ampia
superficie per l‘assorbimento dei farmaci. Il pH intraluminale varia da 4 a 5 nel
duodeno, ma diviene via via progressivamente più alcalino, avvicinandosi a 8
nell‘ileo distale. La microflora GI può inattivare taluni farmaci, riducendone
l‘assorbimento. La riduzione del flusso ematico (p. es., nello shock) può diminuire il
gradiente di concentrazione tra i due versanti della mucosa intestinale e ridurre
l‘assorbimento che avviene per diffusione passiva. (Anche la diminuzione del flusso
ematico periferico altera la distribuzione e il metabolismo dei farmaci.)
Il tempo di transito intestinale può influenzare l‘assorbimento, particolarmente dei
farmaci che vengono assorbiti mediante trasporto attivo (p. es., le vitamine del
gruppo B), di quelli che si disciolgono lentamente (p. es., la griseofulvina) o di quelli
che sono troppo polari (cioè scarsamente liposolubili) per attraversare facilmente le
membrane (p. es., molti antibiotici). Per tali farmaci, il transito può risultare troppo
rapido perché l‘assorbimento sia completo.
L‘assorbimento delle preparazioni a rilascio controllato può avvenire principalmente
nell‘intestino crasso, particolarmente quando il rilascio del farmaco si protrae per più
di 6 h, il tempo necessario perché il contenuto intestinale giunga nel colon.

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Assorbimento dei farmaci in soluzione: un farmaco somministrato per via orale in
soluzione viene a contatto con numerose secrezioni GI e, per essere assorbito, deve
superare indenne l‘esposizione a bassi valori di pH e a enzimi potenzialmente
degradanti. Di solito, anche se un farmaco è stabile nell‘ambiente intestinale, ben
poco di esso rimane nel lume fino a giungere nell‘intestino crasso. I farmaci poco
lipofilici (cioè con scarsa capacità di attraversare le membrane), come gli
aminoglicosidi, quando si trovano in soluzione vengono assorbiti lentamente nello
stomaco e nell‘intestino tenue; per tali farmaci, l‘assorbimento a livello dell‘intestino
crasso è prevedibilmente ancora più lento, perché l‘area della superficie di
assorbimento è minore. Di conseguenza, questi farmaci non sono buoni candidati per
le preparazioni a rilascio controllato.
Assorbimento dei farmaci in forma solida: la maggior parte dei farmaci viene
somministrata per via orale sotto forma di compresse o capsule, principalmente per
ragioni di praticità, di economia, di stabilità e di accettazione da parte del paziente.
Questi prodotti devono disgregarsi e disciogliersi prima che possa avvenirne
l‘assorbimento. La disgregazione aumenta notevolmente la quantità di molecole di
farmaco che vengono a contatto con i succhi GI, favorendo in questo modo la
dissoluzione e l‘assorbimento del farmaco stesso. Agenti disgreganti e altri eccipienti
(p. es., diluenti, lubrificanti, surfattanti, leganti, disperdenti) vengono spesso aggiunti
al farmaco durante la fabbricazione per facilitare questi processi. I surfattanti
aumentano la velocità di dissoluzione incrementando la permeabilità all‘acqua, la
solubilità e la capacità di dispersione del farmaco. La disgregazione delle
preparazioni solide può essere ritardata dall‘applicazione di una pressione eccessiva
durante il confezionamento delle compresse oppure da speciali rivestimenti applicati
per proteggere le compresse dai processi digestivi intestinali. I lubrificanti idrofobi
(p. es., lo stearato di magnesio) possono legarsi al farmaco attivo e ridurre la sua
biodisponibilità.
La velocità di dissoluzione determina la maggiore o minore disponibilità del farmaco
per l‘assorbimento. Nel caso in cui la dissoluzione sia più lenta dell‘assorbimento,
essa diventa la tappa limitante la velocità del processo. L‘assorbimento complessivo
può essere regolato tramite modificazioni della formulazione del farmaco. Per
esempio, la riduzione delle dimensioni delle particelle aumenta la superficie di
contatto della sostanza, aumentando in questo modo la velocità e il grado
dell‘assorbimento GI di un farmaco il cui assorbimento è normalmente limitato da
una lenta dissoluzione. La velocità di dissoluzione è diversa a seconda che il farmaco
sia in forma salina, cristallina o idrata. I sali di Na degli acidi deboli (p. es.,
barbiturici, salicilati) si dissolvono più rapidamente dei loro corrispondenti acidi
liberi, indipendentemente dal pH del mezzo. Alcuni farmaci sono polimorfici,
esistendo in forme amorfe o in forme cristalline di vario tipo. Il cloramfenicolo
palmitato esiste in due forme, ma soltanto una di esse si dissolve e viene assorbita in
grado sufficiente per essere clinicamente utile. Un idrato si forma quando una o più
molecole di acqua si combinano con una molecola di un farmaco in forma cristallina.
La solubilità di tale solvato può essere molto differente da quella della forma non

17
solvata; p. es., l‘ampicillina anidra ha una velocità di dissoluzione e di assorbimento
più elevata rispetto alla sua corrispondente forma triidrata.
Somministrazione parenterale
L‘introduzione diretta di un farmaco nel torrente circolatorio (solitamente EV)
assicura l‘arrivo nella circolazione sistemica dell‘intera dose somministrata. Il
trasferimento di tutta la dose non è però garantito se una via di somministrazione
richiede il passaggio attraverso una o più membrane biologiche per raggiungere la
circolazione sistemica (iniezione IM o SC). Per i farmaci proteici con una massa
molecolare > 20000 g/mol, il passaggio attraverso le membrane capillari è così lento,
che dopo una somministrazione IM o SC la maggior parte dell‘assorbimento avviene
per sottrazione attraverso il sistema linfatico. In questi casi, la velocità di trasporto
nella circolazione sistemica è bassa e spesso incompleta a causa del metabolismo di
primo passaggio per opera degli enzimi proteolitici presenti nei vasi linfatici.
Poiché i capillari tendono a essere altamente permeabili, la perfusione (flusso
ematico/grammo di tessuto) influenza notevolmente la velocità di assorbimento delle
molecole di piccole dimensioni. Quindi, la sede di iniezione può avere un effetto
considerevole sulla velocità di assorbimento di un farmaco; p. es., la velocità di
assorbimento del diazepam iniettato IM in una sede con scarso flusso ematico può
essere molto inferiore a quella che si osserva dopo somministrazione orale.
L‘assorbimento può essere ritardato o irregolare quando vengono iniettati IM i sali di
acidi e di basi scarsamente solubili. La forma parenterale della fenitoina è una
soluzione al 40% del suo sale sodico in glicole propilenico, con un pH di circa 12.
Quando la soluzione viene iniettata IM, il glicole propilenico viene assorbito e i
liquidi tissutali, agendo come un tampone, riducono il pH, provocando uno
spostamento dell‘equilibrio tra la forma ionizzata e la forma acida libera del farmaco.
Quindi l‘acido libero, scarsamente solubile, precipita. Il risultato è che la dissoluzione
e l‘assorbimento impiegano da 1 a 2 settimane per completarsi.
Forme a rilascio controllato
Le preparazioni a rilascio controllato hanno lo scopo di ridurre la frequenza delle
somministrazioni e di diminuire le fluttuazioni della concentrazione plasmatica dei
farmaci, in modo da garantire un effetto terapeutico più uniforme. Una
somministrazione meno frequente è più pratica e può migliorare la compliance del
paziente. Queste preparazioni trovano un impiego ideale per i farmaci che altrimenti
richiederebbero somministrazioni frequenti a causa della brevità della loro emivita di
eliminazione e della durata del loro effetto.
Le forme a rilascio controllato destinate alla somministrazione orale sono spesso
formulate in modo da mantenere le concentrazioni terapeutiche del farmaco per un
periodo pari o superiore a 12 h. La velocità di assorbimento può essere controllata
rivestendo le particelle del farmaco con sostanze cerose o con altri materiali non
idrosolubili, includendo il farmaco in una matrice dalla quale viene liberato

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lentamente durante il transito attraverso il tratto GI, oppure complessando il farmaco
con resine a scambio ionico.
Le preparazioni a rilascio controllato per uso transdermico hanno lo scopo di
garantire il rilascio del farmaco per periodi prolungati; p. es., la diffusione della
clonidina attraverso una membrana assicura la cessione controllata del farmaco per
una settimana, e un polimero impregnato di nitroglicerina adsorbito su un cerotto
adesivo consente la cessione controllata del farmaco per 24 h. I farmaci a rilascio
transdermico devono possedere appropriate capacità di penetrazione cutanea e
notevole potenza, perché il tasso di penetrazione e l‘area di applicazione sono
limitati.
Molte preparazioni parenterali non endovenose sono formulate in modo da mantenere
elevati nel tempo i livelli ematici. Per gli antibiotici, i sali relativamente insolubili (p.
es., la penicillina G benzatina) iniettati IM garantiscono il mantenimento di
concentrazioni terapeutiche per periodi prolungati. Per altri farmaci, vengono
formulate sospensioni o soluzioni in veicoli non acquosi (p. es., le iniezioni di
insulina in sospensioni cristalline). L‘insulina amorfa, dotata di un‘elevata superficie
di contatto per la dissoluzione, ha un rapido inizio e una breve durata di azione.
BIODISPONIBILITA'
Grado (e talvolta velocità) nel quale la forma attiva di un farmaco (cioè il farmaco
stesso o un suo metabolita) raggiunge la circolazione sistemica, acquisendo così la
capacità di accedere al suo sito di azione.
Sommario:
Introduzione
Cause di bassa biodisponibilità
Valutazione della biodisponibilità
Le proprietà fisico-chimiche di un farmaco sono responsabili del suo potenziale di
assorbimento, ma le proprietà della forma farmaceutica (che in parte dipendono dalla
sua progettazione e fabbricazione) possono determinare in larga misura la sua
biodisponibilità. Le differenze di biodisponibilità tra le formulazioni di un
determinato farmaco possono avere un‘importanza clinica non trascurabile. Di
conseguenza, il concetto di equivalenza tra le varie preparazioni farmaceutiche è
determinante per poter prendere decisioni cliniche avvedute. L‘equivalenza chimica
si riferisce alle preparazioni farmaceutiche che contengono lo stesso composto nella
medesima quantità e che soddisfano gli standard ufficiali vigenti; tuttavia, i
componenti farmacologicamente inattivi presenti nelle preparazioni possono essere
diversi. La bioequivalenza si riferisce agli equivalenti chimici che, quando vengono
somministrati alla stessa persona con il medesimo regime di dosaggio, danno luogo a
concentrazioni equivalenti del farmaco nel sangue e nei tessuti. L‘equivalenza
terapeutica si riferisce alle preparazioni farmaceutiche che, quando vengono
somministrate alla stessa persona con il medesimo regime di dosaggio, danno origine

19
essenzialmente allo stesso effetto terapeutico o alla stessa tossicità. È logico
attendersi che le preparazioni bioequivalenti siano anche terapeuticamente
equivalenti.
I problemi terapeutici (p. es., tossicità, mancanza di efficacia) si incontrano più
frequentemente nel corso dei trattamenti di lunga durata quando a un paziente ormai
stabilizzato con l‘impiego di una certa formulazione viene somministrato un farmaco
non equivalente in sostituzione del primo (come avviene per la digossina o la
fenitoina).
Talvolta l‘equivalenza terapeutica può essere ottenuta nonostante le differenze di
biodisponibilità. Per esempio, l‘indice terapeutico (rapporto tra la massima dose
tollerata e la minima dose efficace) della penicillina è talmente ampio che discrete
differenze di concentrazione ematica dovute alle differenze di biodisponibilità tra le
varie preparazioni penicilliniche possono non influenzare l‘efficacia o la sicurezza
terapeutica. Al contrario, le differenze di biodisponibilità sono importanti per un
farmaco con un indice terapeutico relativamente ristretto.
La biodisponibilità è influenzata anche dalle caratteristiche fisiologiche del paziente e
dalla presenza di patologie concomitanti.
La velocità di assorbimento è importante, perché anche quando un farmaco viene
assorbito completamente, esso può essere assorbito troppo lentamente per produrre
con sufficiente rapidità una concentrazione terapeutica nel sangue, oppure così
velocemente da causare tossicità per le elevate concentrazioni raggiunte dopo ogni
dose.
Cause di bassa biodisponibilità
Quando un farmaco si dissolve rapidamente e attraversa facilmente le membrane,
l‘assorbimento tende a essere completo, ma l‘assorbimento dei farmaci somministrati
per via orale non è sempre completo. Prima di raggiungere la vena cava, un farmaco
deve percorrere il canale GI e passare attraverso la parete intestinale e il fegato, sedi
comuni di metabolizzazione dei farmaci; pertanto, un farmaco può essere
metabolizzato (metabolismo di primo passaggio) prima ancora di poter essere dosato
nella circolazione sistemica. Molti farmaci hanno una bassa biodisponibilità per via
orale a causa del cospicuo metabolismo di primo passaggio. Per tali farmaci (p. es.,
l‘isoproterenolo, la noradrenalina, il testosterone), l‘estrazione a livello di questi
tessuti è così ampia che la biodisponibilità è praticamente nulla. Per i farmaci che
possiedono un metabolita attivo, le conseguenze terapeutiche del metabolismo di
primo passaggio dipendono dal contributo relativo del farmaco e del metabolita agli
effetti desiderati e indesiderati.
Una bassa biodisponibilità si osserva più comunemente con le preparazioni orali dei
farmaci poco idrosolubili che vengono assorbiti lentamente. Quando l‘assorbimento è
lento o incompleto, la biodisponibilità può essere influenzata da un maggior numero
di fattori rispetto a quanto avviene con un assorbimento rapido e completo; in questo
modo, un assorbimento incompleto o lento conduce spesso a risposte terapeutiche
variabili.

20
La permanenza nel tratto GI per un tempo insufficiente è una causa frequente di bassa
biodisponibilità. I farmaci assunti per via orale rimangono a contatto con la parete
dell‘intero tratto GI per non più di 1 o 2 gg e con quella dell‘intestino tenue
solamente per 2-4 h. Se il farmaco non si dissolve facilmente o non è in grado di
attraversare efficacemente la membrana epiteliale (p. es., se è altamente ionizzato e
polare), il tempo di permanenza a livello della sede di assorbimento può non essere
sufficiente. In queste circostanze la biodisponibilità, oltre a essere bassa, tende a
subire variazioni considerevoli. L‘età, il sesso, l‘attività fisica, il fenotipo genetico, lo
stress, le malattie (p. es., l‘acloridria, le sindromi da malassorbimento) o precedenti
interventi chirurgici sull‘apparato GI possono influenzare la biodisponibilità dei
farmaci.
Essa inoltre può essere ridotta dalle reazioni chimiche che entrano in competizione
con l‘assorbimento. Queste reazioni includono la formazione di complessi (p. es., fra
la tetraciclina e gli ioni metallici polivalenti), l‘idrolisi per opera del succo gastrico
acido o degli enzimi digestivi (p. es., l‘idrolisi della penicillina e del cloramfenicolo
palmitato), la coniugazione a livello della parete intestinale (p. es., la coniugazione
con zolfo dell‘isoproterenolo), l‘adsorbimento ad altri farmaci (p. es., la digossina e
la colestiramina) e il metabolismo da parte della microflora intestinale.
Valutazione della biodisponibilità
La valutazione della biodisponibilità effettuata mediante le misurazioni seriate della
concentrazione plasmatica comporta solitamente la determinazione della
concentrazione plasmatica massima (di picco) del farmaco, quella del tempo
necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tempo di picco) e
il calcolo dell‘area al di sotto della curva concentrazione plasmatica-tempo (Area
Under plasma concentration-time Curve, AUC). La concentrazione plasmatica dei
farmaci aumenta con l‘entità dell‘assorbimento; il picco viene raggiunto quando la
velocità di eliminazione del farmaco diviene uguale alla velocità di assorbimento. Le
determinazioni della biodisponibilità basate sulla sola concentrazione plasmatica di
picco possono essere ingannevoli, perché l‘eliminazione dei farmaci ha inizio appena
essi entrano in circolo. L‘indice generico della velocità di assorbimento utilizzato più
diffusamente è il tempo di picco; più è lento l‘assorbimento, più il tempo di picco è
tardivo. Tuttavia spesso il tempo di picco non rappresenta una buona misura
statistica, perché è un parametro di tipo discreto che dipende dalla frequenza con cui
vengono prelevati i campioni di sangue e, nel caso di curve di concentrazione
relativamente piatte in prossimità del picco, dalla riproducibilità dell‘analisi.
L‘AUC è la misura più attendibile della biodisponibilità. Essa è direttamente
proporzionale alla quantità totale di farmaco immodificato che raggiunge la
circolazione sistemica. Per una determinazione accurata, il sangue deve essere
prelevato frequentemente per un periodo di tempo abbastanza lungo da osservare
l‘eliminazione pressoché completa del farmaco. Le preparazioni farmaceutiche
possono essere considerate bioequivalenti per grado e velocità di assorbimento se le
loro curve di concentrazione plasmatica sono sostanzialmente sovrapponibili. Le
preparazioni che possiedono AUC simili ma le cui curve di concentrazione

21
plasmatica hanno un andamento differente sono equivalenti per il grado di
assorbimento, ma differiscono quanto al profilo velocità-tempo di assorbimento.
Dose singola o dosi multiple: la biodisponibilità può essere valutata dopo una dose
singola oppure dopo dosi ripetute (multiple). Dopo una dose singola si ottengono più
informazioni sulla velocità di assorbimento di quanto non avvenga dopo
somministrazioni multiple. Tuttavia, queste ultime rappresentano più da vicino le
circostanze cliniche abituali e inoltre le concentrazioni plasmatiche sono solitamente
più elevate rispetto a quelle che si osservano dopo una dose singola, facilitando
l‘analisi dei dati. Dopo più somministrazioni separate da un intervallo di tempo
prefissato per un periodo pari a quattro o cinque volte l‘emivita di eliminazione, la
concentrazione ematica del farmaco dovrebbe trovarsi allo stato di equilibrio (cioè la
quantità assorbita equivale alla quantità eliminata in ogni intervallo di
somministrazione). L‘entità dell‘assorbimento può quindi essere analizzata
misurando l‘AUC in corrispondenza di un intervallo di somministrazione. La
misurazione dell‘AUC nelle 24 h è probabilmente da preferire, a causa delle
variazioni circadiane delle funzioni fisiologiche e delle possibili variazioni degli
intervalli di somministrazione e delle velocità di assorbimento durante la giornata.
Per i farmaci escreti principalmente immodificati con le urine, la biodisponibilità può
essere stimata misurando la quantità totale del farmaco escreta dopo una singola
somministrazione. Idealmente, le urine vengono raccolte per un periodo pari a 7-10
volte l‘emivita di eliminazione, in modo da ritrovarvi tutto il farmaco assorbito. La
biodisponibilità può essere determinata anche dopo somministrazioni multiple
mediante la determinazione del farmaco immodificato presente nelle urine delle 24 h
in condizioni stazionarie.
DISTRIBUZIONE
Sommario:
Introduzione
Volume apparente di distribuzione
Legame
Barriera emato-encefalica
Dopo che un farmaco è entrato in circolo, esso viene distribuito ai tessuti
dell‘organismo. La distribuzione di solito non è uniforme, a causa delle differenze di
perfusione ematica, legame tissutale, pH distrettuale e permeabilità delle membrane
cellulari.
La velocità di ingresso di un farmaco in un tessuto dipende dall‘entità del flusso
ematico tissutale, dalla massa del tessuto e dalle caratteristiche di ripartizione tra
sangue e tessuto. L‘equilibrio di distribuzione (situazione in cui la velocità di
ingresso e quella di uscita sono uguali) fra il sangue e i tessuti viene raggiunto più
rapidamente nelle aree riccamente vascolarizzate rispetto alle aree scarsamente
perfuse, a meno che la diffusione attraverso le barriere di membrana non costituisca

22
la tappa limitante la velocità del processo. Una volta raggiunto l‘equilibrio, le
concentrazioni del farmaco (legato e libero, v. oltre) nei tessuti e nei liquidi
extracellulari seguono di pari passo la concentrazione plasmatica.
Contemporaneamente alla distribuzione avvengono anche il metabolismo e
l‘escrezione, rendendo il processo dinamico e complesso
Volume apparente di distribuzione
Il volume di liquido nel quale un farmaco sembra essere distribuito o diluito viene
definito volume apparente di distribuzione (volume di liquido necessario per
contenere tutto il farmaco presente nell‘organismo alla stessa concentrazione alla
quale esso è presente nel plasma). Questo parametro fornisce un termine di
riferimento per la concentrazione plasmatica attesa dopo una determinata dose e per
la dose richiesta per ottenere una determinata concentrazione. Tuttavia, esso fornisce
scarse informazioni sul pattern specifico di distribuzione. Ogni farmaco viene infatti
distribuito nell‘organismo in modo caratteristico; alcuni farmaci si localizzano nel
grasso, altri rimangono nel ECF e altri ancora vengono legati avidamente a tessuti
specifici, solitamente il fegato o il rene.
Molti farmaci acidi (p. es., il warfarin, l‘acido salicilico) vengono legati in misura
notevole alle proteine e pertanto hanno un piccolo volume apparente di distribuzione.
Molti farmaci basici (p. es., l‘amfetamina, la meperidina) vengono captati avidamente
dai tessuti e pertanto hanno un volume apparente di distribuzione superiore al volume
dell‘intero organismo.
Legame
L‘entità della distribuzione dei farmaci nei tessuti dipende dall‘entità del legame con
le proteine plasmatiche e con i tessuti stessi.
Legame con le proteine plasmatiche: i farmaci vengono trasportati nel torrente
circolatorio in parte in soluzione come farmaci liberi (non legati) e in parte legati a
componenti del sangue (p. es., le proteine plasmatiche e le cellule ematiche). Il
rapporto tra la quota di farmaco legato e quella di farmaco libero nel plasma è
determinato principalmente dall‘interazione reversibile tra il farmaco e la proteina
plasmatica alla quale esso si lega, interazione regolata dalla legge dell‘azione di
massa. Molte proteine plasmatiche sono in grado di interagire con i farmaci. Le più
importanti sono l‘albumina, l‘alfa1-glicoproteina acida e le lipoproteine. I farmaci
acidi in genere vengono legati prevalentemente all‘albumina e i farmaci basici
all‘alfa1-glicoproteina acida e/o alle lipoproteine. Si pensa che solo il farmaco libero
sia disponibile per la diffusione passiva verso i siti extravascolari o tissutali
all‘interno dei quali si esplicano gli effetti farmacologici. Perciò, la concentrazione
del farmaco libero può essere più strettamente correlata alla concentrazione del
farmaco a livello del sito di azione e agli effetti farmacologici, rendendo spesso la
frazione libera (rapporto tra la concentrazione del farmaco libero e quella del farmaco
totale) un parametro più utile di quanto non sia la frazione legata. Il legame alle
proteine plasmatiche influenza la distribuzione e il rapporto apparente tra l‘attività

23
farmacologica e la concentrazione plasmatica totale dei farmaci. Alle alte
concentrazioni, la quantità di farmaco legato si avvicina a un limite superiore
dipendente dal numero di siti di legame disponibili, la cui conseguenza è la
saturabilità. La saturabilità è alla base delle interazioni competitive tra i farmaci .
Legame con i tessuti: i farmaci si legano a molte sostanze diverse dalle proteine. Il
legame può essere altamente specifico, come nel caso della clorochina e degli acidi
nucleici. Esso avviene solitamente quando un farmaco si unisce a una macromolecola
in ambiente acquoso, ma può avvenire anche quando un farmaco è ripartito nel grasso
dell‘organismo. Poiché il tessuto adiposo è scarsamente perfuso, il tempo necessario
per raggiungere l‘equilibrio è lungo, specialmente se il farmaco ha un‘alta affinità per
il grasso.
Accumulo dei farmaci in siti di deposito: l‘accumulo dei farmaci nei tessuti o nei
compartimenti corporei può prolungare la permanenza del farmaco nel plasma e la
durata della sua azione, in quanto i tessuti rilasciano il farmaco depositato man mano
che la concentrazione plasmatica diminuisce. Anche la localizzazione del sito di
azione e le differenze relative di distribuzione tissutale possono essere importanti. Per
l‘anestetico tiopentale, l‘accumulo in siti di deposito tissutali abbrevia inizialmente
l‘effetto del farmaco, ma dopo somministrazioni ripetute lo prolunga. Il tiopentale è
altamente liposolubile e dopo una singola somministrazione EV si distribuisce
rapidamente al cervello. Dopo una dose singola, la concentrazione di tiopentale nel
cervello aumenta per pochi minuti, poi diminuisce parallelamente alla concentrazione
plasmatica. L‘anestesia termina rapidamente non appena il farmaco si ridistribuisce in
tessuti perfusi più lentamente. Tuttavia, se la concentrazione plasmatica viene seguita
sufficientemente a lungo, si può distinguere una terza fase di distribuzione durante la
quale il farmaco viene rilasciato lentamente dal tessuto adiposo. Con la
somministrazione continua di tiopentale, grandi quantità di farmaco si possono
accumulare nel tessuto adiposo, con il risultato di un prolungamento delle
concentrazioni plasmatiche dell‘anestetico.
Alcuni farmaci si accumulano, producendo concentrazioni intracellulari superiori a
quelle del ECF, il più delle volte perché si legano con le proteine, i fosfolipidi o gli
acidi nucleici. I farmaci antimalarici (p. es., la clorochina) producono concentrazioni
nei GB e nelle cellule epatiche migliaia di volte superiori a quelle plasmatiche. Il
farmaco accumulato è in equilibrio con il farmaco presente nel plasma e si sposta nel
compartimento intravascolare man mano che procede la sua eliminazione
dall‘organismo.
Barriera emato-encefalica
I farmaci raggiungono il SNC attraverso i capillari cerebrali e il LCR. Nonostante il
cervello riceva circa 1/6 della gittata cardiaca, la distribuzione dei farmaci al tessuto
cerebrale è limitata. Alcuni farmaci liposolubili (p. es., il tiopentale) penetrano nel
cervello e vi esercitano i loro effetti farmacologici rapidamente, ma molti farmaci,
particolarmente quelli più idrosolubili, vi penetrano lentamente. Le cellule endoteliali
dei capillari cerebrali, le quali sembrano essere più strettamente congiunte le une alle

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altre di quanto non siano quelle di altri distretti capillari, contribuiscono a rallentare
la diffusione dei farmaci idrosolubili. Un‘altra barriera nei confronti dei farmaci
idrosolubili è rappresentata dalle cellule del tessuto connettivo gliale (astrociti), che
formano uno strato di rivestimento in stretto contatto con la membrana basale
dell‘endotelio capillare. L‘endotelio capillare e il rivestimento astrocitario
costituiscono la barriera emato-encefalica. Poiché la barriera è costituita dalla parete
capillare, più che dalle cellule parenchimali, le caratteristiche della permeabilità
cerebrale sono diverse da quelle degli altri tessuti. Così, i composti polari non sono in
grado di penetrare nel cervello, nonostante possano entrare nei liquidi interstiziali
della maggior parte degli altri tessuti. È stata proprio l‘osservazione che i coloranti
polari sono in grado di penetrare nella maggior parte dei tessuti ma non nel SNC, a
portare all‘elaborazione del concetto di barriera emato-encefalica.
I farmaci possono entrare nel LCR ventricolare direttamente attraverso i plessi
corioidei, raggiungendo poi il tessuto cerebrale per diffusione passiva. Anche nei
plessi corioidei, gli acidi organici (p. es., la penicillina) vengono trasportati
attivamente dal LCR al sangue.
La velocità di ingresso di un farmaco nel LCR o nelle cellule di altri tessuti è
determinata principalmente dall‘entità del legame con le proteine, dal grado di
ionizzazione e dal coefficiente di ripartizione lipidi/acqua del farmaco. La velocità di
penetrazione nel cervello è bassa per i farmaci altamente legati alle proteine e può
essere talmente bassa per le forme ionizzate degli acidi e delle basi deboli da risultare
praticamente nulla.
Dal momento che il SNC ha un‘irrorazione di entità considerevole, la permeabilità
rappresenta generalmente il principale determinante della velocità di distribuzione dei
farmaci. Tuttavia, per i liquidi interstiziali della maggior parte dei tessuti, uno dei
fattori principali è la perfusione. Per i tessuti scarsamente perfusi (p. es., il tessuto
muscolare o quello adiposo) la distribuzione è molto lenta, specialmente se il tessuto
ha un‘alta affinità per il farmaco.
ELIMINAZIONE
Insieme dei processi di rimozione (metabolismo ed escrezione) dei farmaci
dall‘organismo.
METABOLISMO
Sommario:
Introduzione
Vie biochimiche del metabolismo
Variazioni legate all‘età
Variazioni individuali
Limite di capacità

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Il fegato è la sede principale del metabolismo (modificazione chimica) dei farmaci
nell‘organismo. Alcuni metaboliti sono farmacologicamente attivi. Una sostanza
inattiva che possiede un metabolita attivo è chiamata profarmaco, particolarmente se
è stata studiata per distribuire la sua forma attiva in maniera più efficace.
Vie biochimiche del metabolismo
Il metabolismo dei farmaci coinvolge una vasta gamma di reazioni chimiche, che
comprendono l‘ossidazione, la riduzione, l‘idrolisi, l‘idratazione, la coniugazione, la
condensazione e l‘isomerizzazione. Gli enzimi che vi intervengono sono presenti in
molti tessuti, ma generalmente sono più concentrati nel fegato. Per molti farmaci, il
metabolismo avviene in due fasi distinte. Le reazioni di fase I comportano la
formazione di un gruppo funzionale nuovo o modificato oppure una scissione
(ossidazione, riduzione, idrolisi); esse sono reazioni di tipo non sintetico. Le reazioni
di fase II prevedono la coniugazione con un composto endogeno (p. es., l‘acido
glucuronico, il solfato, la glicina) e pertanto sono reazioni di tipo sintetico. I
metaboliti che si formano durante le reazioni sintetiche sono più polari e vengono
escreti più facilmente dai reni (con le urine) e dal fegato (con la bile) rispetto a quelli
che si formano nelle reazioni non sintetiche. Alcuni farmaci vengono sottoposti in
maniera alternativa alle reazioni di fase I oppure a quelle di fase II; la numerazione
delle fasi ha quindi un carattere funzionale piuttosto che sequenziale.
Citocromo P-450: il più importante sistema enzimatico del metabolismo di fase I è il
citocromo P-450, una superfamiglia di isoenzimi microsomiali che trasferiscono
elettroni e di conseguenza catalizzano l‘ossidazione di molti farmaci. Gli elettroni
vengono forniti dalla NADPH-citocromo P-450 reduttasi, una flavoproteina che
trasferisce elettroni dal NADPH (la forma ridotta del nicotinamide adenin
dinucleotide fosfato) al citocromo P-450. Gli enzimi del citocromo P-450 sono
raggruppati in 14 famiglie di geni, caratteristiche dei mammiferi, che hanno in
comune l‘identità della sequenza del DNA e la presenza di 17 sottofamiglie. Essi
vengono contrassegnati dalla sigla comune CYP, seguita da un numero arabo che
indica la famiglia, da una lettera che indica la sottofamiglia e da un altro numero
arabo che indica il gene specifico. Gli enzimi delle sottofamiglie 1A, 2B, 2C, 2D e
3A sono fondamentali per il metabolismo dei mammiferi; il CYP1A2, il CYP2C9, il
CYP2C19, il CYP2D6 e il CYP3A4 sono importanti per il metabolismo dell‘uomo.
La specificità degli enzimi contribuisce a spiegare molte delle interazioni tra i
farmaci; Differenze genetiche fra un paziente e l‘altro possono modificare queste
interazioni.
Coniugazione: la glucuronazione, la più comune reazione di fase II, è la sola che
avviene nel sistema enzimatico microsomiale del fegato. I glucuronidi vengono
secreti nella bile ed eliminati con le urine. Il cloramfenicolo, il meprobamato e la
morfina vengono metabolizzati in questo modo. La coniugazione aminoacidica con
glutamina o glicina produce composti (p. es., l‘acido salicilurico formato da acido
salicilico e glicina) che vengono rapidamente escreti con le urine ma che non
vengono estesamente secreti nella bile. L‘acetilazione è la via metabolica principale
per i sulfamidici. Anche l‘idralazina, l‘isoniazide e la procainamide vengono

26
acetilate. La sulfoconiugazione è la reazione che avviene tra un gruppo fenolico o
alcolico e il solfato inorganico, il quale in parte deriva dagli aminoacidi solforati (p.
es., la cisteina). Gli esteri solfati così formati sono composti polari e vengono
facilmente escreti con le urine. I farmaci che formano coniugati solfati includono il
paracetamolo, l‘estradiolo, la metildopa, il minoxidil e la tiroxina. La metilazione è
una delle vie metaboliche più importanti per l‘inattivazione di alcune catecolamine.
Vengono metilati anche la niacinamide e il tiouracile.
Variazioni legate all‘età
Poiché i neonati possiedono sistemi enzimatici microsomiali epatici ancora non
completamente sviluppati, essi hanno difficoltà a metabolizzare molti farmaci (p. es.,
l‘esobarbitale, la fenacetina, l‘amfetamina, la clorpromazina). Nei neonati, la
maggiore lentezza della conversione in glucuronidi può avere effetti gravi. Per
esempio, dosi equivalenti in mg/kg di cloramfenicolo che vengono ben tollerate dai
pazienti più grandi possono portare alla sindrome del neonato grigio e a
concentrazioni ematiche di cloramfenicolo persistentemente elevate.
I pazienti anziani hanno spesso una ridotta capacità di metabolizzazione dei farmaci.
La riduzione varia a seconda del farmaco e non è mai grave come quella che si
osserva nei neonati
Variazioni individuali
A causa della variabilità individuale è difficile prevedere quale sarà la risposta clinica
a una determinata dose di un farmaco. Alcuni pazienti metabolizzano un farmaco così
rapidamente che le concentrazioni ematiche e tissutali terapeuticamente efficaci non
vengono mai raggiunte; in altri, il metabolismo può essere così lento che le dosi
abituali producono effetti tossici. Per esempio, le concentrazioni plasmatiche di
fenitoina allo stato stazionario variano da 2,5 a più di 40 mg/l (da 10 a più di 160
millimol/l) in pazienti diversi che ne abbiano assunta una dose giornaliera di 300 mg.
Una certa variabilità è dovuta alle differenze nella quantità dell‘enzima chiave
disponibile nel fegato, il CYP2C9, e alle differenze nell‘affinità dell‘enzima per il
farmaco. I fattori genetici svolgono un ruolo di primo piano nel determinare queste
differenze, ma possono contribuirvi anche le malattie concomitanti (particolarmente
le epatopatie croniche) e le interazioni farmacologiche (specialmente quelle che
provocano l‘induzione o l‘inibizione del metabolismo).
Limite di capacità
Per quasi tutti i farmaci, la velocità di metabolizzazione di ciascun enzima di ogni
determinata via metabolica possiede un limite superiore (limite di capacità). Alle
concentrazioni terapeutiche, di solito viene occupata soltanto una piccola frazione dei
siti enzimatici e la velocità di metabolizzazione aumenta con la concentrazione del
farmaco. Occasionalmente, quando la maggior parte dei siti enzimatici è stata
occupata, la velocità di metabolizzazione non aumenta in maniera proporzionale alla
concentrazione del farmaco. La conseguenza è un metabolismo limitato dalla
capacità. La fenitoina e l‘alcol possiedono questo tipo di metabolismo, il quale

27
fornisce una spiegazione della variabilità delle concentrazioni di fenitoina tra un
paziente e l‘altro dopo una dose giornaliera fissa di 300 mg.
ESCREZIONE
Processo mediante il quale un farmaco o un suo metabolita viene eliminato
dall‘organismo senza subire ulteriori trasformazioni chimiche.
Sommario:
Introduzione
Escrezione renale
Escrezione biliare
I reni, che eliminano le sostanze idrosolubili, sono i principali organi deputati
all‘escrezione dei farmaci. Il sistema biliare contribuisce all‘escrezione nella misura
in cui il farmaco non viene riassorbito dal tratto GI. Generalmente, il contributo
escretorio dell‘intestino, della saliva, del sudore, del latte materno e dei polmoni è
piccolo, se si eccettua l‘eliminazione respiratoria degli anestetici volatili. Nonostante
l‘escrezione attraverso il latte materno possa essere di scarsa importanza per la
madre, essa può averne per il lattante
Escrezione renale
Filtrazione glomerulare e riassorbimento tubulare: circa 1/5 del plasma che raggiunge
il glomerulo viene filtrato attraverso i pori dell‘endotelio glomerulare; il rimanente
passa attraverso le arteriole efferenti che circondano i tubuli renali. I farmaci legati
alle proteine plasmatiche non vengono filtrati; nel filtrato è contenuto soltanto
farmaco in forma libera. Il riassorbimento tubulare renale dei farmaci è regolato dai
principi del passaggio attraverso le membrane. I composti polari e gli ioni non
possono diffondere in direzione retrograda nella circolazione sanguigna e vengono
quindi escreti, a meno che non esista un meccanismo di trasporto specifico per il loro
riassorbimento (come avviene p. es., per il glucoso, l‘acido ascorbico e le vitamine
del gruppo B).
Effetti del pH urinario: il filtrato glomerulare che giunge nel tubulo prossimale ha lo
stesso pH del plasma, ma il pH delle urine finali varia da 4,5 a 8,0. Questa variabilità
del pH può influenzare notevolmente la velocità di escrezione dei farmaci. Dal
momento che le forme non ionizzate degli acidi deboli e delle basi deboli non polari
tendono a essere riassorbite rapidamente dai liquidi tubulari, l‘acidificazione delle
urine aumenta il riassorbimento (cioè riduce l‘escrezione) degli acidi deboli e riduce
il riassorbimento (cioè aumenta l‘escrezione) delle basi deboli. L‘alcalinizzazione
delle urine produce l‘effetto opposto.
In alcuni casi di sovradosaggio, questi principi possono essere applicati per
aumentare l‘escrezione degli acidi o delle basi deboli. Per esempio, l‘alcalinizzazione
delle urine aumenta l‘escrezione degli acidi deboli fenobarbital e aspirina, e
l‘acidificazione può accelerare l‘escrezione delle basi, come la metamfetamina. La

28
misura in cui le variazioni del pH urinario modificano la velocità di eliminazione dei
farmaci dipende dal contributo dell‘escrezione renale all‘eliminazione complessiva,
nonché dalla polarità delle forme non ionizzate e dal grado di ionizzazione della
molecola.
Secrezione tubulare: i meccanismi di secrezione tubulare attiva a livello del tubulo
prossimale sono importanti per l‘eliminazione di molti farmaci (p. es., la penicillina,
la mecamilamina, l‘acido salicilico). Questo processo, che richiede energia, può
essere bloccato da inibitori metabolici. Quando la concentrazione di un farmaco è
elevata, si può raggiungere un limite superiore per il trasporto secretorio; ogni
sostanza possiede una sua caratteristica velocità massima di secrezione (trasporto
massimo).
Gli anioni e i cationi vengono gestiti da meccanismi di trasporto separati.
Normalmente, il sistema di secrezione degli anioni elimina i metaboliti coniugati con
glicina, solfato o acido glucuronico e i composti anionici competono tra loro per la
secrezione. Questa competizione può essere utilizzata a scopo terapeutico; p. es., il
probenecid blocca la secrezione tubulare normalmente rapida della penicillina,
causando un innalzamento delle concentrazioni plasmatiche dell‘antibiotico che
persiste per un tempo più lungo. I cationi organici competono tra loro, ma di solito
non competono con gli anioni.
Variazioni legate all‘età: con l‘invecchiamento, l‘escrezione renale dei farmaci
diminuisce
Escrezione biliare
I farmaci e i loro metaboliti che vengono ampiamente escreti con la bile devono
essere trasportati attraverso l‘epitelio biliare contro un gradiente di concentrazione,
richiedendo un trasporto secretorio attivo. Alle alte concentrazioni plasmatiche di un
farmaco, il trasporto secretorio può raggiungere un limite superiore (trasporto
massimo) e sostanze che possiedono proprietà fisico-chimiche simili possono
competere tra loro per lo stesso sistema di escrezione.
I farmaci con un peso molecolare > 300 g/mol (molecole più piccole vengono
generalmente escrete soltanto in quantità trascurabili) e con presenza contemporanea
sia di gruppi polari sia di gruppi lipofilici hanno una maggiore probabilità di essere
escreti con la bile. Anche la coniugazione, specialmente con acido glucuronico,
conduce all‘escrezione biliare.
Nel circolo entero-epatico, un farmaco secreto con la bile viene riassorbito
dall‘intestino. Anche i farmaci coniugati secreti nel lume intestinale vanno incontro al
circolo entero-epatico quando vengono idrolizzati e il farmaco viene riassorbito.
L‘escrezione biliare elimina le sostanze dall‘organismo soltanto nella misura in cui il
circolo entero-epatico è incompleto, cioè quando una parte del farmaco secreto non
viene riassorbita dall‘intestino.
FARMACOCINETICA

29
Studio dell‘andamento temporale delle modificazioni cui un farmaco e i suoi
metaboliti vanno incontro all‘interno dell‘organismo, dopo l‘assunzione attraverso
qualunque via di somministrazione.
Perché si abbia una risposta appropriata a un farmaco, è necessario che esso sia
presente in concentrazione adeguata a livello del sito di azione. Il regime di dosaggio
richiesto per raggiungere e mantenere tale concentrazione dipende dalla
farmacocinetica. La concentrazione appropriata e il regime posologico dipendono
dalle condizioni cliniche del paziente, dalla gravità della patologia, dalla presenza di
malattie concomitanti, dall‘uso di altri farmaci e da altri fattori ancora.
A causa delle differenze individuali, la somministrazione dei farmaci deve essere
basata sulle esigenze di ogni singolo paziente, il che viene da sempre ottenuto
modificando empiricamente il dosaggio finché non si raggiunge l‘obiettivo
terapeutico desiderato. Questo approccio è spesso inadeguato, perché la risposta
ottimale può essere ritardata o possono verificarsi reazioni tossiche gravi. In
alternativa, un farmaco può essere somministrato sulla base dell‘assorbimento e della
disposizione (distribuzione ed eliminazione), che si prevede esso abbia in un
pazziente, e la posologia può essere regolata controllando la concentrazione
plasmatica del farmaco e i suoi effetti farmacologici. Questo approccio richiede la
conoscenza della farmacocinetica del composto in funzione dell‘età e del peso
corporeo del paziente, oltre che delle conseguenze farmacocinetiche delle eventuali
malattie concomitanti (p. es., malattie renali, epatiche o cardiovascolari o una
combinazione di più patologie).
PARAMETRI FARMACOCINETICI DI BASE
Il comportamento farmacocinetico della maggior parte dei farmaci può essere
riassunto dai parametri seguenti.
I parametri sono costanti, sebbene i loro valori possano differire da un paziente
all‘altro e anche nello stesso paziente in condizioni diverse.
La biodisponibilità esprime l‘entità dell‘assorbimento dei farmaci nella circolazione
sistemica .La costante della velocità di assorbimento esprime la velocità con cui
avviene l‘assorbimento. Questi parametri influenzano la concentrazione massima (di
picco), il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima (tempo di
picco) e l‘area al di sotto della curva concentrazione-tempo (AUC) dopo una dose
orale singola. Durante la terapia farmacologica a lungo termine, la misura più
importante è l‘entità dell‘assorbimento, perché da essa dipende la concentrazione
media; il grado di fluttuazione della concentrazione è legato alla costante della
velocità di assorbimento.
Il volume apparente di distribuzione è la quantità di liquido che sarebbe necessaria
per contenere il farmaco presente nell‘organismo alla stessa concentrazione alla quale
esso si trova nel sangue o nel plasma. Esso può essere utilizzato per calcolare la dose
necessaria per ottenere una determinata concentrazione, come pure la concentrazione
attesa dopo la somministrazione di una determinata dose. La concentrazione del

30
farmaco non legato è strettamente correlata agli effetti farmacologici, quindi la
frazione libera è una misura utile, particolarmente quando il legame alle proteine
plasmatiche è alterato, p. es., dall‘ipoalbuminemia, da malattie renali o epatiche
oppure dalla presenza di interazioni competitive. Il volume apparente di distribuzione
e la frazione libera plasmatica sono i parametri più diffusamente utilizzati per la
valutazione della distribuzione dei farmaci.
La velocità di eliminazione di un farmaco dall‘organismo varia parallelamente alla
concentrazione plasmatica. Il parametro che lega la velocità di eliminazione e la
concentrazione plasmatica è la clearance totale, che equivale alla somma della
clearance renale e di quella extrarenale (metabolica).
La frazione escreta immodificata è utile per la valutazione degli effetti potenziali
delle patologie renali ed epatiche sull‘eliminazione dei farmaci. Una frazione bassa
indica che il probabile meccanismo di eliminazione è il metabolismo epatico e che
una patologia epatica può quindi alterare l‘eliminazione del farmaco. Le patologie
renali provocano effetti più consistenti sulla cinetica dei farmaci che possiedono
un‘alta frazione escreta immodificata.
La velocità di estrazione di un farmaco dal sangue da parte di un organo emuntore,
come il fegato, non può essere superiore alla velocità di cessione del farmaco
all‘organo stesso. Di conseguenza, la clearance ha un limite superiore, dipendente
dalla cessione del farmaco e quindi dal flusso ematico all‘organo in questione.
Inoltre, quando l‘organo preposto all‘eliminazione è il fegato o la parete intestinale e
il farmaco viene somministrato per via orale, una parte della dose può essere
metabolizzata durante il passaggio attraverso i tessuti verso la circolazione sistemica;
questo processo è chiamato effetto di primo passaggio. Pertanto, se l‘estrazione
(clearance) di un farmaco è elevata nel fegato o nella parete intestinale, la sua
biodisponibilità per via orale è bassa, il che talvolta preclude l‘impiego della
somministrazione orale o richiede una dose orale molto più elevata rispetto a una
dose parenterale equivalente. Tra i farmaci con notevole metabolismo di primo
passaggio vi sono l‘alprenololo, l‘idralazina, l‘isoproterenolo, la lidocaina, la
meperidina, la morfina, la nifedipina, la nitroglicerina, il propranololo, il testosterone
e il verapamil.
La costante della velocità di eliminazione è una funzione del modo in cui un farmaco
viene estratto dal sangue per opera degli organi emuntori e del modo in cui il farmaco
si distribuisce nell‘organismo.
L‘emivita (di eliminazione) è il tempo necessario perché la concentrazione
plasmatica di un farmaco o la quantità di farmaco presente nell‘organismo si riduca
del 50%. Per la maggior parte dei farmaci, l‘emivita rimane costante
indipendentemente dalla quantità di farmaco presente nell‘organismo. Le eccezioni
comprendono la fenitoina, la teofillina e l‘eparina.
Il tempo medio di permanenza (Mean Residence Time, MRT), un‘altra misura
dell‘eliminazione dei farmaci, è il tempo medio per il quale la molecola di un
farmaco permane nell‘organismo dopo la sua iniezione EV rapida. Analogamente alla
clearance, il suo valore è indipendente dalla dose.

31
SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI
Sommario:
Introduzione
Dose singola
Infusione a velocità costante
Dosi orali multiple
Vengono qui descritte le conseguenze farmacocinetiche della somministrazione di un
farmaco in una dose singola (EV o per via orale), in infusione continua a velocità
costante e in dosi orali multiple, usando la teofillina (somministrata come
aminofillina) a titolo di esempio. In alcuni individui, specialmente nei bambini, il
metabolismo della teofillina dipende dalla concentrazione. In questo esempio, il
farmaco viene somministrato a un paziente di 70 kg (paziente A) il quale ha un
metabolismo indipendente dalla concentrazione e presenta i seguenti parametri
farmaco-cinetici: biodisponibilità 1,0; costante della velocità di assorbimento 1,0 h;
volume apparente di distribuzione 0,5 l/kg; clearance 43 ml/h/kg; emivita 8 h.
Dose singola
Intravascolare: dopo che al paziente A viene somministrata una singola dose EV di
320 mg di aminofillina (la forma idrata è pari a teofillina 80%), la concentrazione
plasmatica iniziale prevista di teofillina è di 7,3 mg/l (41 millimol/l), cioè la dose
(256 mg) divisa per il volume apparente di distribuzione (0,5 l/ kg es.70 kg = 35 l).
La sua successiva diminuzione viene calcolata in base all‘emivita; ogni 8 h, la
concentrazione diminuisce di un fattore 2.
La discrepanza tra l‘andamento osservato (linea continua) e quello previsto (linea
tratteggiata) della curva concentrazione-tempo nelle prime 2 h si spiega con il tempo
necessario per la distribuzione del farmaco in tutto l‘organismo (fase di
distribuzione). Poiché la distribuzione dei farmaci richiede tempo, le dosi EV singole
di molti farmaci, compresa l‘aminofillina, devono essere somministrate per infusione
in bolo lento in un tempo variabile tra i 5 e i 10 min per evitare la comparsa di effetti
collaterali.
Extravascolare: dopo che al paziente A viene somministrata una singola dose orale di
300 mg di aminofillina (la forma anidra, spesso usata per la somministrazione orale, è
pari a teofillina 85%), l‘andamento temporale della curva è diverso da quello di una
singola dose EV perché è necessario del tempo per l‘assorbimento del farmaco.
Tuttavia, l‘AUC è la stessa, perché questo farmaco viene assorbito in maniera
pressoché completa. Più è rapido l‘assorbimento, più la curva si avvicina a quella
della somministrazione EV. Il momento in cui viene raggiunta la concentrazione di
picco corrisponde al momento in cui la velocità di assorbimento uguaglia la velocità
di eliminazione; in questa fase l‘assorbimento non è ancora completo.
Infusione a velocità costante

32
Concentrazione di plateau: nel paziente A, in seguito a un‘infusione EV di
aminofillina alla velocità costante di 45 mg/h la concentrazione plasmatica e la
quantità totale di teofillina nell‘organismo aumentano fino a che la velocità di
eliminazione non diventa pari alla velocità di infusione. La concentrazione plasmatica
e la quantità totale di farmaco nell‘organismo si trovano a questo punto allo stato
stazionario, corrispondente a un plateau. Sulla base delle formule per la clearance e la
costante della velocità di eliminazione , la velocità di infusione è uguale alla
clearance moltiplicata per la concentrazione plasmatica di plateau del farmaco,
oppure è uguale alla costante della velocità di eliminazione moltiplicata per la
quantità di farmaco presente nell‘organismo al plateau. Quindi, la concentrazione
plasmatica di plateau è determinata unicamente dalla clearance e dalla velocità di
infusione e la quantità di farmaco presente nell‘organismo al plateau è determinata
soltanto dalla costante della velocità di eliminazione e dalla velocità di infusione.
Tempo di raggiungimento del plateau: il tempo necessario perché la teofillina si
accumuli nell‘organismo (e poi scompaia) dipende dall‘emivita del farmaco. Un
singolo bolo EV di 530 mg di aminofillina determina una concentrazione di teofillina
di 12 mg/l (67 millimol/l); il bolo viene fatto seguire immediatamente da
un‘infusione continua di 45 mg/h allo scopo di mantenere la concentrazione iniziale.
Il farmaco introdotto con la dose di carico scompare gradualmente (curva C),
rimanendone 1/2 dopo un tempo pari a un‘emivita, 1/4 dopo un tempo pari a due
emivite e così via. Senza la dose di carico, la quantità di farmaco presente
nell‘organismo in seguito all‘infusione (curva A) aumenta in modo tale che 1/2 della
quantità presente al plateau si raggiunge in un tempo pari a un‘emivita, i 3/4 in un
tempo pari a due emivite e così via.
Se l‘infusione viene interrotta dopo 48 h, la curva postinfusionale somiglia alla curva
C. In assenza di una dose di carico, l‘aminofillina deve essere infusa per almeno 32 h
(4 emivite) perché la sua concentrazione si avvicini al plateau nel paziente A. Un
dosaggio della concentrazione plasmatica eseguito dopo il raggiungimento del
plateau fornisce una stima della clearance della teofillina.
I principi validi per l‘infusione EV sono applicabili a qualunque tipo di
somministrazione a velocità costante (p. es., ai dispositivi a velocità costante
utilizzati per la somministrazione transdermica, intraoculare, orale e intrauterina dei
farmaci). La concentrazione plasmatica di plateau e il tempo necessario per
raggiungerla dipendono rispettivamente dalla clearance e dall‘emivita, come per le
infusioni EV. La biodisponibilità è un fattore aggiuntivo che trova applicazione nel
caso di una somministrazione extravascolare.
Dosi orali multiple
Accumulo dei farmaci: nel paziente A la somministrazione ripetuta di 300 mg di
aminofillina PO q 6 h fa aumentare progressivamente la concentrazione di teofillina .
Analogamente a quanto avviene con l‘infusione EV, la concentrazione media di
plateau dipende dalla clearance e il tempo necessario perché il farmaco si accumuli
dipende dall‘emivita. In questo caso, tuttavia, le concentrazioni plasmatiche sono
soggette a fluttuazione perché la somministrazione è intermittente.

33
Se la clearance della teofillina è alterata, p. es., da una patologia, la farmacocinetica
cambia . Il paziente B ha uno scompenso cardiaco e la sua clearance è di 21,5 ml/h/kg
(circa la metà di quella del paziente A). In seguito alla somministrazione di 300 mg di
aminofillina q 6 h, nel paziente B la concentrazione del farmaco è il doppio di quella
del paziente A e il tempo necessario per raggiungere i livelli di plateau è due volte
più lungo, poiché l‘emivita (16 h) è il doppio di quella osservata in un adulto sano.
Concentrazioni plasmatiche di teofillina variabili da 10 a 20 mg/l (da 55 a 110
millimol/l) sono solitamente ottimali. Oltre i 20 mg/l, è più probabile che si abbia
tossicità. Quindi, il paziente B è a rischio di tossicità (nausea, vomito, stimolazione
del SNC, convulsioni) la quale, sapendo che lo scompenso cardiaco riduce il
metabolismo, può essere evitata somministrando una dose inferiore. Inoltre, il
rallentamento del metabolismo può essere individuato tenendo sotto controllo la
concentrazione plasmatica.
Regimi posologici: per il paziente B, la dose appropriata è costituita probabilmente da
200 mg di aminofillina q 8 h (25 mg/h). Tuttavia, poiché in questo paziente l‘emivita
è prolungata e l‘accumulo avviene lentamente, deve essere somministrata una dose di
carico per produrre rapidamente una concentrazione (e quindi una risposta)
terapeutica. La dose di carico di aminofillina necessaria è pari al volume apparente di
distribuzione moltiplicato per la concentrazione di teofillina desiderata, corretta per la
frazione di teofillina presente nell‘aminofillina; essa è di circa 500 mg:
In un giovane asmatico forte fumatore, senza altre patologie associate (paziente C), la
clearance della teofillina è di 86 ml/h/kg e l‘emivita è di 4 h. La dose di 300 mg di
aminofillina q 6 h (50 mg/h) è probabilmente. La necessità di un dosaggio superiore
del farmaco può essere prevista in anticipo e può essere confermata dalla misurazione
della concentrazione plasmatica effettuata subito prima della dose successiva.
Tuttavia, somministrare aminofillina a questo paziente è difficile a causa della brevità
dell‘emivita, della notevole entità della clearance e degli alti dosaggi necessari (100
mg/h). Per questo paziente, è indicato l‘impiego di una formulazione a rilascio
prolungato. Dal momento che l‘assorbimento è più o meno prolungato, una dose di
600 mg q 6 h eviterà probabilmente che le concentrazioni siano soggette a
fluttuazioni troppo ampie.
VARIABILITA' DEI VALORI DEI PARAMETRI
Al momento di adattare la somministrazione di un farmaco alle esigenze di un
determinato paziente, devono essere tenuti in considerazione molti fattori in grado di
modificare i parametri farmacocinetici. Tuttavia, anche con l‘adattamento della
posologia, di solito rimane comunque un discreto grado di variabilità; di conseguenza
la risposta ai farmaci e, in alcuni casi, la loro concentrazione plasmatica, devono
essere tenute sotto controllo con grande attenzione.
Età e peso: per alcuni farmaci, gli effetti dell‘età e del peso sulla farmacocinetica
sono ben documentati. Per gli individui di età compresa fra i 6 mesi e i 20 anni, la
funzione renale appare ben correlata con l‘ASC. Pertanto, per i farmaci eliminati

34
prevalentemente per via renale in forma immodificata, la clearance nei bambini si
modifica con l‘età parallelamente al variare dell‘ASC. Negli individui di età > 20
anni, la funzionalità renale diminuisce circa dell‘1% ogni anno. Quindi, il dosaggio di
questi farmaci può essere modificato in base all‘età. L‘ASC nei bambini è correlata
anche alla clearance metabolica, sebbene le eccezioni siano frequenti. Nei neonati e
nei lattanti, la funzione renale e quella epatica non sono ancora pienamente sviluppate
e le generalizzazioni, al di fuori dell‘evenienza di una modificazione repentina, sono
meno accurate.
Compromissione della funzionalità renale: la clearance renale della maggior parte dei
farmaci sembra variare in funzione diretta della clearance della creatinina,
indipendentemente dal tipo di patologia renale presente. La modificazione della
clearance totale dipende dal contributo dei reni all‘eliminazione totale del farmaco.
Di conseguenza, la clearance totale dovrebbe essere proporzionale alla funzionalità
renale (clearance della creatinina) per i farmaci che vengono escreti immodificati e
non dovrebbe risultare alterata per i farmaci che vengono eliminati per
metabolizzazione.
L‘insufficienza renale può alterare il volume apparente di distribuzione, che nel caso
della digossina diminuisce a causa della diminuzione del legame tissutale e nel caso
della fenitoina, dell‘acido salicilico e di molti altri farmaci aumenta a causa della
diminuzione del legame alle proteine plasmatiche.
Stress fisiologico: la concentrazione della proteina di fase acuta alfa1-glicoproteina
acida aumenta durante lo stress fisiologico (p. es., IMA, interventi chirurgici, colite
ulcerosa, morbo di Crohn). Conseguentemente, aumenta il legame di diversi farmaci
(p. es., il propranololo, la chinidina, la disopiramide) a questa proteina, e il loro
volume apparente di distribuzione diminuisce di pari passo.
Malattie epatiche: una disfunzione epatica può alterare la clearance metabolica, ma
finora non è stato possibile individuare fattori ben correlati o predittivi di queste
modificazioni. La cirrosi epatica può ridurre criticamente il metabolismo dei farmaci
e spesso provoca la riduzione del legame alle proteine plasmatiche a causa della
diminuzione della albumina nel plasma. L‘epatite acuta, caratterizzata
dall‘innalzamento degli enzimi sierici, solitamente non modifica il metabolismo dei
farmaci.
Altre patologie: lo scompenso cardiaco, la polmonite, l‘ipertiroidismo e molte altre
condizioni patologiche possono modificare la cinetica dei farmaci.
Interazioni farmacologiche: i valori dei parametri farmacocinetici e, di conseguenza,
le risposte ai farmaci possono essere influenzati dalle interazioni farmacologiche. La
maggior parte delle interazioni è graduata e la loro entità dipende dalle
concentrazioni di entrambi i farmaci. Pertanto, stabilire e adattare il dosaggio dei
farmaci è difficile .
Dosaggio: in alcune circostanze, le modificazioni della dose, della frequenza di
somministrazione o della durata della terapia alterano la cinetica di un farmaco. Per
esempio, all‘aumentare della dose, la biodisponibilità della griseofulvina diminuisce a

35
causa della bassa solubilità del farmaco nei fluidi del tratto GI superiore. Per la
fenitoina, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario aumenta in maniera
sproporzionata quando viene aumentata la velocità di somministrazione, dal
momento che l‘enzima deputato al suo metabolismo ha una limitata capacità di
eliminazione del farmaco e che la velocità di somministrazione abituale si avvicina
alla velocità massima di metabolizzazione. La concentrazione plasmatica della
carbamazepina diminuisce durante la somministrazione prolungata, perché la
carbamazepina è un induttore del suo stesso metabolismo. Altre cause di
modificazioni farmacocinetiche dipendenti dal dosaggio sono la saturabilità del
legame alle proteine plasmatiche e ai tessuti (p. es., per il fenilbutazone), la
saturabilità della secrezione a livello renale (p. es., per la penicillina ad alte dosi) e la
saturabilità del metabolismo di primo passaggio attraverso il fegato (p. es., per il
propranololo).
TOSSICOCINETICA
Ricapitolando:
FARMACOCINETICA: Studia il divenire dei farmaci in funzione del tempo.
TAPPE FONDAMENTALI
 Assorbimento, fattore importante nelle somministrazioni per via orale,
frequenti perché più comode ed economiche
 Distribuzione, il farmaco per essere assorbito e per distribuirsi deve
attraversare barriere biologiche (essenzialmente membrane cellulari)
 Metabolismo
 Eliminazione
FORME FARMACEUTICHE
Un farmaco, per poter esplicare la sua azione, viene introdotto nell' organismo,
nella forma farmaceutica e nel dosaggio adatti, attraverso diverse vie di
somministrazione: la via orale, la via rettale, la via inalatoria, la via parenterale, etc.
Dalle caratteristiche del farmaco e della forma farmaceutica e dal dosaggio
impiegato dipendono una serie di parametri che regolano la risposta terapeutica e
che sono pertanto indispensabili per valutare la biodisponibilita' del farmaco stesso.
Infatti, l' entita' della risposta terapeutica dipende dalla quantita' di farmaco che
raggiunge la circolazione sistemica e quindi l' obiettivo terapeutico, ed e'
strettamente correlata alla via di somministrazione impiegata che ha, a sua volta,
effetti sull'assorbimento e sull' eliminazione del farmaco. Vale la pena ricordare che
un farmaco puo' contenere uno o piu' PRINCIPI ATTIVI, vale a dire sostanze
chimiche che possiedono proprieta' terapeutiche; oltre a questi ultimi, rientrano
nella composizione di un farmaco anche gli ECCIPIENTI, sostanze che non
presentano alcuna attivita' terapeutica, sono infatti

36
farmacologicamente inattivi, ma che veicolano i principi attivi favorendone, ad
esempio, l' assorbimento all' interno dell' organismo.
Analizziamo ora brevemente le diverse vie di somministrazione e le relative forme
farmaceutiche:
- via ORALE: sono quei farmaci che vengono assunti per bocca: compresse,
capsule, soluzioni, sospensioni ed altre forme liquide. L' assorbimento e' regolato
dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (solubilita', lipofilia, idrofilia, etc.),
dal tipo di forma farmaceutica, da fattori fisiologici, dalla presenza o meno
di cibo, etc. Le compresse sono " preparazioni solide contenenti ciascuna dosi
singole di una o piu' sostanze attive". Vengono assunte per via orale: alcune
devono essere ingoiate intere con un bicchiere d' acqua, altre devono essere
prima masticate, altre ancora vengono sciolte nell' acqua ( cpr effervescenti )
altre, infine, si lasciano sciogliere in bocca o sotto la lingua (cpr buccali e
sublinguali). Alcuni farmaci, una volta ingeriti, vengono distrutti dai succhi
gastrici presenti nello stomaco: in tali casi le compresse vengono ricoperte con
rivestimenti gastroresistenti, per evitare che il principio attivo venga inattivato
prima di giungere nell'intestino. Un' altra formulazione orale particolare e'
rappresentata dalle compresse a "cessione controllata". Le capsule sono "preparazioni
solide, costituite da un involucro di consistenza dura o molle, di forma e di
capacita' diverse, contenenti una dose di medicamento...".
L' involucro e' solitamente a base di gelatina: una volta inghiottita la capsula, il
guscio si rompe e rilascia il principio attivo che puo' cosi' essere assorbito.
Come per le compresse, esistono capsule gastroresistenti e capsule a rilascio
controllato. Gli sciroppi sono "preparazioni liquide, dolci, che normalmente
contengono una forte percentuale di zuccheri e che possono presentarsi in
forma di soluzioni, di emulsioni o di sospensioni...". Tutti i medicinali liquidi,
a meno che non siano confezionati in fiale monodose, contengono piu' dosi di
principio attivo: sara' pertanto necessario dosare di volta in volta la quantita' di
farmaco da assumere. Gli svantaggi della via orale includono l‘ emesi(come
conseguenza di irritazione della mucosa gastrointestinale); distruzione di alcuni
farmaci ad opera degli enzimi digestivi o dell‘ acidità gastrica; formazione con il cibo
di complessi che non possono essere assorbiti; la necessità di cooperare da parte del
paziente. L‘ assorbimento di molti farmaci viene rallentato o ridotto qualora venga
prolungato il tempo di svuotamento dello stomaco. La soministrazione contempo-
ranea del farmaco con il cibo può ritardarne l‘ assorbimento, poiché rallenta lo
svotamento gastrico. Il farmaco assorbito dal tratto gastrointestinale raggiunge il
fegato tramite la vena porta e qui può essere etabolizzato ad opera degli enzimi
epatici e quindi essere eliminato, oppure ritornare con la bile nel duodeno per poi
essere nuovamente riassorbito. Si realizza così il circolo entero-epatico, che prolunga
la permanenza del farmaco nell‘ organismo e di qui la sua durata d‘ azione (esempi
sonoDigitossina, Tetracicline e Fenolfaleina) L‘ assorbimento dei farmaci attraverso
la via SUBLINGUALE è rapido e tramite tale via si possono raggiungere
concentrazioni ematiche + alte rispeto a quelle ottenibilidopo somministrazione

37
orale.per tale via si somministrano infatti farmaci che, se dati per os, verrebbero
troppo rapidamente inattivati dal fegato (es. nitroglicerina). Il farmaco applicato sotto
la lingua entra, invece, direttamente nella circolazione sistemica senza passare prima
attraverso il fegato. Il farmaco così non corre il rischio di inattivazione ad opera di
secrezioni o di enzimi gastro-intestinali e non ha luogo la formazine di complessi con
il cibo, il che potreberitardarne l‘ assorbimento. Tuttavia sostanze sgradevoli o
irritanti non possono essere soministrate per via sublinguale. Tale via permette l‘ uso
di farmaci in situazioni di emergenza.
- via RETTALE: alcuni farmaci, incorporati in supposte o soluzioni rettali, vengono
assorbiti dal retto; questi possono svolgere una azione locale, stimolare la
defecazione oppure ottenere una azione sistemica, come conseguenza di una
diffusione del farmaco attraverso le cellule epiteliali della mucosa rettale ai vasi
sanguigni e linfatici. Le supposte sono formate da dosi singole di uno o piu' principi
attivi, miscelati con eccipienti inerti che danno alla preparazione forma e
consistenza tale da permetterne l' introduzione nel retto.
L' assorbimento dipende dalla natura degli eccipienti, ossia dalla loro lipofilia o
idrofilia. La via rettale permette di somministrare farmaci che, assunti per
via orale, risultano irritanti per la mucosa gastrica, o farmaci che vengono inattivati
dagli enzimi digestivi, infatti il farmaco assorbito non passa attraverso il fegato prima
di entrare nella circolazione sistemica(solo la vena emorroidaria superiore è tributaria
del sistema portale, mentre quella media ed inferiore si imettono nella cava inferiore
tramite la vena ipogastrica senza subire l‘ immediata inattivazione epatica) inoltre,
l'utilizzo di forme suppositorie risulta essere assai vantaggioso in caso di vomito o
nei pazienti che hanno difficolta' a deglutire. L‘ assorbimento per via rettale è spesso
irregolare ed incompleto e molti farmaci causano irritazione della mucosa rettale.
- via PARENTERALE: le preparazioni per uso parenterale sono formate da
soluzioni, da emulsioni o sospensioni sterili che vengono inoculate nei tessuti; la
somministrazione di un farmaco attraverso una iniezione offre diversi vantaggi
rispetto alla somministrazione per via orale: l' assorbimento e' infatti piu' rapido, la
quantita' di principio attivo assorbito e' piu' costante e l' eliminazione del
passaggio attraverso il tubo gastroenterico permette l' uso di farmaci che
verrebbero alterati dal contatto con i succhi gastrici. La rapidita' dell' azione
farmacologica e' strettamente correlata al tipo di iniezione: se, infatti, l' iniezione
viene praticata direttamente in vena, iniezione endovenosa (E.V.), la risposta dell'
organismo e' praticamente immediata in quanto il farmaco
passa totalmente e molto velocemente in circolo; il farmaco puo' anche essere
iniettato per via intramuscolare (I.M.) o sottocute (S.C.) o per via intradermica:
naturalmente in questi casi il principio attivo impiega piu' tempo per manifestare il
suo effetto ed il suo assorbimento dipende dalla irrorazione sanguigna nel
sito di iniezione. Altre vie meno frequenti usate per somministrare le preparazioni
parenterali sono la via subaracnoidea, la via epidurale e la via endocardiaca.

La Farmacologia e i Meccanismi d' Azione dei Farmaci

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