3. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
Οστικό οίδημα: ονοματολογία, ταξινόμηση,
απεικονιστική προσέγγιση
Χ. Τσαγκάρης και συν. .................................................. 128
Οστεονέκρωση της γνάθου και αντιαπορροφητικοί
παράγοντες σε καλοήθεις και κακοήθεις νόσους:
Μια σημαντική ανασκόπηση από το ECTS
Έ.-Π. Μελισσινός και συν. .............................................. 136
Νόσος Sever (αποφυσίτιδα πτέρνας)
Ε. Πρέκας ....................................................................... 171
Κουΐζ
Ποιά η διάγνωση και θεραπεία;
Γυναίκα 50 ετών με πόνο και ψηλαφητή μάζα δεξιού
ποδιού
Αικ. Μπαβέλου και συν. ................................................ 179
Οδηγίες προς τους συγγραφείς ............................. 182
REVIEWS
Bone marrow edema: terminology, classification and
imaging
Ch. Tsagaris et al. ......................................................... 128
Osteonecrosis of the jaw and antiresorptive agents
in benign and malignant diseases: a critical review
organized by the ECTS
E.-P. Melissinos et al. ................................................... 136
Sever’s disease (calcaneal apophysitis)
E. Prekas ....................................................................... 171
QUIZ
What is the diagnosis and treatment?
A 50-year-old woman with right foot pain and palpable
mass
E. Bavelou et al. ............................................................ 179
Instructions to authors ............................................. 182
Tόμος 30, Tεύχος 3, Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2023
ΠEPIEXOMENA
4. Κουΐζ
(συνέχεια στη σελίδα 179)
(2023) 30 (3): 127
Οστούν 127
Ποια η διάγνωση και θεραπεία;
Γυναίκα 50 ετών με πόνο και ψηλαφητή μάζα
δεξιού ποδιού
Αικ. Μπαβέλου, Π. Αλτσιτζίογλου, Α. Μαυρογένης
Α΄ Πανεπιστημιακή Ορθοπαιδική Χειρουργική Κλινική, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ιατρική Σχολή
What is the diagnosis and treatment?
A 50-year-old woman with right foot pain
and palpable mass
E. Bavelou, P. Altsitzioglou, A. Mavrogenis
First Department of Orthopaedics, National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Athens, Greece
5. 128 Οστούν
Ανασκόπηση
(2023) 30 (3): 128-135
Οστικό οίδημα: ονοματολογία, ταξινόμηση,
απεικονιστική προσέγγιση
Χ. Τσαγκάρης1
, Ν. Μαΐση1
, Κ. Κοκκίνης2†
, Θ. Πολυχρονιάδης1
, Δ. Γουλές1
1
Ομάδα Φοιτητών, Νέων Ιατρών και Συνεργατών ΕΕΛΙΑ
2
Διευθυντής ΕΣΥ, Ακτινολογικό Τμήμα/Μονάδα MRI, Νοσοκομείο ΚΑΤ
Περίληψη
Έγινε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας από το 1990 ως το 2020 στις βάσεις Pubmed και Google Scholar. Χρησιμοποιήθηκαν λέξεις
– κλειδιά (bone marrow edema, MRI, transient osteoporosis, osteonecrosis) και συμπεριλήφθηκαν πρωτότυπες μελέτες και άρθρα
ανασκόπησης που δημοσιεύθηκαν σε περιοδικά στην Αγγλική ή την Ελληνική γλώσσα. Το οστικό οίδημα αναγνωρίζεται στη μαγνητική
τομογραφίαως εστιακό ή διάχυτο μη φυσιολογικό ομοιογενές σήμα στον μυελό με ασαφή όρια, χαμηλής έντασης στις Τ1 ακολουθίες
και υψηλής στις Τ2. Δυνητικά παρουσιάζει δοκιδωτά μικροκατάγματα, αιμορραγία και οίδημα του μυελού χωρίς διάσπαση του παρα-
κείμενου φλοιού ή του υπερκείμενου αρθρικού χόνδρου. Αυτές οι αλλοιώσεις αναδεικνύονται μόνο στη μαγνητική τομογραφία και
όχι στις συμβατικές ακτινογραφίες ή την υπολογιστική τομογραφία. Στις βιοψίες μυελού διαπιστώνεται αύξηση στους δείκτες οστικού
μεταβολισμού και αυξημένη έκφραση παραγόντων αγγειογένεσης (VEGF, CYR61 και CTGF) που διαδραματίζουν ρόλο στις διεργασί-
ες, καθώς είναι μεσολαβητές φλεγμονής (κυτταροκίνες).
Λέξεις κλειδιά: Οστικό οίδημα, MRI, Βιοψία μυελού
Bone marrow edema:
terminology, classification and imaging
Ch. Tsagaris1
, N. Maisi1
, K. Kokkinis2†
, Th. Polychroniadis1
, D. Goules1
1
Group of Students and Young Medical Physicians of the Union of Private Practice Medical Physicians of Attika (EELIA)
2
Department of Radiology, KAT Hospital
Summary
The investigation of painful musculoskeletal disorders with MRI, can quite often reveal Bone Marrow Edema. Bone Marrow
Edema, also known as Bone Marrow Lesion (BML), is most often secondary to traumatic, inflammatory, degenerative, infectious
or malignant disorders. However, it can also be a primary condition of unknown or uncertain etiology (Primary Bone Edema).
It is unpredictable whether it represents a reversible condition or an early stage of osteonecrosis with the eventual collapse of
bone cortex and joint. The term Bone Marrow Lesion or Bone marrow edema syndrome has been recently established in the
international literature. The purpose of this review is twofold. We suggest a new nomenclature and classification to ease the
communication between physicians of different specialties and we comprehensively describe its imaging findings. On MRI, bone
edema is depicted as an area of focal or diffuse abnormal homogeneous signal in the marrow with indistinct margins displaying
low intensity on T1 sequences and high intensity on T2 sequences. It is most likely corresponding pathologically to trabecular
microfractures, bleeding and edema of the bone marrow without rupture of the adjacent cortex or superior articular cartilage.
These findings appear only on MRI and not on conventional radiographs or computed tomography (CT). Bone biopsies show an
increase in bone metabolic markers, and an increased expression of angiogenetic factors (VEGF, CYR61 and CTGF) is also noted.
These factors play a role in the repair processes, as they are mediators of inflammation (cytokines).
Keywords: Bone marrow edema, Imaging, Classification
6. Οστικό οίδημα: ονοματολογία, ταξινόμηση, απεικονιστική προσέγγιση
Οστούν 129
Εισαγωγή
Η διερεύνηση των επώδυνων μυοσκελετικών πα-
θήσεων με μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει αρ-
κετές φορές οίδημα μυελού των οστών. Το οίδημα
του μυελού των οστών, γνωστό και ως οστικό οίδημα
είναι συχνότερα δευτεροπαθές, άμεσα σχετιζόμενο
με υποκείμενες τραυματικές, φλεγμονώδεις, εκφυλι-
στικές, λοιμώδεις ή κακοήθεις καταστάσεις. Μπορεί
όμως να είναι πρωτοπαθής βλάβη αγνώστου ή αβέ-
βαιης αιτιολογίας (Πρωτοπαθές Οστικό Οίδημα). Το
πρωτοπαθές οστικό οίδημα είναι απρόβλεπτο κατά
πόσο αντιπροσωπεύει μία πρώιμη αναστρέψιμη φάση
ή ένα αρχόμενο στάδιο οστεονέκρωσης, με τελική
κατάληξη την κατάρρευση του οστικού φλοιού και
της άρθρωσης [1-3]. Τελευταία έχει καθιερωθεί στη
διεθνή βιβλιογραφία ο όρος Bone marrow lesions ή
σύνδρομα οστικού μυελικού οιδήματος.
Το οστικό οίδημα αναγνωρίζεται στη μαγνητική
τομογραφία ως εστιακό ή διάχυτο μη φυσιολογικό
ομοιογενές σήμα στον μυελό, με ασαφή όρια, χαμη-
λής έντασης στις Τ1 ακολουθίες και υψηλής στις Τ2.
Δυνητικά παρουσιάζει μικροδοκιδωτά κατάγματα, αι-
μορραγία και οίδημα του μυελού, χωρίς διάσπαση του
παρακείμενου φλοιού ή του υπερκείμενου αρθρικού
χόνδρου. Αυτές οι αλλοιώσεις αναδεικνύονται μόνο
στη μαγνητική τομογραφία και όχι στις συμβατικές
ακτινογραφίες ή την υπολογιστική τομογραφία [4].
Το οστικό οίδημα προκαλείται από βλάβη του τοι-
χώματος του μικροαγγειακού δικτύου του μυελού. Η
βλάβη αυτή οδηγεί αρχικά σε ισχαιμία που ακολουθεί-
ται από αντιδραστική υπεραιμία και αγγειοδιαστολή.
Καταλήγει σε οίδημα που αυξάνει την πίεση εντός του
οστικού μυελού, προκαλώντας πόνο και καθιστώντας
αναγκαία την θεραπευτική αποσυμπίεση [5].
Στις βιοψίες μυελού διαπιστώνεται αύξηση στους
δείκτες οστικού μεταβολισμού, όπως η ειδική αλκα-
λική φωσφατάση, οστεοκαλσίνη, Ν-τερματικό προ-
πεπτίδιο προκολλαγόνου Ι και C-τελικό τελοπεπτίδιο.
Ακόμα διαπιστώνεται αυξημένη έκφραση παραγό-
ντων αγγειογένεσης (VEGF, CYR61 και CTGF), που
διαδραματίζουν ρόλο στις διεργασίες καθώς είναι
μεσολαβητές φλεγμονής (κυτταροκίνες) [5,6].
Κλινική εικόνα συνδρόμων οστικού
οιδήματος
Το πρωτοπαθές οίδημα μυελού των οστών συνή-
θως εντοπίζεται στα κάτω άκρα και σπανιότερα στα
άνω άκρα ή τη σπονδυλική στήλη (ΣΣ). Εκδηλώνεται
με εντοπισμένο πόνο, συνήθως στο ισχίο, στο γόνα-
το, στον αστράγαλο ή στον άκρο πόδα [1].
Αρκετές φορές ο ασθενής είναι ασυμπτωματικός
και η διάγνωση προκύπτει ως τυχαίο απεικονιστικό
εύρημα. Σε κλινικό επίπεδο ο πάσχων αναφέρει αιφ-
νίδιο μέτριο ή έντονο πόνο, ή προοδευτικά αυξανό-
μενο, με δυσλειτουργία και ενδεχόμενα περιορισμό
κινητικότητας της παρακείμενης άρθρωσης. Τα συ-
μπτώματα επιδεινώνονται με τη φόρτιση ή τη βάδιση,
ή σπανιότερα κατά τη διάρκεια του ύπνου. Δεν ανα-
φέρεται ιστορικό τραύματος ή συνοδού νοσήματος
(Πίνακας 1). Μετά από λίγες εβδομάδες τα συμπτώ-
ματα μπορεί να επιδεινωθούν σε σημείο που η βάδι-
ση και η ορθοστάτιση να είναι δυσχερής ή αδύνατη
[4,6].
Αξίζει να τονισθεί ότι ο πόνος είναι οστικής σκλη-
ροτομιακής προέλευσης και παραπλανητικής αντα-
νάκλασης που δυσχεραίνει την εντόπιση της πρωτο-
παθούς εστίας. Μπορεί να συνυπάρχει αντιδραστικό
ύδραρθρο [7]. Στην ψηλάφηση συχνά διαπιστώνεται
ευαισθησία ή χαρακτηριστικός οστικός πόνος στην
πλήξη με το νευρολογικό σφυρί της προσβεβλημέ-
νης περιοχής, που έχει μεγάλη διαγνωστική αξία.
Μερικές φορές οι ασθενείς εμφανίζουν ανταλγική
βάδιση ή αρνούνται να βαδίσουν. Το εύρος κίνησης
της άρθρωσης επηρεάζεται ελάχιστα, αλλά παραμέ-
νει επώδυνο στις ακραίες θέσεις των κινήσεων. Δεν
εμφανίζονται μυϊκή ατροφία, απώλεια τριχών ή ση-
μεία αλγοδυστροφίας. Γενικά τα αντικειμενικά ευρή-
ματα είναι δυσανάλογα πτωχά σε σχέση με τον πόνο
και τη δυσλειτουργία. Η φυσική ιστορία της νόσου
είναι αυτή της σταδιακής εξάλειψης των συμπτωμά-
των μετά από αρκετούς [3-18] μήνες. Η διάγνωση
ολοκληρώνεται με την παρουσία των τυπικών ευρη-
μάτων στη μαγνητική τομογραφία [1,8].
Ονοματολογία και ταξινόμηση
συνδρόμων οστικού οιδήματος
Ο όρος οστικό οίδημα είναι κατά κύριο λόγο απει-
κονιστικό εύρημα που χαρακτηρίζεται από χαμηλό
σήμα στις Τ1 ακολουθίες και υψηλό στις Τ2, λόγω
αυξημένης συσσώρευσης ύδατος στο μυελό, ανε-
ξάρτητα της ύπαρξης ή μη κλινικής συμπτωματολογί-
ας. Όπως προαναφέρθηκε, οι οιδηματώδεις βλάβες
του μυελού των οστών (Bone marrow lesions), ή αλ-
λιώς αποκαλούμενα σύνδρομα οστικού οιδήματος,
εμφανίζονται συχνότερα ως δευτεροπαθή απεικονι-
στικά ευρήματα πολλών τραυματικών, καταγματικών,
7. Χ. Τσαγκάρης και συν.
130 Οστούν
φλεγμονωδών, εκφυλιστικών, μεταβολικών, αθλη-
τικών κ.α. παθήσεων του μυοσκελετικού συστήμα-
τος, αλλά μπορεί να εμφανίζονται ως πρωτοπαθές ή
ιδιοπαθές νόσημα χωρίς υποκείμενη νόσο. Μερικές
φόρες το οστικό οίδημα εξελίσσεται σε μια πολύ πιο
σοβαρή μορφή συνδρόμων οστικού οιδήματος, την
οστεονέκρωση, η οποία αποδομεί την παρακείμενη
άρθρωση [2,6].
Υπάρχουν στη βιβλιογραφία ακόμη δύο αρκετά
γνωστές και καθιερωμένες κλινικοαπεικονιστικές
μορφές οστικού οιδήματος, η παροδική μετανα-
στευτική οστεοπόρωση του ισχίου και η παροδική
μεταναστευτική οστεοπόρωση της εγκυμοσύνης, οι
οποίες αναλύονται αμέσως παρακάτω και πρέπει να
ενταχθούν στο κλινικό φάσμα των συνδρόμων οστι-
κού οιδήματος [2]. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται
συχνότερα τα σύνδρομα οστικού οιδήματος με τις
προαναφερθείσες κλινικοαπεικονιστικές μορφές. Οι
χρησιμοποιούμενες ονοματολογίες και ταξινομήσεις
είναι αυθαίρετες και μη συγκλίνουσες, λόγω ανε-
παρκούς κατανόησης της αιτιοπαθογένειάς τους και
του μικρού αριθμού περιπτώσεων στη διεθνή βιβλιο-
γραφία [4,9]. Οι συγγραφείς του παρόντος άρθρου
προτείνουν την παρακάτω απλουστευμένη ταξινό-
μηση (Πίνακας 1) με τις ακόλουθες αιτιολογημένες
κλινικοαπεικονιστικές μορφές που θα διευκολύνει τη
μελέτη και την κλινική κατανόησή τους, καθώς και
την ορθότερη επικοινωνία των κλινικών ιατρών.
1.
Ιδιοπαθές ή Πρωτοπαθές οίδημα, αγνώστου αι-
τιολογίας και χωρίς υποκείμενη ή συνοδό νόσο,
καλής σχετικά πρόγνωσης.
2.
Δευτεροπαθές οίδημα, που συνοδεύει διάφορα
νοσήματα όπως τραυματικά, εκφυλιστικά, φλεγ-
μονώδη κ.ά. (Πίνακας 2).
3.
Οστεονέκρωση, όταν το οίδημα εξελίσσεται σε
κατάρρευση του φλοιού και παραμόρφωση της
άρθρωσης, έχει βαριά πρόγνωση και χρήζει χει-
ρουργικής θεραπείας.
4α.
Παροδική (μεταναστευτική) οστεοπόρωση, μονή-
ρης ή πολλαπλή. Συνήθως προσβάλλει το ισχίο,
αλλά και το γόνατο, με δυνατότητα εμφάνισης
άλλης εστίας. Προσβάλλει άτομα 30-70 ετών,
χωρίς εμφανή αιτιολογία αλλά με προδιαθεσι-
κούς παράγοντες κινδύνου.
4β.
Παροδική (μεταναστευτική) οστεοπόρωση εγκυ-
μοσύνης. Προσβάλλει νεαρές εγκύους στο τελευ-
ταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και στη γαλουχία.
Η τετάρτη κατηγορία (4α,4β) αποτελείται από δυο
αναγνωρισμένες κλινικές οντότητες που ουσιαστικά
αποτελούν υποκατηγορίες της πρώτης.
Όπως προαναφέρθηκε, οι περισσότεροι συγ-
γραφείς θεωρούν ότι οι παραπάνω οντότητες είναι
μέρος ενός νοσολογικού φάσματος, στο οποίο πε-
ριλαμβάνονται όλες μαζί με το όνομα σύνδρομα
οστικού οιδήματος ή αλλοιώσεις μυελού των οστών
(Bone Marrow Lesions), προτείνοντας αυτόν τον
εναλλακτικό όρο [4,5].
Ο Solomon τόνισε ότι είναι σημαντικό να ανα-
γνωριστεί η διαφορά μεταξύ του οιδήματος μυελού
χωρίς οστεονέκρωση ή με οστεονέκρωση. Το πρώ-
το είναι μια αγγειακή, συνήθως αυτοπεριοριζόμενη
διαταραχή, ενώ η τελευταία είναι αναμφισβήτητα μια
ισχαιμική αποφρακτική διαταραχή, η οποία θα οδη-
γήσει στην κατάρρευση του οστού και στην αρθρική
παραμόρφωση [10].
Το δευτεροπαθές οστικό οίδημα συνοδεύει εμφα-
1 Ιδιοπαθές ή Πρωτοπαθές
2 Δευτεροπαθές
• Τραυματικές,εκφυλιστικές
• Φλεγμονώδεις, κακοήθεις, κ.ά. καταστάσεις
3 Οστεονέκρωση
4 Παροδική (μεταναστευτική) οστεοπόρωση
5 Παροδική (μεταναστευτική) οστεοπόρωση της εγκυμοσύνης
6 Οστεοχονδρίτιδα
Πίν. 1. Απλουστευμένη ταξινόμηση οστικού οιδήματος.
1 Κακώσεις
2 Εκφυλιστικές αλλοιώσεις
3 Φλεγμονώδεις νόσοι
4 Ισχαιμικές αλλοιώσεις
5 Λοιμώδεις καταστάσεις
6 Μεταβολικά / ενδοκρινικά νοσήματα
7 Ιατρογενούς αιτιολογίας
8 Νεοπλάσματα οστών
Πίν. 2. Αιτιολογία δευτεροπαθούς οστικού οιδήματος.
8. Οστικό οίδημα: ονοματολογία, ταξινόμηση, απεικονιστική προσέγγιση
Οστούν 131
νώς διάφορες τραυματικές και παθολογικές κατα-
στάσεις (Πίνακας 1) και συνδέεται παθογενετικά με
αυτές. Ωστόσο, ορισμένες φορές (π.χ. στο κάταγμα
κόπωσης) είναι δύσκολο να απαντηθεί η ακριβής πα-
θογενετική συσχέτιση, αν δηλαδή το κάταγμα είναι
αποτέλεσμα του οιδήματος ή το αντίθετο.
Διακριτά χαρακτηριστικά
Οι εικόνες στη μαγνητική τομογραφία του οστικού
οιδήματος είναι χαρακτηριστικές, αλλά όχι παθο-
γνωμονικές. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι το σύν-
δρομο πρωτοπαθούς βλάβης του οστικού μυελού
θα πρέπει να διαγνωσθεί μόνο όταν αποκλείονται
άλλες αιτίες με παρόμοια κλινικά και ακτινολογικά
ευρήματα, π.χ. αρθρίτιδα, κακοήθεια, αλγοδυστρο-
φία, μικροτραυματισμοί.
Ο πόνος προκαλείται πιθανώς από αυξημένη εν-
δοοστική πίεση, με ερεθισμό των αλγοϋποδοχέων ή
από φλεβική συμφόρηση, από κατάγματα μικροδοκί-
δων, από ερεθισμό του περιοστέου και των περιαρ-
θρικών ιστών [11,12].
Η παροδική μεταναστευτική οστεοπόρωση της
εγκυμοσύνης (οίδημα) μπορεί να συνοδεύεται από
σπονδυλικά κατάγματα της ΘΟΜΣΣ [13].
Νοσολογικές Οντότητες
Παροδική Οστεοπόρωση Ισχίου
Είναι μια ιδιοπαθής νόσος (πρωτοπαθές οστικό οί-
δημα). Λέγεται και παροδική οστεοπόρωση του ισχί-
ου (ΠΟΙ) γιατί προσβάλλεται συχνότερα το ισχίο. Πρό-
κειται για πάθηση κατά την οποία μειώνεται η οστική
πυκνότητα τοπικά. Στη φάση αυτή, το οστό αδυνα-
τίζει μηχανικά, γίνεται πιο εύθραυστο και αυξάνεται
η πιθανότητα κατάγματος. Εμφανίζεται συχνότερα
στην άρθρωση του ισχίου, μπορεί όμως να προσβά-
λει και άλλες αρθρώσεις όπως το γόνατο (Εικόνα),
την ποδοκνημική ή τις αρθρώσεις του άκρου ποδός.
Συνηθέστερα εμφανίζεται σε νέους και μέσης ηλικί-
ας άνδρες (30-68 ετών). Μπορεί να προσβάλει και
τα δύο ισχία ταυτόχρονα ή ετερόχρονα. Είναι επίσης
συχνή σε εγκυμονούσες γυναίκες και αποτελεί ιδιαί-
τερη υποκατηγορία του πρωτοπαθούς οιδήματος, η
οποία περιγράφεται αμέσως παρακάτω [8,14].
Τα αίτια της ΠΟΙ παραμένουν άγνωστα. Διάφορες
θεωρίες έχουν κατά διαστήματα αναπτυχθεί, χωρίς
όμως καμία να έχει αποδεικτική αξία. Ενοχοποιού-
νται χωρίς σαφείς αποδείξεις οι διαταραχές σε μικρά
αιμοφόρα αγγεία γύρω από την κεφαλή του μηριαί-
ου, όπως επίσης και ορμονικά και μηχανικά αίτια που
επιδρούν στο οστό [6].
Η κλινική συμπτωματολογία της πάθησης περι-
λαμβάνει ξαφνική εμφάνιση πόνου, χωρίς ιστορικό
τραυματισμού, στη βουβωνική περιοχή, στην έσω και
πρόσθια επιφάνεια του μηρού με αντανάκλαση οπι-
σθοπλάγια, και χωλότητα κατά τη βάδιση. Ο πόνος
αυξάνει με τη φόρτιση και μειώνεται με την ανάπαυ-
ση. Ελαφρύς και επώδυνος περιορισμός του εύρους
κίνησης είναι συχνός. Συνήθως ο πόνος επιδεινώ-
νεται με την πάροδο του χρόνου και με δυνητική
επιδείνωση στον ύπνο. Συχνά προκαλεί περιορισμό
της καθημερινής δραστηριότητας του ασθενούς. Η
ακτινογραφία είναι φυσιολογική και η μαγνητική το-
μογραφία αποκαλύπτει τα τυπικά διαγνωστικά ευρή-
ματα της νόσου. Η ταυτόχρονη ή ετερόχρονη προ-
σβολή του άλλου ισχίου δεν είναι σπάνια. Το νόσημα
είναι κατά κανόνα αυτοϊάσιμο αλλά είναι απρόβλεπτη
η εξέλιξη του σε οστεονέκρωση [1,12].
Οστεονέκρωση
Είναι μια μορφή συνδρόμου οστικού οιδήματος
βαριάς πρόγνωσης που οδηγεί σε κατάρρευση και
καταστροφή της άρθρωσης. Γι’ αυτό τον λόγο, η δια-
φοροποίηση μεταξύ οστεονέκρωσης και παροδικού
οστικού οιδήματος είναι αναγκαία, αλλά όχι πάντοτε
εφικτή. Τα κριτήρια στη μαγνητική τομογραφία για τη
Εικ. Μαγνητική τομογραφία γόνατος: Τυπικό οστικό οίδημα έσω
μηριαίου κονδύλου σε T2 ακολουθία.
9. Χ. Τσαγκάρης και συν.
132 Οστούν
διάγνωση της οστεονέκρωσης δεν είναι πολύ ακριβή
και αφήνουν περιθώρια για εσφαλμένη ταξινόμηση
[4,15].
Αρκετές μελέτες έχουν θεωρήσει το οστικό οί-
δημα του γόνατος και του ισχίου ως προοίμιο για τη
μεταγενέστερη ανάπτυξη της οστεονέκρωσης, αλλά
τα κλινικά δεδομένα αποκλίνουν. Έχει αποδειχθεί ότι
το οστικό οίδημα συσχετίζεται με την οστεονέκρω-
ση της κεφαλής του μηριαίου οστού, αλλά μία άλλη
μελέτη που εξέτασε δείγματα πυρήνα μυελού του
οστού στην αυτόματη οστεονέκρωση των ασθενών
(SONK) δεν έδειξε κανένα σημάδι νεκρωτικού ιστού,
καθώς όλα τα δείγματα περιείχαν βιώσιμα οστεοκύτ-
ταρα και οστεοβλάστες [16,17]. Όπως αναφέρθηκε,
η διάκριση μεταξύ οιδήματος του μυελού των οστών
και οστεονέκρωσης είναι σημαντική, καθώς η οστεο-
νέκρωση συχνά απαιτεί χειρουργική επέμβαση, ενώ
το σύνδρομο πρωτοπαθούς οστικού οιδήματος αντι-
μετωπίζεται καλύτερα συντηρητικά [18].
Οι παράγοντες κινδύνου δεν είναι καλά μελετη-
μένοι. Ενοχοποιούνται το αλκοόλ, ο υπερθυρεοει-
δισμός, η κορτιζόνη, οι θειαζολιδινεδιόνες (αντιδια-
βητικά φάρμακα), οι αναστολείς επαναπρόσληψης
σεροτονίνης, τα ΜΣΑΦ και οι αναστολείς πρωτεά-
σης HIV. Επομένως, αυτοί οι παράγοντες πρέπει να
αποφεύγονται σε ασθενείς με πρωτογενή σύνδρομα
οιδήματος μυελού των οστών [11].
Παροδική οστεοπόρωση της εγκυμοσύνης (ΠΟΕ)
Η παροδική οστεοπόρωση σχετιζόμενη με την
εγκυμοσύνη και τη γαλουχία συνήθως εκδηλώνε-
ται κατά την πρώτη κύηση. Είναι παροδική και δεν
επανεμφανίζεται στις επόμενες εγκυμοσύνες. Εκδη-
λώνεται συνήθως στο τελευταίο τρίμηνο της κύησης
ή αμέσως μετά τον τοκετό, κατά την άμεση περίο-
δο της λοχείας [19]. Περιγράφηκε για πρώτη φορά
ως κλινικό σύνδρομο από τους Nordin και Roper το
1955 [20]. Πρόκειται για μία σχετικά σπάνια νοσο-
λογική οντότητα. Η επίπτωσή της εκτιμάται στις 0.4
περιπτώσεις ανά 100.000 γυναίκες, χωρίς να λαμβά-
νεται υπόψιν ο μεγάλος αριθμός των αδιάγνωστων
περιπτώσεων [21].
Ο αιτιοπαθογενετικός μηχανισμός παραμένει
άγνωστος. Παρόλα αυτά ενοχοποιούνται ως προδι-
αθεσικοί παράγοντες η κληρονομικότητα, η αύξηση
του σωματικού βάρους και του ποσοστού λίπους της
εγκυμονούσας, η ανεπαρκής πρόσληψη ασβεστίου,
το κάπνισμα και η φυσική αδράνεια των εγκύων. Η
διάγνωση της ΠΟΕ παρουσιάζει δυσκολίες, οι οποίες
απορρέουν από τη νεαρή ηλικία των ασθενών, την
επικάλυψη της ήπιας συμπτωματολογίας της νόσου
από τους φυσιολογικούς πόνους της κύησης, την κα-
τάθλιψη της λοχείας και τα ενδεχόμενα σπονδυλικά
κατάγματα της εγκυμοσύνης [9,22].
Το χαρακτηριστικό κλινικό γνώρισμα είναι ο πόνος
στο ισχίο και την έσω επιφάνεια του μηρού με επί-
ταση στη βάδιση και την ορθοστασία. Σε περίπτωση
σπονδυλικών καταγμάτων (σπονδυλική μορφή της
νόσου), ο πόνος εντοπίζεται στη χαμηλότερη θωρα-
κική ή/και οσφυϊκή περιοχή [13]. Προβλήματα υπάρ-
χουν και στη μέτρηση της οστικής μάζας. Η έκθεση
του εμβρύου στην ακτινοβολία του μηχανήματος
αποτελεί αντένδειξη για τη μέτρηση. Το σωματικό
βάρος, όσο και η σύσταση των μαλακών μορίων δυ-
σχεραίνουν την αξιολόγηση της οστικής πυκνότητας
στις έγκυες γυναίκες, παρά την εφαρμογή σύγχρο-
νων τεχνικών [9,23].
Διαγνωστική μέθοδος εκλογής είναι η μαγνητική
τομογραφία. Χαρακτηριστικά ευρήματα είναι η χαμη-
λή ένταση του σήματος στην T1 ακολουθία, η υψηλή
ένταση του σήματος στην T2 ακολουθία. Σε περίπτω-
ση κατάγματος απεικονίζεται στην περιοχή του οιδή-
ματος λεπτή γραμμή χαμηλού σήματος και στην περι-
βάλλουσα περιοχή χαμηλό σήμα στην Τ1 και υψηλό
σήμα στην Τ2 ακολουθία (οίδημα) [24].
Απεικονιστικά ευρήματα οστικού οιδήματος
Τo οστικό οίδημα μπορεί να οφείλεται σε διαρροή
από βλάβη στο τριχοειδικό τοίχωμα λόγω τραύματος,
όγκου κ.α., σε αυξημένη ενδαγγειακή πίεση, αυξημέ-
νη ροή αίματος προς τον μυελό, ή μειωμένη φλεβική
αποχέτευση του μυελού [5].
Διάφορες απεικονιστικές μέθοδοι χρησιμοποιού-
νται στις παθήσεις του μυοσκελετικού, όπως οι απλές
ακτινογραφίες, η αξονική τομογραφία, το υπερηχο-
γράφημα, το σπινθηρογράφημα, και η μαγνητική το-
μογραφία. Στη μαγνητική τομογραφία το οστικό οίδη-
μα ανιχνεύεται με υψηλή ευαισθησία [25,26]. Είναι η
μοναδική μέθοδος που χρησιμοποιεί την παρουσία
πρωτονίων ώστε να δημιουργήσει εικόνες. Τα πρωτό-
νια αυτά ευρίσκονται συνήθως σε μόρια νερού και η
παρουσία παθολογικού σήματος στη μαγνητική τομο-
γραφία στο οστικό οίδημα οφείλεται στη συγκέντρωση
πρωτονίων/νερού στον οστικό μυελό [27].
Το φυσιολογικό μαγνητικό σήμα του οστικού μυ-
ελού είναι παρόμοιο του υποδορίου λίπους, υψηλό
10. Οστικό οίδημα: ονοματολογία, ταξινόμηση, απεικονιστική προσέγγιση
Οστούν 133
στις ακολουθίες Τ1 προσανατολισμού και ενδιά-
μεσης προς χαμηλής έντασης στις ακολουθίες Τ2
προσανατολισμού με καταστολή του λίπους [28,29].
Αντίθετα, το οστικό οίδημα λόγω της αυξημένης πε-
ριεκτικότητας νερού στον οστικό μυελό, απεικονί-
ζεται με χαμηλής ή ενδιάμεσης έντασης μαγνητικό
σήμα στις ακολουθίες Τ1 προσανατολισμού (υψηλό-
τερο των μυών ή των μεσοσπονδυλίων δίσκων) και
με υψηλό μαγνητικό σήμα στις ακολουθίες Τ2 προ-
σανατολισμού περιλαμβανομένης της ακολουθίας
STIR [12]. Στις ακολουθίες μετά την ενδοφλέβιο χο-
ρήγηση σκιαγραφικού το οστικό οίδημα παρουσιάζει
ενίσχυση σήματος (αυξημένη πρόσληψη) σε αντίθε-
ση με τον φυσιολογικό οστικό μυελό, ο οποίος δεν
προσλαμβάνει. Άλλα χαρακτηριστικά του οστικού
οιδήματος είναι η σχετική ομοιογένεια του παθολογι-
κού σήματος και τα ασαφή του όρια στην μετάπτωσή
του στον φυσιολογικό οστικό μυελό. Μετά από την
ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού μέσου, δεν
ελέγχεται παθολογικός εμπλουτισμός του οστικού
μυελού [12,24].
Η μαγνητική τομογραφία μπορεί ακόμη να αναδεί-
ξει μια ακανόνιστη ζώνη-γραμμή χαμηλού μαγνητι-
κού σήματος σε όλες τις ακολουθίες που δυνητικά
σχετίζονται με κάταγμα κοπώσεως. Είναι αμφιλεγό-
μενο το κατά πόσον το οστικό οίδημα οφείλεται στο
κάταγμα κοπώσεως ή το κάταγμα είναι συνέπεια του
οστικού οιδήματος [28].
Όταν είναι ασαφής η φύση της παθολογίας στη
μαγνητική τομογραφία, μπορούν να χρησιμοποιη-
θούν και άλλες απεικονιστικές μέθοδοι, όπως η απλή
ακτινογραφία, η αξονική τομογραφία και το σπινθη-
ρογράφημα. Οι απλές ακτινογραφίες μπορούν να
συμπληρώσουν τη μαγνητική τομογραφία και μπο-
ρούν να βοηθήσουν ώστε να αποκλειστούν άλλες
παθολογικές καταστάσεις που προκαλούν οστικό
οίδημα [28,30].
Τοπική ελαττωμένη οστική πυκνότητα (τοπική οστε-
οπόρωση) στις απλές ακτινογραφίες αποτελεί καθυ-
στερημένο σημείο των συνδρόμων οστικού οιδήματος
και μπορεί να παραμένει για ένα χρονικό διάστημα
και μετά την ύφεση των συμπτωμάτων. Η αξονική το-
μογραφία δεν μπορεί να αναδείξει το οστικό οίδημα
αλλά μπορεί να είναι χρήσιμη ώστε να αποκλειστούν
οστικές βλάβες που συνοδεύονται από οστικό οίδημα,
όπως το οστεοειδές οστέωμα [23,31].
Το σπινθηρογράφημα έχει περιορισμένο ρόλο εάν
υπάρχει διαθεσιμότητα μαγνητικής τομογραφίας.
Έχει όμως το πλεονέκτημα ότι μπορεί να αξιολογήσει
τόσο την πάσχουσα περιοχή, όσο και τον υπόλοιπο
σκελετό σε ορισμένους ασθενείς, για να αποκλειστεί
ένα μεταστατικό νεόπλασμα [32].
Αλληλογραφία
Δημήτριος Γουλές
E-mail: goules@otenet.gr
Correspondence
Dimitrios Goules
E-mail: goules@otenet.gr
Βιβλιογραφία
1. McQueen FM, Ostendorf B. What is MRI bone
oedema in rheumatoid arthritis and why does
it matter? Arthritis Res Ther 2006;8(6):222.
doi:10.1186/ar2075
2. Froberg PK, Braunstein EM, Buckwalter KA.
Osteonecrosis, transient osteoporosis, and
transientbonemarrowedema:Currentconcepts.,
Radiol Clin North Am 1996;8:273–91.
3. Punwar S, Hall-Craggs M, Haddad FS.
Bone bruises: Definition, classification and
significance.BritishJournalofHospitalMedicine.
MA Healthcare Ltd; 2007;68(3):148-51.
4. Eriksen EF. Treatment of bone marrow
lesions (bone marrow edema). Bonekey Rep
2015;4:755.
5. Thiryayi WA, Thiryayi SA, Freemont AJ.
Histopathological perspective on bone
marrow oedema, reactive bone change and
haemorrhage. Eur J Radiol 2008;67(1):62–7.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/18337044
6. Starr AM, Wessely MA, Albastaki U, Pierre-
Jerome C, Kettner NW. Bone marrow edema:
Pathophysiology, differential diagnosis, and
imaging. Acta Radiologica 2008;48:771–86.
7. Γουλές Δ. Τετραλογία του Πόνου. Στο: Οσφυαλ-
γία Δισκοπάθεια - Μηχανική και Μοριακή Βάση.
Αθήνα, Καύκας, 2001.
8. Guardiano SA, Katz J, Schwartz AM, Brindle
K, Curiel R. Fracture complicating the bone
11. Χ. Τσαγκάρης και συν.
134 Οστούν
marrow edema syndrome. J Clin Rheumatol
2004;10(5):269–74. Available from: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17043527
9. Κοκτζίδη Σ, Τσιαμαντά Χ, Θανασάς ΙΚ. Οστε-
οπόρωση στο Τελευταίο Τρίμηνο της Κύη-
σης. Περιγραφή Περίπτωσης. Αχαϊκή Ιατρική
2019;38:75-81.
10. Solomon L. Bone-marrow oedema syndrome.
J Bone Joint Surg Br. 1993;75(2):175–6.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/8444931
11. Radke S, Kenn W, Eulert J. Transient bone
marrow edema syndrome progressing to
avascular necrosis of the hip - A case report
and review of the literature. Clin Rheumatol
2004;23(1):83–8.
12. Schett G. Bone marrow edema, Ann N Y Acad
Sci 2009; 1154:35–40. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19250229
13. Ofluoglu O, Ofluoglu D. A case report:
Pregnancy-induced severe osteoporosis
with eight vertebral fractures. Rheumatol Int
2008;29(2):197–201. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18633621
14. Korompilias AV, Karantanas AH, Lykissas MG,
Beris AE. Bone marrow edema syndrome. Skel
Radiol 2009;38:425–36.
15. Kubo T, Yamamoto T, Inoue S, Horii M,
Ueshima K, Iwamoto Y, et al. Histological
findings of bone marrow edema pattern on MRI
in osteonecrosis of the femoral head. J Orthop
Sci 2000;5(5):520–3.
16. Ito H, Matsuno T, Minami A. Relationship
between bone marrow edema and development
of symptoms in patients with osteonecrosis
of the femoral head. Am J Roentgenol
2006;186(6):1761–70. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16714671
17. Berger CE, Kröner AH, Kristen KH, Grabmeier
GF, Kluger R, Minai-Pour MB, et al. Transient
Bone Marrow Edema Syndrome of the Knee:
Clinical and Magnetic Resonance Imaging
Results at 5 Years After Core Decompression.
Arthrosc-JArthroscRelatSurg2006;22(8):866–
71. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/16904585
18. Kim JS, Park HS, Oh SS. An analysis of the
characteristics of sports activities and injury
experiences of leisure sports participants. J
Exerc Rehabil 2018;14(3):407–12.
19. Kyvernitakis I, Reuter TC, Hellmeyer L, Hars
O, Hadji P. Subsequent fracture risk of women
with pregnancy and lactation-associated
osteoporosis after a median of 6 years of
follow-up. Osteoporos Int 2018;29(1):135–42.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/28965212
20. Nordin BE, Roper A. Post-pregnancy
osteoporosis; a syndrome? Lancet 1955;
268(6861):431–4. Available from: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1323440921.
21. Hellmeyer L, Kühnert M, Ziller V, Schmidt S, Hadji
P. The use of i. v. bisphosphonate in pregnancy-
associated osteoporosis - Case study. Exp
Clin Endocrinol Diabetes 2007;115(2):139–42.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/17318776
22. Cano-Marquina A, Tarín JJ, García-Pérez MÁ,
Cano A. Transient regional osteoporosis,
Maturitas2014;77:324–9.Availablefrom:http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24582491
23. Sievänen H. A physical model for dual-energy
X-ray absorptiometry-derived bone mineral
density. Invest Radiol. 2000;35(5):325–30.
24. Asadipooya K, Graves L, Greene LW. Transient
osteoporosis of the hip: review of the literature.
Osteoporosis Int 2017;28:1805–16.
25. Klontzas ME, Vassalou EE, Zibis AH, Bintoudi
AS, Karantanas AH. MR imaging of transient
osteoporosis of the hip: An update on 155
hip joints. Eur J Radiol 2015;84(3):431–6.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/25533717
26. Kasahara K, Kita N, Kawasaki T, Morisaki S,
Yomo H, Murakami T. Bilateral femoral neck
fractures resulting from pregnancy-associated
osteoporosis showed bone marrow edema on
magneticresonanceimaging.JObstetGynaecol
Res 2017;43(6):1067–70. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28422356
27. Kijowski R, Stanton P, Fine J, De Smet A.
Subchondral bone marrow edema in patients
with degeneration of the articular cartilage of
the knee joint. Radiology 2006;238(3):943–9.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/16424243
28. Roemer FW, Guermazi A, Lynch JA, Peterfy CG,
Nevitt MC, Webb N, et al. Short tau inversion
12. Οστικό οίδημα: ονοματολογία, ταξινόμηση, απεικονιστική προσέγγιση
Οστούν 135
recovery and proton density-weighted fat
suppressed sequences for the evaluation of
osteoarthritis of the knee with a 1.0 T dedicated
extremity MRI: Development of a time-efficient
sequence protocol. Eur Radiol 2005;15(5):978–
87. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/15633060
29. Arndt WF, Truax AL, Barnett FM, Simmons GE,
Brown DC. MR diagnosis of bone contusions of
the knee: Comparison of coronal T2-weighted
fast spin-echo with fat saturation and fast spin-
echo STIR images with conventional STIR
images. Am J Roentgenol 1996;166(1):119–24.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/8571859
30. Roemer FW, Guermazi A, Javaid MK, Lynch
JA, Niu J, Zhang Y, et al. Change in MRI-
detected subchondral bone marrow lesions
is associated with cartilage loss: The MOST
Study. A longitudinal multicentre study of knee
osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(9):1461–
5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/18829615
31. Martig S, Boisclair J, Konar M, Spreng D, Lang
J. MRI characteristics and histology of bone
marrow lesions in dogs with experimentally
induced osteoarthritis. Vet Radiol Ultrasound
2007;48(2):105–12.
32. Albert HB, Lambert P, Rollason J, et al. Does
nuclear tissue infected with bacteria following
disc herniations lead to Modic changes
in the adjacent vertebrae? Eur Spine J
2013;22(4):690–6. Available from: http://www.
embase.com/search/results?subaction=viewre
cordfrom=exportid=L52437108
13. 136 Οστούν
(2023) 30 (3): 136-170
Οστεονέκρωση της γνάθου και
αντιαπορροφητικοί παράγοντες σε
καλοήθεις και κακοήθεις νόσους:
Μια σημαντική ανασκόπηση από το ECTS
Έ.-Π. Μελισσινός, Π. Αλτσιτζίογλου, Α. Μπαβέλου
Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη
Εισαγωγή: Η Αντιαπορροφητική θεραπεία μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο κατάγματος σε ασθενείς με καλοήθεις οστικές νόσους και
τα σκελετικά συμβάματα σπονδυλικής στήλης (ΣΣ) σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις. Η Οστεονέκρωση της Γνάθου (ONΓ) είναι μια
σπάνια αλλά σοβαρή πάθηση, που εκδηλώνεται με νεκρωτικές οστικές βλάβες ή βλάβες της γνάθου. Η ΟΝΓ έχει συσχετιστεί συχνά
με τη χρήση ισχυρών αντιαπορροφητικών παραγόντων, οδηγώντας σε αυτό που αποκαλούμε Οστεονέκρωση της γνάθου σχετιζόμενη
με φάρμακα (ΟΝΓΣΦ). Στόχος: Επιχειρήσαμε να αναγνωρίσουμε τις διαφορές που προκύπτουν από τις διαφορετικές μορφές ΟΝΓΣΦ
μεταξύ διακριτών κατηγοριών ασθενών, και να διαμορφώσουμε συστάσεις σχετικά με το πώς είναι δυνατόν να μειώσουμε τον κίνδυνο
και να διαχειριστούμε ιδανικά τις διαφορετικές περιπτώσεις ΟΝΓΣΦ. Μέθοδοι: Μια ομάδα εργασίας της Ευρωπαϊκής κοινότητας
Ασβεστοποιημένου Ιστού (ECTS) και δύο ειδικοί πραγματοποίησαν μια ανανεωμένη λεπτομερή ανασκόπηση της υπάρχουσας βι-
βλιογραφίας σχετικά με την επίπτωση της ΟΝΓΣΦ, των χαρακτηριστικών και της εφαρμοζόμενης θεραπείας σε οστικές παθήσεις με
διακυμαινόμενη σοβαρότητα σκελετικών προσβολών, κυμαινόμενες από οστεοπόρωση μέχρι πρόληψη επαγόμενων από καρκινική
θεραπεία οστικών απωλειών και σοβαρών σχετιζόμενων συμβαμάτων σε ογκολογικούς ασθενείς με οστικές μεταστάσεις. Αποτελέ-
σματα: Ο κίνδυνος για ΟΝΓΣΦ είναι πολύ υψηλότερος σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες, σε σύγκριση με εκείνους με καλο-
ήθεις παθήσεις των οστών, λόγω των υψηλότερων δόσεων και της συχνότερης χορήγησης αντιαπορροφητικών παραγόντων σε άτομα
μάλιστα που χαρακτηρίζονται από κακή γενικότερη υγεία, σε συνδυασμό με τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που προδιαθέτουν
για ΟΝΓΣΦ. Ο συνολικός κίνδυνος για ΟΝΓΣΦ ωστόσο είναι σημαντικά χαμηλότερος από τα οφέλη, σε όλες τις κατηγορίες ασθενών.
Σύνοψη: Ο κίνδυνος για ΟΝΓΣΦ εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την υποκείμενη οστική νόσο και το σχετικό αντιαπορροφητικό σχήμα
που εφαρμόζεται. Οι γιατροί και οι οδοντίατροι θα πρέπει να έχουν κατά νου ότι τα οφέλη της αντιαπορροφητικής θεραπείας υπερτε-
ρούν κατά πολύ του κινδύνου ανάπτυξης ΟΝΓΣΦ.
Λέξεις κλειδιά: Διφωσφωνικά, Οστικές μεταστάσεις, Denosumab, Οστεονέκρωση της γνάθου, Οστεοπόρωση
Osteonecrosis of the jaw and antiresorptive agents
in benign and malignant diseases: a critical review
organized by the ECTS
E.-P. Melissinos, P. Altsitzioglou, E. Bavelou
National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine
Μετάφραση του άρθρου: Anastasilakis AD, Pepe J, Napoli N, Palermo A, Magopoulos C, Khan AA, Zillikens MC, Body JJ.
Osteonecrosis of the Jaw and Antiresorptive Agents in Benign and Malignant Diseases: A Critical Review Organized by the ECTS.
J Clin Endocrinol Metab. 2022 Apr 19;107(5):1441-1460. doi: 10.1210/clinem/dgab888. PMID: 34922381; PMCID: PMC9016445.
Ανασκόπηση
14. Οστεονέκρωση της γνάθου και αντιαπορροφητικοί παράγοντες σε καλοήθεις και κακοήθεις νόσους: Μια σημαντική ανασκόπηση από το ECTS
Οστούν 137
Μία ανισορροπία στον κύκλο οστικής ανανέωσης,
και συγκεκριμένα μία σχετική αύξηση του ρυθμού
οστικής απορρόφησης μέσω των οστεοκλαστών, χα-
ρακτηρίζει ένα ευρύ φάσμα οστικών παθήσεων, που
κυμαίνονται από οστεοπόρωση (OΠ) και άλλες κα-
λοήθεις ασθένειες των οστών, έως απώλεια οστικής
μάζας επαγόμενης από καρκινική θεραπεία (CTIBL),
οστική απώλεια προκαλούμενη από αναστολείς αρω-
ματάσης (AΑ), οστική απώλεια προκαλούμενη από
στέρηση ανδρογόνων και οστικές μεταστάσεις (ΟΜ)
σε προχωρημένες κακοήθειες. Σε όλες αυτές τις κα-
ταστάσεις, η χρήση αντιαπορροφητικών παραγόντων
κατά των οστεοκλαστών αποτελεί πλέον τον ακρο-
γωνιαίο λίθο της θεραπείας της αντίστοιχης οστικής
νόσου. Μεταξύ αυτών, τα διφωσφονικά (ΔΦ) και η
Δενοσουμάμπη (Dmab) είναι οι πιο ισχυροί και συ-
χνότερα χρησιμοποιούμενοι παράγοντες στην καθη-
μερινή κλινική πράξη.
Τα διφωσφωνικά διακρίνονται σε από του στόμα-
τος, συμπεριλαμβάνοντας την αλενδρονάτη (ALN),
τη ρισεδρονάτη (RIS), την κλοδρονάτη (CLO) και
την ιβανδρονάτη (IBN), και σε ενδοφλέβιους (IV)
παράγοντες, συμπεριλαμβάνοντας την IBN, την πα-
μιδρονάτη (PAM) και τη ζολεδρονάτη (ZOL). Γενικά,
τα από του στόματος ΔΦ προτιμώνται στην οστεοπό-
ρωση και σε άλλες καλοήθεις ασθένειες των οστών,
ενώ αντίθετα για την πρόληψη της CTIBL και τη δια-
χείριση των οστικών μεταστάσεων, προτιμώνται τα IV
ΔΦ (Πίνακας 1). Το Dmab δεσμεύει τον ενεργοποιη-
τή υποδοχέα του συνδέτη του πυρηνικού παράγοντα
κ-Β (RANKL), αναστέλλοντας έτσι τη διαφοροποίηση,
τη λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών [1].
Τα ΔΦ και το Dmab μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο
σπονδυλικών καταγμάτων (κατά 41-77% και 68%,
αντίστοιχα) και καταγμάτων του ισχίου (κατά 30-51%
και 40%, αντίστοιχα) σε ασθενείς με ΟΠ [2,3] και την
επίπτωση των σκελετικών συμβάντων (ΣΣ) σε ασθε-
νείς με καρκίνο [4,5]. Το σχήμα κάθε ΔΦ και του
Dmab ποικίλλει ανάλογα με τη νόσο (Πίνακας 1).
Οστεονέκρωση της Γνάθου:
Ορισμοί και Σταδιοποίηση
Περιγραφή
Η ONΓ είναι μια σπάνια, αλλά σοβαρή πάθηση
που εκδηλώνεται ως μία ή περισσότερες νεκρωτι-
κές οστικές βλάβες που παρουσιάζονται μέσω ενός
ενδοστοματικού ή εξωστοματικού συριγγίου στη
γναθοπροσωπική περιοχή και επιμένουν για τουλάχι-
στον 8 εβδομάδες χωρίς ανταπόκριση στην κατάλλη-
λη θεραπεία [6,7]. Η ONΓ μπορεί να ανιχνευθεί και
στις δύο γνάθους [10], αλλά εντοπίζεται συχνότερα
στην κάτω γνάθο [8-10], συνοδευόμενη από πόνο,
φλεγμονή, ερύθημα, εξόγκωση και χαλάρωση των
οδοντών. Αν και η ONΓ μπορεί να εμφανιστεί τυχαία,
στις περισσότερες περιπτώσεις είναι το αποτέλεσμα
Summary
Context: Antiresorptive therapy significantly reduces fracture risk in patients with benign bone disease and skeletal-related
events (SREs) in patients with bone metastases (BM). Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a rare but severe condition manifested
as necrotic bone lesion or lesions of the jaws. ONJ has been linked to the use of potent antiresorptive agents, termed medication-
relatedONJ(MRONJ).Objective:WeaimedtoidentifythedifferencesvariousaspectsofMRONJamongdistinctpatientcategories
and provide recommendations on how to mitigate the risk and optimally manage MRONJ in each of them. Methods: A working
group of the European Calcified Tissue Society (ECTS) and 2 experts performed an updated detailed review of existing literature
on MRONJ incidence, characteristics, and treatment applied in bone diseases with variable severity of skeletal insult, ranging
from osteoporosis to prevention of cancer treatment–induced bone loss and SREs in cancer patients with BM. Results: The risk
for MRONJ is much higher in patients with advanced malignancies compared to those with benign bone diseases because of the
higher doses and more frequent administration of antiresorptive agents in individuals with compromised general health, along
with coadministration of other medications that predispose to MRONJ. The overall risk for MRONJ is considerably lower than the
benefits in all categories of patients. Conclusion: The risk for MRONJ largely depends on the underlying bone disease and the
relevant antiresorptive regimen applied. Physicians and dentists should keep in mind that the benefits of antiresorptive therapy
far outweigh the risk for MRONJ development.
Keywords: Bisphosphonates, Bone metastases, Denosumab, Osteonecrosis of the jaw, Osteoporosis
15. Έ.-Π. Μελισσινός και συν.
138 Οστούν
μιας οδοντιατρικής επέμβασης, για παράδειγμα, εξα-
γωγής δοντιού ή χειρουργικής επέμβασης στο στό-
μα [9,11]. Οι οδοντοφατνιακές λοιμώξεις μπορεί να
προηγούνται της εμφάνισης νεκρωτικού οστού [9].
Για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της ONΓ απαιτείται η
απουσία ιστορικού ακτινοθεραπείας ή μεταστατικής
νόσου στις γνάθους [6].
Ορολογία
Η εμφάνιση της ONΓ αρχικά συσχετίστηκε με τη
χορήγηση ΔΦ και ονομάστηκε ONΓ σχετιζόμενη με
διφωσφονικά (BRONJ) [12]. Αργότερα, η ONΓ απο-
δόθηκε επίσης στο Dmab (DRONJ) και ονομάστηκε
ONΓ σχετιζόμενη με αντιαπορροφητικό παράγοντα
(ΟΝΓΑΠ). Τελικά συσχετίστηκε και με αντιαγγειο-
γενή φάρμακα και αναστολείς κινάσης τυροσίνης
(TKIs), μετατρέποντας τον προηγούμενο όρο τελι-
κά σε ONΓ σχετιζόμενη με τη φαρμακευτική αγωγή
(ΟΝΓΣΦ) [6]. Μέχρι σήμερα, αρκετά άλλα φάρμακα,
κυρίως ογκολογικού ενδιαφέροντος έχουν επίσης
συνδεθεί με τον κίνδυνο πρόκλησης ΟΝΓΣΦ [9,13]
(Πίνακας 2).
Σταδιοποιήση
Μεταξύ πολλών προτάσεων για τη σταδιοποίηση
της ONΓ [11], η σταδιοποίηση της Αμερικανικής Ένω-
σης Στοματικών και Γναθοπροσωπικών Χειρουργών
(AAOMS) είναι η πλέον χρησιμοποιούμενη [6] (Πίνα-
κας 3). Σε αυτή εισήχθη επίσης μία μη εκτεθειμένη
παραλλαγή [14], η μη συμπερίληψη της οποίας ανα-
φέρεται ότι οδηγεί σε σημαντική υποδιάγνωση της
ONΓ [15].
Στόχος
Το ECTS θεωρεί ότι υπάρχει σύγχυση μεταξύ
των κλινικών γιατρών και των οδοντιάτρων σχετικά
με την εμφάνιση και τη βέλτιστη πρόληψη/διαχείρι-
Οστεοπόρωση CTIBL Οστικές Μεταστάσεις
Δόση Συχνότητα Δόση Συχνότητα Δόση Συχνότητα
Διφωσφωνικά
Αλενδρολάτη
70 mg από το
στόμα
Εβδομαδιαία 70 mg από το στόμα Εβδομαδιαία - -
Ριζενδρονάτη
35 mg (75 mg)
από το στόμα
Εβδομαδιαία
(2 διαδοχικές
ημέρες/μήνα)
35 mg από το στόμα Εβδομαδιαία - -
Ιβανδρονάτη
150 mg από το
στόμα
Μηνιαία
150 mg από το
στόμα
Μηνιαία 50 mg Καθημερινά
3 mg IV Κάθε 3 μήνες - - 6 mg IV
Κάθε 3-4
εβδομάδες
Παμινδρονάτη - - 60 mg IV Κάθε 3 μήνες 90 mg IV
Κάθε 3-4
εβδομάδες
Ζολεδρονάτη 5 mg IV Ετήσια 4 mg IV Κάθε 3-6 μήνες 4 mg iv
Κάθε 3-4
εβδομάδεςa
Δενοσουμάμπη 60 mg SC Κάθε 6 μήνες 60 mg SC Κάθε 6 μήνες 120 mg SC
Κάθε 4
εβδομάδες
Συντομογραφίες:CTIBL(cancertreatment-inducedboneloss),οστικήαπώλειαεπαγώμενηαπότηνκαρκινικήθεραπεία;IV,ενδοφλέβια;
SC, υποδόρια. a
Τουλάχιστον για τους πρώτους 3 έως 6 μήνες- στη συνέχεια θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο αποκλιμάκωσης
σε δόσεις κάθε 12 εβδομάδες.
Πίν. 1. Σχήμα αντιαπορροφητικών παραγόντων ανάλογα με την υποκείμενη οστική νόσο.
16. Οστεονέκρωση της γνάθου και αντιαπορροφητικοί παράγοντες σε καλοήθεις και κακοήθεις νόσους: Μια σημαντική ανασκόπηση από το ECTS
Οστούν 139
Τάξη Αντιπρόσωποι
Γλυκοκορτικοειδή
Αναστολείς του VEGF Bevacizumab, aflibercept
Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης Sunitinib, imatinib, cabozantinib, sorafenib, regorafenib, axitinib, pazopanib, dasatinib
Αναστολείς mTOR Everolimus, temsirolimus
Αναστολείς BRAF Dabrafenib, trametinib
Μονοκλωνικά Αντισώματα έναντι του CD20 Rituximab
Αναστολείς των σημείων ελέγχου του
ανοσοποιητικού συστήματος
Nivolumab, μονοκλωνικά Abs κατά του CTLA-4 (ipilimumab)
Lenalidomide
Χημειοθεραπευτικά σχήματα
Κυταραβίνη, ιδαρουβικίνη και δαουνορουβικίνη- γεμσιταβίνη, βινόρελμπίνη και
δοξορουβικίνη- δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη- 5-αζακιτιδίνη
Leflunomide
Αντι-TNF παράγοντες Adalimumab
Συντομογραφίες: Abs, antibodies; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein; TNF, παράγοντας νέκρωσης όγκων; VEGF,
αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας.
Πίν. 2. Μη αντιαπορροφητικά φάρμακα που σχετίζονται με την ανάπτυξη οστεονέκρωσης της γνάθου.
Στάδιο Περιγραφή
Σε κίνδυνο
Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με παράγοντες τροποποίησης των οστών, αλλά χωρίς εμφανές
νεκρωτικό οστό (π.χ. όλοι οι ασυμπτωματικοί ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιαπορροφητικά).
Στάδιο 0
Δεν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις νεκρωτικού οστού, αλλά μη ειδικά συμπτώματα ή κλινικά/ακτινογραφικά
ευρήματα.
Στάδιο 1
Εκτεθειμένα και νεκρωμένα οστά ή συρίγγια που φτάνουν στο οστό, τα οποία είναι ασυμπτωματικά χωρίς
ενδείξεις σημαντικής παρακείμενης ή περιφερειακής φλεγμονής ή λοίμωξης των μαλακών μορίων.
Στάδιο 2
Εκτεθειμένο και νεκρωμένο οστό ή συρίγγια που φτάνουν στο οστό, σε συνδυασμό με λοίμωξη, εμφανή με πόνο
και παρακείμενο ή περιφερειακό φλεγμονώδες οίδημα μαλακών μορίων, με ή χωρίς πυώδη παροχέτευση.
Στάδιο 3
Εκτεθειμένο και νεκρωμένο οστό ή συρίγγια που φτάνουν στο οστό, που σχετίζονται με πόνο και λοίμωξη και
τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: (1) παθολογικό κάταγμα, (2) εξωστοματικό συρίγγιο, (3) συρίγγιο στόματος-
άντρου, ή (4) ακτινογραφικά στοιχεία οστεόλυσης που εκτείνονται στο κατώτερο όριο της κάτω γνάθου ή στο
έδαφος του γναθιαίου κόλπου.
Παραλλαγή χωρίς
έκθεση (δεν έχει
υιοθετηθεί ευρέως)
Παρουσία ανεξήγητου πόνου στις γνάθους, συριγγίου, οιδήματος, κινητών δοντιών ή κατάγματος της
κάτω γνάθου που διαγιγνώσκεται μετά τον αποκλεισμό κοινών ασθενειών της γνάθου που είναι γνωστό ότι
προκαλούν παρόμοιες εκδηλώσεις.
Πίν. 3. Σταδιοποίηση σύμφωνα με την Αμερικανική Ένωση Στοματικών και Γναθοπροσωπικών Χειρουργών και την υποτιθέμενη μη εκτε-
θειμένη παραλλαγή.
17. Έ.-Π. Μελισσινός και συν.
140 Οστούν
ση της ONΓ, πιθανώς λόγω ασυμφωνίας ως προς
τον ορισμό, την επίπτωση, τα χαρακτηριστικά και τη
θεραπεία της. Αυτό μπορεί εν μέρει να σχετίζεται
με την υποκείμενη οστική νόσο και το επακόλουθο
σχήμα (δόσεις και συχνότητα) των χορηγούμενων
αντιαπορροφητικών. Ως εκ τούτου, προσπαθούμε
να διευκρινίσουμε διάφορες πτυχές της ONΓ μετα-
ξύ των ασθενών με OΠ σε σύγκριση με ασθενείς σε
κίνδυνο για CTIBL και ασθενείς με ΟΜ ή πολλαπλό
μυέλωμα (ΠM). Παρέχονται συστάσεις για τη μείωση
του κινδύνου και τη βέλτιστη διαχείριση της ONΓ σε
καθεμία από αυτές τις κατηγορίες ασθενών.
Μέθοδοι
Αυτή η ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε υπό την
αιγίδα της Ομάδας Κλινικής Δράσης της Επιτροπής
Πολιτικής και Συναίνεσης του ECTS. Η λεπτομερής
μεθοδολογία παρατίθεται στα συμπληρωματικά στοι-
χεία [16]. Αυτή η ανασκόπηση δεν συστάθηκε για να
κάνει συστάσεις βάσει βαθμών. Δεδομένης της έλ-
λειψης δεδομένων υψηλής ποιότητας, η αποδεικτική
ισχύς πιθανότατα θα ήταν χαμηλή και αυτό θα κα-
θιστούσε αδύναμες τις βαθμολογικές συστάσεις. Το
τελικό χειρόγραφο δεν έχει υποβληθεί σε ακρόαση
από μέλη αλλά έχει εγκριθεί για υποβολή από το δι-
οικητικό συμβούλιο του ECTS.
Παθοφυσιολογία
Αρκετοί μηχανισμοί έχουν προταθεί που εξηγούν
την πρόκληση ΟΝΓΣΦ, με την υπερκαταστολή του
κύκλου οστικής αναδόμησης-απορρόφησης να θε-
ωρείται ο κύριος μηχανισμός που αποδίδεται στα
αντιαπορροφητικά. Η λοίμωξη και η φλεγμονή, κα-
θώς και η αναστολή της αγγειογένεσης, είναι επίσης
σημαντικοί παράγοντες που προδιαθέτουν για την
ανάπτυξη ONΓ.
Αναστολή της Οστικής Απορρόφησης και Ανανέωσης -
Επωφελής για τα Οστά, Επιβλαβής για τη Γνάθο;
Η καταστολή της οστικής ανανέωσης είναι ο κύ-
ριος μηχανισμός με τον οποίο τα αντιαπορροφητικά
αυξάνουν την οστική πυκνότητα και μειώνουν τον
κίνδυνο κατάγματος. Ωστόσο, η διαφοροποίηση
και η λειτουργικότητα των οστεοκλαστών, καθώς
και κάποιου βαθμού οστική αναδιαμόρφωση, είναι
ζωτικής σημασίας για την επούλωση των οστών και
την αποκατάσταση μικροβλαβών. Είναι ενδιαφέρον
ότι η οστεονέκρωση εμφανίζεται κυρίως μέσα στο
φατνιακό οστό των γνάθων και όχι σε άλλα σημεία
του σκελετού. Ένας συγκριτικά υψηλότερος ρυθμός
αναδιαμόρφωσης στις γνάθους, σε σύγκριση με
άλλα οστά είναι δυνατόν να παίζει ρόλο σε αυτή την
προδιάθεση [17]. Τα επαναλαμβανόμενα μικροτραύ-
ματα κατά τη διάρκεια της μάσησης μπορεί να συμ-
βάλλουν επίσης. Επιπλέον, οι οστεοκλάστες της γνά-
θου μπορεί να απορροφούν υψηλότερες ποσότητες
ΔΦ από τους οστεοκλάστες των μακρών οστών [18].
Έμμεσες ενδείξεις για τον κεντρικό ρόλο της κατα-
στολής της οστικής ανανέωσης στην ανάπτυξη της
ΟΝΓΣΦ προέρχονται από το γεγονός ότι η ΟΝΓΣΦ
έχει αποδοθεί σχεδόν αποκλειστικά στα πιο ισχυρά
αντιαπορροφητικά και είναι πολύ πιο συχνή μεταξύ
των ασθενών με ΟΜ ή ΠΜ, στους οποίους χορηγού-
νται υψηλότερες δόσεις σε συχνότερα διαστήματα,
σε σύγκριση με την ΟΠ. Πρόσθετες, έμμεσες ενδεί-
ξεις προέρχονται από τη βελτιωμένη αποκατάσταση
και τη λύση της ONΓ όταν χορηγήθηκε παραθυρεο-
ειδής ορμόνη σε ζώα [19-21] και ανθρώπους [22,23].
Τοπική φλεγμονή και λοιμώξεις
Η περιοδοντική ή περικορυφαία νόσος ήταν συχνή
στις πρώτες αναφερόμενες περιπτώσεις [24]. Στη συ-
νέχεια, με τη βοήθεια ζωικών μοντέλων αποδείχθηκε
ότι φλεγμονή ή βακτηριακή λοίμωξη σε συνδυασμό
με αντιαπορροφητικά μπορούν να προκαλέσουν
ONΓ [25,26]. Ένα σύνθετο biofilm, αποτελούμε-
νο από βακτήρια, ιδιαίτερα από είδη Actinomyces
[10,27], μαζί με μύκητες και ιούς [28], έχει εντοπι-
στεί σε βιοψίες νεκρωτικού οστού από βλάβες ONΓ.
Αυξημένη επίπτωση τοπικών λοιμώξεων και εξασθε-
νημένη επούλωση του στοματικού βλεννογόνου πα-
ρατηρήθηκαν με τη χρήση ΔΦ, υποδηλώνοντας μια
συνεργατική σχέση μεταξύ αντιαπορροφητικών και
φλεγμονής ή/και λοίμωξης [29,30]. Η χορήγηση ΔΦ
έχει συσχετιστεί επίσης με πολλαπλασιασμό των βα-
κτηρίων του στόματος και αυξημένη ικανότητά τους
για προσκόλληση σε υδροξυαπατίτη [31]. Επιπλέον,
τα ΔΦ μπορούν να διαταράξουν την απόκριση του
ανοσοποιητικού συστήματος στη λοίμωξη, μέσω της
ενεργοποίησης των γ, δ Τ-κυττάρων και διαταραχής
στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών [32].
Αναστολή αγγειογένεσης
Απαραίτητη για την αγγειογένεση είναι η σύνδε-
ση μορίων σηματοδότησης, όπως ο αγγειακός εν-
18. Οστεονέκρωση της γνάθου και αντιαπορροφητικοί παράγοντες σε καλοήθεις και κακοήθεις νόσους: Μια σημαντική ανασκόπηση από το ECTS
Οστούν 141
δοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF), στους
αντίστοιχους υποδοχείς τους στα ενδοθηλιακά κύτ-
ταρα, στοιχείο επίσης απαραίτητο για την ανάπτυξη
του όγκου και των μεταστάσεων. Ως εκ τούτου, ανα-
στολείς VEGF χρησιμοποιούνται από ογκολόγους
με στόχο την αναστολή της ανάπτυξη του όγκου.
Η οστεονέκρωση, αντίθετα, η οποία είναι μια ανάγ-
γειος νέκρωση, απαιτεί τη διακοπή της παροχής
αίματος στη νεκρωτική εστία. Η χορήγηση αντιαγ-
γειογενετικών παραγόντων παραδείγματος χάριν,
αντισωμάτων δηλαδή που στοχεύουν στον VEGF και
τους TKIs, έχει συνδεθεί με την εμφάνιση ONΓ [11].
Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή, ειδικά στις υψηλές
δόσεις που χρησιμοποιούνται στις ογκολογικές θε-
ραπείες, προκαλούν αντιαγγειογενετικά αποτελέ-
σματα [33]. Υψηλές δόσεις ισχυρών ΔΦ, ειδικά ZOL,
έχουν συσχετιστεί σταθερά με μειωμένη αγγειογένε-
ση, σύμφωνα με μελέτες in vitro [34,35] και μειωμέ-
να επίπεδα VEGF σε μελέτες σε ανθρώπους [36,37].
Αντίθετα, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το Dmab ασκεί
αντιαγγειογενετικά αποτελέσματα [35].
Δυσλειτουργία Ανοσοποιητικού συστήματος
Ολοένα και περισσότερα έμμεσα στοιχεία υπο-
δηλώνουν ότι η απορρύθμιση της ανοσολογικής
απόκρισης μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της
ΟΝΓΣΦ. Ειδικότερα, η υψηλότερη επίπτωση ΟΝΓΣΦ
όταν τα γλυκοκορτικοειδή συγχορηγούνται με ΔΦ
τόσο σε ζώα [38,39], όσο και σε ανθρώπους [7] έχει
αποδοθεί στις ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις των
γλυκοκορτικοειδών σε συγκεκριμένους υποπληθυ-
σμούς Τ-κυττάρων [39], ενώ η ανοσοθεραπεία με
μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα απέτρεψε ή ακόμη
και οδήγησε σε ίαση της ΟΝΓΣΦ [39]. Εκτός από τα
γλυκοκορτικοειδή, η ταυτόχρονη χημειοθεραπεία
αυξάνει τον κίνδυνο ΟΝΓΣΦ [7], όπως άλλωστε και
άλλες καταστάσεις που επηρεάζουν δυσμενώς το
ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένου
του διαβήτη, των φλεγμονωδών παθήσεων των αρ-
θρώσεων, ακόμη και της κακής γενικής κατάστα-
σης υγείας [7]. Επιπλέον, οι αντι-VEGF παράγοντες
μπορούν να αναστείλουν τη χημειοταξία των μακρο-
φάγων [40] ενώ τα αντι-ΤΚΙ αναστέλλουν τη διαφο-
ροποίηση των κυττάρων της σειράς μονοκυττάρων/
μακροφάγων, επιδρώντας στην τοπική απόκριση του
ανοσοποιητικού συστήματος [41]. Επιπρόσθετα, βιο-
λογικοί ανοσοτροποποιητές, συμπεριλαμβανομένου
του anti-TNF α, του anti-CD20, των αναστολέων της
ραπαμυκίνης στα θηλαστικά και της μεθοτρεξάτης,
έχουν επίσης συσχετιστεί θετικά με την ανάπτυξη
ONΓ, μέσω των επιδράσεών τους στη λειτουργία του
ανοσοποιητικού συστήματος [11]. Τέλος, τα ΔΦ και
το Dmab από μόνα τους μπορούν να επηρεάσουν τη
λειτουργία και την επιβίωση των μονοκυττάρων και
των μακροφάγων, αν και προς το παρόν αυτό δεν
έχει συνδεθεί με συστηματικές αλλαγές στη λειτουρ-
γία του ανοσοποιητικού συστήματος [41,42].
Τοξικότητα μαλακών μορίων
Εκτός από την επίδρασή τους στους οστεοκλά-
στες, τα ΔΦ μειώνουν τον πολλαπλασιασμό και αυξά-
νουν την απόπτωση αρκετών κυτταρικών σειρών in
vitro, διαταράσσοντας τον φραγμό του βλεννογόνου
και ευνοώντας την εισβολή βακτηρίων [43-45]. Επι-
πλέον, τα ΔΦ μπορούν να καταστείλουν τη μετανά-
στευση των στοματικών επιθηλιακών κυττάρων, ένα
απαραίτητο βήμα για το κλείσιμο της οδοντικής υπο-
δοχής [31]. Σύμφωνα με παρατηρήσεις, τα ΔΦ συσ-
σωρεύονται στο οστό της γνάθου σε συγκεντρώσεις
τοξικές για το στοματικό επιθήλιο, αποτρέποντας
την επούλωση τραυματισμών των μαλακών μορίων,
που προκαλούνται από οδοντιατρικές επεμβάσεις,
ή ακόμη και υποκλινικών τραυμάτων που προκαλού-
νται από οδοντοστοιχίες [46]. Αντίθετα, δεν έχει ανα-
φερθεί τοξικότητα έναντι των μαλακών ιστών με το
Dmab.
Έλλειψη Βιταμίνης D και Οστεομαλακία
Δεν υπάρχουν ακόμη ισχυρά στοιχεία σχετικά με
τον ρόλο της έλλειψης βιταμίνης D στην ανάπτυξη
ΟΝΓΣΦ. Μελέτες την έχουν συσχετίσει μονάχα με
χρόνια περιοδοντίτιδα ή κίνδυνο τερηδόνας [47]. Χα-
μηλά επίπεδα βιταμίνης D έχουν συσχετιστεί με ONΓ
σε ορισμένες [48,49] αλλά όχι σε όλες τις μελέτες
[50]. Η θεραπεία με ΔΦ παρουσία οστεομαλακίας θα
μπορούσε να επιδεινώσει μια υπάρχουσα διαταραχή
επιμετάλλωσης [51]. Μία τέτοιου είδους διαταραχή
έχει περιγραφεί σε ασθενείς με ONΓ [52].
Γενετική προδιάθεση
Παραλλαγές πολλών γονιδίων, συμπεριλαμβανο-
μένου του κυτοχρώματος P450 CYP2C8 [53,54], του
VEGF [54,55], του πολλαπλασιαστή του υπεροξισώ-
ματος ενεργοποιημένου υποδοχέα γ [56], της αρω-
ματάσης [57], της συνθάσηςτου πυροφωσφορικού
φαρνεσυλίου [58], του μοτίβου δέσμευσης RNA, του
19. Έ.-Π. Μελισσινός και συν.
142 Οστούν
γονιδίου μονόκλωνης πρωτεΐνης αλληλεπίδρασης 3
(RBMS3) [59], της ινσουλινοειδούς πρωτεΐνης δέ-
σμευσης του αυξητικού παράγοντα 7 (IGFBP7) [59],
του γονιδίου υποοικογένειας C-μέλους 4 (ABCC4)
που δεσμεύεται με το ATP και τα γονίδια sirtuin 1
(SIRT1) [60] έχουν συσχετιστεί με αυξημένη επίπτω-
ση ΟΝΓΣΦ σε μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδί-
ωμα και σε αναλύσεις αλληλουχίας ολόκληρου του
εξώματος που πραγματοποιήθηκαν κυρίως σε ασθε-
νείς με καρκίνο, που έλαβαν θεραπεία με ΔΦ. Ωστό-
σο, καμία από αυτές τις μελέτες δεν προσδιόρισε
ποιοι πολυμορφισμοί γονιδίων παρουσιάζουν κάποια
συσχέτιση [61], ενώ οι επόμενες μελέτες υποψήφιων
γονιδίων απέτυχαν να αναπαράγουν αυτά τα αποτε-
λέσματα, αμφισβητώντας έτσι τον προγνωστικό ρόλο
αυτών των πολυμορφισμών στον κίνδυνο ανάπτυξης
ΟΝΓΣΦ [62].
Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί της ΟΝΓΣΦ
σχετιζόμενοι με υποκείμενα νοσήματα ή ΔΦ
Η παθογένεση της ΟΝΓΣΦ είναι μάλλον πολυπα-
ραγοντική. Δεν είναι σαφές εάν και ποιοι από τους
προαναφερθέντες μηχανισμούς συμβάλλουν πε-
ρισσότερο στην ανάπτυξη της ΟΝΓΣΦ. Η συνύπαρ-
ξη περισσότερων του ενός μηχανισμών φαίνεται να
αυξάνει τον κίνδυνο. Είναι πιθανό ο επικρατέστερος
παθοφυσιολογικός μηχανισμός να διαφέρει μεταξύ
των ΔΦ και του Dmab. Για παράδειγμα, το τελευταίο
δεν έχει αντιαγγειογενετικές δράσεις ή τοξικότητα
στους μαλακούς ιστούς.
Η ΟΝΓΣΦ είναι πολύ πιο συχνή σε ασθενείς με
καρκίνο σε σύγκριση με ασθενείς που υποβάλλονται
σε θεραπεία για καλοήθεις παθήσεις των οστών,
όπως η ΟΠ [63]. Αυτό είναι πιθανότατα αποτέλεσμα
πιο έντονης και πιο παρατεταμένης καταστολής της
οστικής ανανέωσης από την υψηλότερη και συχνότε-
ρη δοσολογία, αλλά μπορεί επίσης να οφείλεται σε
παράλληλες θεραπείες (γλυκοκορτικοειδή, χημειο-
θεραπεία, αντιαγγειογενείς παράγοντες, ανοσοτρο-
ποποιητές) και επιδεινωμένη στοματική και γενικότε-
ρη υγεία σε ασθενείς με καρκίνο [63].
Περιπτώσεις ONΓ χωρίς αντι-απορροφητική
θεραπεία
Αν και παραμένει σπάνια, η ONΓ περιγράφεται
ολοένα και περισσότερο σε ασθενείς που δεν λαμ-
βάνουν παράγοντες τροποποίησης των οστών (ΠΤΟ)
[7,9,10,13]. Το στοματικό έλκος και η καλοήθης απο-
λυματοποίηση, μία καλοήθης, παροδική κατάσταση
άγνωστης προς το παρόν επίπτωσης, εκδηλώνεται ως
επώδυνη εξέλκωση συνήθως στην οπίσθια γλωσσική
κάτω γνάθο, απουσία συστηματικής νόσου ή προηγού-
μενης χρήσης αντιαπορροφητικής ή αντιαγγειογενετι-
κής θεραπείας [64]. Υποχωρεί αυθόρμητα διαρκώντας
από λίγες ημέρες έως αρκετούς μήνες [65-68], αν και
μπορεί να επιμείνει για περισσότερες από 8 εβδομάδες
και να διαγνωστεί λανθασμένα ως ONΓ.
Οι μη-ΠΤΟ που έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη
ONΓ, κυρίως σε ασθενείς με κακοήθειες, παρατίθε-
νται στον Πίνακα 2. Περιπτώσεις ONΓ σε μη καρκινι-
κούς ασθενείς, που δεν λαμβάνουν κανέναν από τους
προαναφερθέντες παράγοντες είναι σπάνιες [69].
Επίπτωση και Παράγοντες Κινδύνου
ΟΝΓΣΦ σχετιζόμενη με χρήση ΔΦ
Η πραγματική επίπτωση της ΟΝΓΣΦ είναι δύσκο-
λο να εξακριβωθεί, επειδή η διάγνωση της ΟΝΓΣΔΦ
ακολούθησε διαφορετικούς ορισμούς μέχρι το 2007,
όταν το AAOMS πρότεινε έναν ορισμό του ΟΝΓΣΦ,
που αναθεωρήθηκε εν μέρει το 2009 και ξανά το
2014 [6,70,71].
Όπως ήδη αναφέρθηκε, η συχνότητα εμφάνισης
ΟΝΓΣΔΦ είναι σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς
με ΟΠ, σε σύγκριση με ασθενείς με καρκίνο. Αξίζει
να σημειωθεί ότι σε τέτοιους πληθυσμούς (κυρίως
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες) πολυάριθμες κλι-
νικές δοκιμές, που αντιστοιχούν σε περισσότερα
από 60.000 ασθενο-έτη, δεν ανέφεραν επίπτωση
ΟΝΓΣΔΦ [72]. Σύμφωνα με το τελευταία στοιχεία, η
συχνότητα εμφάνισης ΟΝΓΣΔΦ σε ασθενείς με ΟΠ
κυμαίνεται από 0,01% έως 0,06% [6,73,74], αν και η
επίπτωση στην Ασία μπορεί να είναι υψηλότερη [75-
77], ίσως λόγω υψηλότερου επιπολασμού της περιο-
δοντικής νόσου.
Αντίθετα, σε ασθενείς με καρκίνο, στους οποίους
η χρήση των ΔΦ στοχεύει στην πρόληψη της CTIBL,
στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης ΣΣ και στη
μείωση του κινδύνου OM, η αναφερόμενη συχνό-
τητα για ΟΝΓΣΦ μετά από ZOL κυμαινόταν από 1%
έως 8% όταν χρησιμοποιούταν για OM, και από 0%
έως 1.8% όταν χορηγούταν ως επικουρική θεραπεία
[78]. Πιθανώς, ο πιο σημαντικός παράγοντας για
αυτή τη διαφορά είναι η υψηλότερη (~12-15 φορές)
δόση ΔΦ που χρησιμοποιείται για μεταστατική νόσο
των οστών σε σύγκριση με την OΠ, συμπεριλαμβα-
νομένου, στην περίπτωση του ZOL, του υψηλότερου
20. Οστεονέκρωση της γνάθου και αντιαπορροφητικοί παράγοντες σε καλοήθεις και κακοήθεις νόσους: Μια σημαντική ανασκόπηση από το ECTS
Οστούν 143
αριθμού εγχύσεων [79-87]. Μία πιθανή μεροληπτική
ερμηνεία της διαφοράς των επιπτώσεων μεταξύ των
μελετών μπορεί να προκύψει από τη διαφορετική δι-
άρκεια follow-up κάθε μελέτης, που μπορεί να δρά-
σει ως πιθανός παράγοντας σύγχυσης. Επιπλέον,
ακόμη και μεταξύ των ασθενών με καρκίνο, η συχνό-
τητα εμφάνισης της ΟΝΓΣΦ ήταν αρκετά διαφορετι-
κή όταν το ZOL χορηγήθηκε σε δόσεις που αποσκο-
πούσαν στην πρόληψη του CTIBL, σε σύγκριση με τις
υψηλότερες αθροιστικές δόσεις που αποσκοπούσαν
στη θεραπεία των ΟΜ. Αρκετοί τοπικοί παράγοντες
κινδύνου προδιαθέτουν για ανάπτυξη ONΓ (Εικόνα
1), με τον πιο συνηθισμένο να είναι η εξαγωγή δο-
ντιού. Σε ασθενείς με καρκίνο, η εξαγωγή δοντιών,
όχι μόνο μετά αλλά και πριν από την έναρξη των ΠΤΟ
έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ΟΝΓΣΦ [88]. Ωστό-
σο, ορισμένες μελέτες προτείνουν ότι ο παράγοντας
κινδύνου είναι η προϋπάρχουσα οδοντική νόσος και
όχι η επέμβαση εξαγωγής δοντιών [88-93]. Σε μία
πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση, διαπιστώθηκε
κίνδυνος ΟΝΓΣΦ 10% σε ασθενείς με περιοδοντική
νόσο που έλαβαν θεραπεία με ΔΦ [6]. Όπως ήταν
αναμενόμενο, η συνύπαρξη τοπικής λοίμωξης (πε-
ριοδοντική/περιακροριζική φλεγμονή) και εξαγωγής
δοντιών αυξάνει περαιτέρω τον κίνδυνο εμφάνισης
ΟΝΓΣΦ [94]. Επίσης, συστηματικοί παράγοντες κιν-
δύνου όπως ο τύπος της νόσου και οι ταυτόχρονες
θεραπείες (π.χ. χημειοθεραπεία, γλυκοκορτικοειδή,
αντιαγγειογενετικοί παράγοντες) αυξάνουν επίσης
τον κίνδυνο ΟΝΓΣΦ [93,95-110] (Εικόνα 1). Μετα-
ξύ αυτών, τα γλυκοκορτικοειδή, ειδικά στις υψηλές
δόσεις που χρησιμοποιούνται στην ογκολογία, μόνα
τους ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, αποτελούν
σημαντικό παράγοντα κινδύνου. Το κάπνισμα [111-
113], η ηλικία [88,97,114], το φύλο [74,114], ο σακ-
χαρώδης διαβήτης [112,115] και η παχυσαρκία [111]
έχουν επίσης συσχετιστεί με τον κίνδυνο ONΓ, ειδικά
στην ογκολογία.
Εικ. 1. Παράγοντες κινδύνου για οστεονέκρωση της γνάθου που σχετίζεται με αντιαπορροφητικούς παράγοντες. AΜΚ, άτυπο μηριαίο κά-
ταγμα; ΟΠ, οστεοτροποποιητικοί παράγοντες; MM, πολλαπλό μυέλωμα; ONΓ, οστεονέκρωση της γνάθου; VEGF, αγγειακός ενδοθηλιακός
αυξητικός παράγοντας.
