CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ TĂNG CHOLESTEROL MÁU GIA ĐÌNH

1. Smith et al. Eur Heart J. 2012;33:372-83
CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ TĂNG
CHOLESTEROL MÁU GIA ĐÌNH
• PGS.TS. TRƯƠNG THANH HƯƠNG
• Trưởng khoa C5 - Viện Tim mạch Quốc Gia –
Bệnh Viện Bạch Mai

2. Nội dung
1. Đại cương
2. Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”: sàng lọc
FH
3. Sàng lọc theo trình tự (cascade screening):
khai báo nguy cơ của gia đình
4. Chẩn đoán FH ở người lớn
5. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
6. Vai trò của xét nghiệm di truyền
7. Kết luận

3. Đại cương

4. Đại cương
Tăng cholesterol máu gia đình (FH) là bệnh lý di truyền
trội hay gặp nhất ở người.
Nguyên nhân thường gặp nhất gây FH là do đột biến trội
gây mất chức năng của gen làm ảnh hưởng tới thụ thể
của lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C R), thụ thể này có
vai trò trong thanh lọc LDL-C ra khỏi huyết tương, và
do đó nồng độ LDL-C tăng lên đáng kể ngay từ lúc đứa
trẻ mới sinh ra.

5. Đại cương
FH làm tăng tốc độ phát triển các bệnh lý tim mạch do xơ
vữa động mạch (CVD) , đặc biệt là bệnh động mạch
vành (CHD), với các biểu hiện lâm sàng thường xuất
hiện sau 10 -40 tuổi.
Sàng lọc để phát hiện bệnh sớm, để can thiệp phòng bệnh
bao gồm các biện pháp không dùng thuốc (vận động và
chế độ ăn uống sinh hoạt hợp lý, bỏ thói quen và hành
vi bất lợi), sử dụng các thuốc hạ cholesterol máu và xử
trí các yếu tố nguy cơ tim mạch khác.

6. FH gây XVĐM (BMV)

8. Có khoảng trên 15 triệu người mắc FH trên toàn thế giới, nhưng
chỉ dưới 10% số bệnh nhân được phát hiện và chỉ 5 % được điều
trị đầy đủ.

13. Hội đồng EAS khuyến cáo
Trẻ em, người lớn, gia đình nên được sàng lọc tăng
cholesterol có tính chất gia đình nếu
- Thành viên trong gia đình có tăng cholesterol có
tính chất gia đình
- Cholesterol ở người trưởng thành ≥ 8 mmol/l
(310 mg/dl)
- Cholesterol ở trẻ em ≥ 6 mmol/l (230 mg/dl)
- Bệnh mạch vành sớm
- U vàng ở gân cơ
- Tử vong tim mạch sớm
Nodestgaard et al EurHeart J 2013:34:3478-3490

14. Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”:
sàng lọc FH

15. Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”:
sàng lọc FH
Tìm các ca nghi là bị FH theo tiêu chí trong các bệnh nhân
mắc XVĐM (BMV) dưới 60 tuổi tại các đơn vị mạch
máu và các đơn vị tim mạch-lồng ngực, đơn vị đột quị,
đơn vị chăm sóc bệnh động mạch vành, cũng như là
trong các chương trình phục hồi chức năng tim mạch.
Sàng lọc FH trong chăm sóc sức khỏe ban đầu (xét
nghiệm mỡ máu khi đói) dựa trên tiền sử gia đình có
tăng cholesterol máu và có bệnh tim mạch sớm (<60
tuổi).

16. Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”:
sàng lọc FH
Sàng lọc FH cũng nên dành cho tất cả các bệnh nhân có u
vàng ở gân cơ (xanthomata tendon) và các bệnh nhân có
lắng đọng cholesterol quanh giác mạc sớm (arcus
conealis).
Sàng lọc tất cả các trường hợp trước 20 tuổi và lý tưởng
là trước tuổi dậy thì, dựa trên mức LDL-C huyết tương
đặc hiệu theo tuổi và giới,

17. Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”:
sàng lọc FH
Vai trò của các phòng xét nghiệm tại cộng đồng là cảnh
báo cho các bác sĩ chăm sóc sức khỏe ban đầu về FH
dựa trên sự tăng cao của LDL-C huyết tương (> 5
mmol/L) hoặc CT tăng cao (> 7 mmol/L).
Tất cả các bệnh nhân FH đồng hợp tử (mức LDL-C khi
chưa điều trị > 13 mmol/L; mức LDL-C đã điều trị >
7,5 mmol/L) phải được chuyển tới trung tâm chuyên
khoa FH gần nhất để xử trí.

18. Sàng lọc theo trình tự (cascade screening)

19. Cascade screening preferred method,
but you need an index case to start
with
Nodestgaard et al EurHeart J 2013:34:3478-3490

22. Sàng lọc theo trình tự (cascade screening):
Lập cây phả hệ có giá trị trong việc lập kế hoạch cho quá
trình sàng lọc. Sàng lọc theo trình tự bắt đầu từ họ hàng
bậc 1 (cha mẹ, anh em, con đẻ) rồi sau đó , sàng lọc
rộng ra tới họ hàng bậc 2 (ông, bà, cô, dì, chú, bác) và
bậc 3 (anh chị em họ). Sử dụng các đánh giá về kiểu gen
hoặc kiểu hình.
Tuy nhiên chẩn đoán dựa trên có đột biến bệnh lý thì chính
xác hơn việc chỉ sử dụng kiểu hình. Nếu không có xét
nghiệm DNA thì việc sàng lọc chỉ dựa vào mức LDL-C
huyết tương theo tuổi, giới và đặc hiệu cho từng quốc
gia.

23. Chẩn đoán FH ở người lớn

26. Tiêu chuẩn chẩn đoán FH của Trung Quốc
Shi Z et al Int J Cardiol (2014)
Tiêu chuẩn Điểm
Tiền sử gia
đình
Họ hàng bậc 1 có người BMV sớm
(nam/nữ < 60t)
1
Họ hàng bậc 1 có người BMM sớm
(nam/nữ < 60t)
1
Tiền sử bản
thân
TS BMV sớm (nam < 55t, nữ < 60t) 2
TS BMM sớm (nam < 55t, nữ < 60t) 1
LDL-C > 6 mmol/l 8
5,0 – 5,9 5
3,5 – 4,9 3
2,5 – 3,4 1
Definite FH: > 8 đ; Probable: 6-8 đ; Possible: 3-5đ; Không FH: < 3đ

27. Chẩn đoán FH ở người lớn
Có một số tiêu chuẩn chẩn đoán kiểu hình FH nhưng không
có tiêu chuẩn nào được quốc tế nhất trí.
Tiêu chuẩn Hà lan (Dutch Lipid Network Criteria) được sử
dụng để tính toán chỉ số dự báo khả năng mắc FH.
Tiêu chuẩn này ngày càng được chấp nhận vì đơn giản và dễ
hiểu; chỉ số này không quá lệ thuộc vào mức LDL-C huyết
tương và nhạy hơn trong phát hiện FH (index cases), chỉ
số >5 là chẩn đoán có độ chính xác cao.

28. Chẩn đoán FH ở người lớn
Hệ thống Simon Broome tương đương với DLCNC trong dự
báo đột biến FH, nhưng hệ thống này không sử dụng arcus
cornealis và cũng có thể bỏ sót bệnh nhân FH những người
không có tăng cholesterol máu quá nhiều.
Hệ thống MEDPED dựa trên LDL-C và cholesterol toàn phần
trong huyết tương và có yêu cầu rất chặt chẽ là phải định
lượng ngay cholesterol máu cho các thành viên khác trong
gia đình, hệ thống này cũng có thể kém đặc hiệu hơn các
phương pháp khác trong việc dự báo đột biến.

29. Chẩn đoán FH ở người lớn
Tiêu Chuẩn Nhật Bản tương đương với hệ thống Simon
Broome, tiêu chuẩn Nhật bản này sử dụng LDL-C đặc
hiệu đại diện cho dân chúng (>4.7 mmol/L) và cho phép
sử dụng dấu hiệu XQ của u vàng gân Achilles (Achilles
tendon xanthomata) để chẩn đoán.
Cần thiết phải có thêm các nghiên cứu quốc tế để xác lập
một tiêu chuẩn thống nhất và đơn giản để chẩn đoán FH
trên lâm sàng.

30. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên

31. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Sử dụng 3 chiến lược để phát hiện FH ở trẻ em: sàng lọc
theo trình tự (cascade screening), sàng lọc tất cả
(universal screening), hoặc sàng lọc có chọn lựa
(selective screening) dựa trên tiền sử gia đình.
Các nước khác nhau sẽ sử dụng chiến lược sàng lọc khác
nhau dựa trên các nguồn lực chăm sóc sức khỏe (health
care resources) và dựa trên các khuyến cáo của nhóm
chuyên gia địa phương.

32. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
FH nên được phát hiện ở người trẻ tuổi, chắc chắn là trước
18 tuổi và trẻ hơn nếu có chỉ định và khả thi.
Nếu bệnh nhân có nguy cơ là FH thể đồng hợp tử, thời
điểm phát hiện tốt nhất cho thể này là vào lúc 2 tuổi,
thậm chí có thể sớm hơn.
Các trẻ trai và trẻ gái nghi FH thể dị hợp tử cũng cần được
sàng lọc trước 10 tuổi, nên vào tầm từ 5-10 tuổi.

33. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Tuy vậy nên sàng lọc sớm hơn với các gia đình có
tiền sử bệnh động mạch vành sớm (trước 55 tuổi),
đặc biệt là có tiền sử bệnh ĐMV sớm trong số họ
hàng bậc 1 hoặc khi có yêu cầu đặc biệt của cha
mẹ mong muốn áp dụng rất sớm cho con các
phương pháp trị liệu bằng phong cách sống khỏe
mạnh.

34. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Châu Âu và ở Australia: sàng lọc theo trình tự dựa trên
xét nghiệm di truyền đã được tán thành,
Mỹ: sàng lọc có chọn lựa bắt đầu từ 2 tuổi và sàng lọc tất
cả khi 9-11 tuổi.
Slovania : sàng lọc tất cả vào lúc 20 tuổi, lý tưởng là trước
tuổi dậy thì .
Nhật bản: sàng lọc tất cả được thực hành ở và được thử
làm ở một số trường đại học tại, nhưng hiệu quả và tỷ lệ
hiệu quả so với chi phí vẫn còn chưa rõ ràng.

35. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Sàng lọc toàn bộ cho trẻ em, tiếp đó kiểm tra cha mẹ của
đứa trẻ có thể là cách tiếp cận hiệu quả hơn để phát hiện
FH trong dân chúng hơn là chỉ sàng lọc theo qui trình.
Điều quan trọng cần biết là cho đến nay chưa có một chiến
lược sàng lọc FH cho trẻ em nào trong các chiến lược
sàng lọc được liệt kê ở trên đây được đánh giá về hiệu
quả, về lợi ích/nguy cơ và về hiệu quả/chi phí.

36. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Mức LDL-C huyết tương đặc hiệu theo tuổi và giới cần được
sử dụng để chẩn đoán lần đầu cho FH.
Chẩn đoán rất chắc chắn (highly likely) là FH thể dị hợp tử ở
trẻ em trên 2 tuổi khi mức LDL-C ≥ 5 mmol/L, ngay cả khi
không có tiền sử gia đình về tăng lipid máu và bệnh ĐMV
sớm.
FH thể dị hợp tử cũng được chẩn đoán ở mức chắc chắn
(probable) với mức LDL-C trước điều trị từ 4-5 mmol/L,
đặc biệt khi có tiền sử gia đình kèm theo.
FH thể đồng hợp tử cần được xem xét khi mức LDL-C trước
điều trị > 13 mmol/L, đặc biệt khi có u vàng (xanthomata)
xuất hiện trước 10 tuổi.

37. Vai trò của xét nghiệm di truyền

38. Vai trò của xét nghiệm di truyền
FH là tình trạng bệnh lý di truyền trội nhiễm sắc thể thường,
các cá thể nhiễm bệnh có 50% cơ hội di truyền đột biến gây
bệnh cho con.
Đại đa số các ca FH là do đột biến các gen thụ thể LDL-C
(LDLR), apolipoprotein B-100 (APOB) và protein biến đổi
subtilixin/kexin (PCSK9). Khoảng 95 % đột biến phát hiện
được là đột biến trên gen LDLR, 4-5% là đột biến gen
APOB, <1% là đột biến gen PCSK9.
Đột biến bệnh lý của một trong các gen này được phát hiện ở
khoảng 70% các bệnh nhân được chẩn đoán xác định FH
(definite FH) dựa vào kiểu hình và 20% ở các bệnh nhân
được chẩn đoán rất có khả năng FH (probable FH) và có
khả năng FH (posible FH).

44. Vai trò của xét nghiệm di truyền
Phát hiện đột biến ở 1 thành viên trong gia đình cho phép
chẩn đoán xác định FH (definite FH). Tuy nhiên, không
phát hiện được đột biến không loại trừ chẩn đoán FH,
đặc biệt khi kiểu hình trên lâm sàng rất gợi ý là FH.
Để việc sử dụng nguồn lực được tốt nhất, các xét nghiệm
DNA chỉ dành cho các bệnh nhân index với DLCNS > 5
hoặc các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn posible
trong hệ thống phát hiện FH Simon Broom, đặc biệt
những bệnh nhân có tiền sử bản thân mắc bệnh tim
mạch sớm (< 60 tuổi) hoặc có bằng chứng rõ ràng trên
chẩn đoán hình ảnh là vữa xơ động mạch tiền lâm sàng.

46. Vai trò của xét nghiệm di truyền
Trẻ em có thể được xét nghiệm về di truyền ngay ban đầu
khi cha mẹ chúng hoặc họ hàng bậc 1 là vô danh hoặc
đã chết hoặc cha mẹ làm cam kết như thực hành sàng
lọc đã được chấp thuận ở một số nước như Hà lan.
Việc xét nghiệm di truyền trong gia đình cho FH nên được
tiến hành đồng thời với các dịch vụ chuyên khoa như
giáo dục và tư vấn thích hợp cho mọi thành viên trong
gia đình.
Xét nghiệm di truyền cho trẻ em có thể được tiến hành
bằng phương pháp không xâm nhập với mẫu bệnh phẩm
là nước bọt.

47. Vai trò của xét nghiệm di truyền
Các phòng xét nghiệm uy tín đánh giá và phân loại các
biến thể vừa được phát hiện thành 1 đột biến bệnh lý rõ
ràng, đột biến không rõ bệnh lý (biến thể lành tính),
hoặc đột biến không chắc là có ý nghĩa (biến thể không
chắc có ý nghĩa); trên 1200 biến thể di truyền của
LDLR đã được mô tả đâu đó, nhưng chỉ có 79% được
ghi nhận là các biến thể bệnh lý.
Quá trình sàng lọc các đột biến gen, xác định các biến thể
di truyền vừa phát hiện, đánh giá đặc tính bệnh lý và lập
báo cáo chính thức lý tưởng là nên được tiến hành với
thời gian không quá 3 tháng.

48. Vai trò của xét nghiệm di truyền
Tuy vậy, các đột biến di truyền có thể không thấy ở 30% bệnh
nhân đã được chẩn đoán xác định là FH dựa vào các tiêu
chuẩn lâm sàng.
Ở các bệnh nhân này, các biến thể đa gen ảnh hưởng tới
chuyển hóa cholesterol tạo nên kiểu hình FH, nhưng việc
sàng lọc di truyền cho các thành viên trong gia đình sẽ là
không hữu ích. Vì vậy mà một tỷ lệ thấp hơn các gia đình,
xét nghiệm chẩn đoán nên được tiến hành theo kiểu hình sử
dụng LDL-C.
Quản lý lâm sàng các bệnh nhân rõ ràng là nên dựa trên kiểu
hình lipid huyết tương và dựa vào tình trạng nguy cơ tim
mạch tổng thể mà không chỉ dựa vào kết quả xét nghiệm di
truyền.

49.  FH là một bệnh di truyền trội, bệnh biểu hiện từ khi mới sinh bởi LDL-C
tăng cao gây BMV sớm.
 Có ít nhất 20 triệu BN FH trên toàn TG, đa só chưa được phát hiện và
điều trị hiện nay chưa tốt
 Chẩn đoán FH theo kiểu hình bằng công cụ lâm sàng đặc hiệu cho từng
quốc gia: Dutch Lipid Clinic Network, Simon Broome, MED-PED, Tiêu
chuẩn chẩn đoán FH của Nhật bản.
 Sàng lọc có mục tiêu từ Người bị BMV sớm, BMV tiên phát và người có
tiền sử cá nhân và gia đình tăng cholesterol máu để phát hiện Các ca
bệnh FH theo tiêu chí (case index).
 Sàng lọc theo cơ hội khi chăm sóc sức khỏe ban đầu cho TE và người lớn
dựa trên mức cholesterol huyết tương đặc hiệu cho tuổi và giới.
 Sàng lọc toàn bộ dựa trên mức cholesterol huyết tương đặc hiệu cho
tuổi và giới nên làm trước tuổi 20 (lý tưởng là trước dậy thì)
Kết luận