CHIẾN LƯỢC PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

1. CHIẾN LƯỢC PHỐI HỢP THUỐC TRONG
ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
PGS.TS. Nguyễn Quang Tuấn., FACC
Giám đốc Bệnh Viện Tim Hà Nội
Chủ tịch Hội Tim mạch Hà Nội

2. Tiền THA THA + Tổn thương
cơ quan đích
THA+
Bệnh lí trên lâm sàng
B. Williams. Lancet 2006
• Co mạch
• tăng kháng lực ngoại vi
• tái cấu trúc mạch máu
• hoạt hóa hệ RAAS & SNS
Trẻ hơn Già hơn
• Giảm GFR
• Giữ muối
• Tăng cung lượng tim
•Cứng động mạch– THA tâm thu
Số thuốc
renin huyết tương
A: ƯCMC/ƯCTT
B: chẹn beta
C: chẹn canxi
D: lợi tiểu (loại thiazide)
Cơ chế gây THA ở người trẻ = người lớn tuổi?

3. Hệ thần kinh giao cảm
Hệ Renin-angiotensin
Tổng lượng muối của cơ thể
Bệnh nhân 1
 hoạt động RAS
Bệnh nhân 2
 tổng lượng muối
Bệnh nhân 3
 Hệ TK giao cảm
Cơ chế gây THA

4. Lợi tiểu
Bệnh nhân 2
 tổng lượng muối
Bệnh nhân 1
 hoạt động RAS

5. Đơn trị liệu không đủ kiểm soát HA
12
18
17
0
10
20
30
27
23
%
Placebo ACEI Beta- CCB Diuretics
blockers
Morgan TO, et al. Am J Hypertens. 2001;14:241-247.
Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu < 140 mmHg

6. Phối hợp hay tăng liều ?
1.40
1.20
1.00
0.80
0.60
0.40
0.20
0.00
Tăng
mức
độ
hạ
HA
TTh
Thiazide Beta-blocker ACE inhibitor CCB All classes
1.04
(0.88-1.20)
0.19
(0.08-0.30)
1.00
(0.76-1.24)
0.23
(0.12-0.34)
1.16
(0.93-1.39)
0.20
(0.14-0.26)
0.89
(0.69-1.09)
0.37
(0.29-0.45)
1.01
(0.90-1.12)
0.22
(0.19-0.25)
Thêm thuốc nhóm khác Tăng gấp đôi liều
Wald DS et al. Am J Med. 2009;122:290-300.
P<0.05

9. Các thuốc trong nhóm ƯCMC không giống nhau
Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc. Ther 2005;3:15-29
Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6

10. Perindopril làm giảm chết và cải thiện đời sống
của các tế bào nội mạc
Ngăn ngừaACS

11. Khuyến cáo
Nếu lợi tiểu được lựa chọn là đầu tay hoặc thêm vào điều trị,
khuyến cáo chọn lợi tiểu Thiazid-like, như là Chlortalidone
(12,5 – 25mg mỗi ngày) hoặc Indapamide (1,5mg dạng phóng
thích kéo dài hoặc 2,5mg mỗi ngày) thay vì sử dụng lợi tiểu
Thiazid như là Bendroflumenthiazid hoặc hydrocholorothiazide

12. Các nghiên cứu lớn perindopril + indapamide

13. aMean at baseline was 171/113 mmHg in the losartan/HCTZgroup.
Adapted from Salerno CM, et al. J Clin Hypertens (Greenwich).2004;6(11):614–620.
a
Thay
đổi
trung
bình
so
với
ban
đầu
(mmHg)
–35
–30
–25
–20
–15
–10
–5
0
n=262, P<0.001
n=106, P=0.001
SBP
–22.1
±14.5
DBP
–18.5
±8.6
SBP
–32.6
±17.5
DBP
–16.2
±10.3
Đánh giá lúc tuần 6
Baseline SBP <180 mmHg Baseline SBP ≥180 mmHg
Bệnh nhân tăng huyết áp độ 3
Khởi trị với phối hợp thuốc Losartan/HCTZ

14. Bệnh nhân THATT đơn độc vừa – nặng
Losartan/HCTZ giảm huyết áp mạnh mẽ
aStages defined by baseline severity of ISH. ISH defined as mean SBP of 140 to 200 mmHg with DBP of 70 to 89 mmHg.
b50 mg titrated to 50 mg/HCTZ 12.5 mg or to losartan/HCTZ 100/25 mg as needed.
Adapted from Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101–107.
Stage 1
(140–159 mmHg)a
Thay
ñoài
HATThu
trung
bình
tuaàn
12
so
vôùi
ban
ñaàu
(mmHg)
Losartan/Losartan/HCTZb
Placebo
n=32
P=NS
n=98
P<0.001 vs placebo
n=27
P<0.001 vs placebo
Stage 2
(160–179 mmHg)a
Stage 3
(180–200 mmHg)a
–35
–30
–25
–20
–15
–10
–5
0
–10.6
–4.6
–8.3
–19.2
–8.2
–28.4

15. Phaân tích goäptöø43 nghieân cöùungaãunhieân, muøñoâi,
ñoái chöùng giaû döôïc
Valsartan 80
mg + HCTZ
12.5mg
(n = 190)
Change
From
Baseline
(mmHg)
-16.5
-12.0
-16-1
-12.4
Adapted from Conlin et al. Am J Hypertens. 2000;13:418–426.
SBP
-19.7
Losartan 50
mg + HCTZ
12.5 mg
(n = 1,605)
SBP DBP DBP
-13.6
Irbesartan 150 mg
+ HCTZ 12.5 mg
(n = 181)
SBP DBP
-20
-15
-10
-5
0

16. N » 40 bệnh nhân mỗi nhóm
-2,3
-8,9
-14,9
-15,9
-14
-16
-12
-10
-8
-6
-4
0
-2
Giả dược H12.5 I300 I300/H12.5
-23,1
I300/H25
Hiệu quả hạ HA của Irbesartan + HCTZ:
thay đổi HA tâm thu ở tuần 8
Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805
H25
-11,5
I: Irbesartan
H: HCTZ, hydrochlorothiazide
Mức
thay
đổi
HA
tâm
thu
(mm
Hg)

17. Irbesartan/HCTZ 300/25
>180 mmHg
(n=120)
- 43
0
-25
-30
-35
-40
- 30
160-179mm Hg
(n=406)
- 22
140-159 mmHg
(n=80)
Kết quả hạ áp cộng lực của phối hợp
irbesartan/HCTZ
Franklin S et al. J Clin Hypertens. 2007;9(12 suppl 5):15–22
Mức
thay
đổi
HA
tâm
th
(m -10
u
m
Hg)
-5
Mức độ huyết áp ban đầu càng cao, phối hợp này càng giảm huyết áp mạnh
Mức độ huyết áp ban đầu tăng vừa phải, phối hợp này không làm tụt huyết áp
-15
-20

18. Liều Irbesartan
(mg/ngày)
Thay
đổi
kali
huyết
thanh
so
với
ban
đầu
vào
tuần
8
(mEq/L)
Ảnh hưởng của irbesartan/HCTZ trên kali máu
Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805
0 6.25 12.5
Liều HCTZ (mg/ngày)
25
0
37.5
300
100
-0.4
-0.3
-0.2
0.2
0.1
0
-0.1
Phối hợp irbesartan 300 mg & HCTZ 25 mg làm trung hòa
tình trạng giảm kali huyết thanh do lợi tiểu HCTZ

19. 25
0
37.5
Kochar M et al. Am J Hypertens 1999;12:797–805
Thay
đổi
Acid
Uric
huyết
thanh
so
với
ban
đầu
vào
tuần
8
(mg/dL)
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
-0.4
-0.6
12.5 6.25 0
Liều HCTZ (mg/ngày)
100
300 LiềuIrbesartan
(mg/ngày)
Phối hợp irbesartan 300 mg & HCTZ 25 mg làm giảm
tình trạng tăng acid uric huyết thanh do lợi tiểu HCTZ
Ảnh hưởng của irbesartan/HCTZ trên acid uric máu

22. ƯCMC
 Giãn tĩnh mạch
 Giảm phù chân
 Hiệu quả trên BN có renin cao
 Không có hiệu quả chống thiếu
máu cơ tim
ƯCMC
 Ưc chế hệ renin-
angiotensin
 Chống suy tim, hiệu
quả trên BN suy thận
Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462;
Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103113.
Tác dụng
hiệp đồng
BP
Chẹn Calci
 Giãn tiểu động mạch
 Gây phù chân
 Hiệu quả trên BN có renin thấp
 Giảm thiếu máu cơ tim
Chẹn Calci
 Hoạt hóa RAS
 Không có lợi ích
trên BN suy tim,
suy thận
Chẹn kênh Calci + Ức chế RAS
Hiệp đồng tác dụng

23. CAFE Study. Circulation. 2006;113,1213-25
Perindopril/ Amlodopine:
kiểm soát hiệu quả HA động mạch chủ trung tâm

24. Rothwell et al. Lancet.2010;375:469-80
All
Mean
thin
CV
Perindopril/ Amlodopine:
giảm biến thiên HA tại phòng khám

25. AMLODIPINE/LOSARTAN 5/100 MG
GIẢM HA TỐT HƠN AMLODIPINE 5 MG HOẶC LOSARTAN 100MG1,A
-16.19 -16.06
-12.81
-11.69
-9.66
-10.45
-20
-15
-10
0
-24.5 -23.99
-18.18
-15.63 -15.48
-16.00
-30
-25
-20
-15
-5
-5
-10
0
Amlodipine 5 mg (n=40)
At week 8:
P=0.0143 COZAAR XQ 5/100 mg vs amlodipine 5 mg
P=0.0027 COZAAR XQ 5/100 mg vs losartan 100mg
At week 8:
P=0.0092 COZAAR XQ 5/100 mg vs amlodipine 5 mg
P=0.0229 COZAAR XQ 5/100 mg vs losartan 100mg
< 1% bệnh nhân dùng COZAAR XQ báo cáo có phù ngoại biên
aPatients on previous antihypertensives were stopped 4 weeks prior to study.
bThe primary end point was the mean change from baseline in DBP between combination therapies with the corresponding
monotherapies after 8 weeks of treatment. Baseline BP: COZAAR XQ 5/100 mg = 154/101 mmHg; amlodipine 5 mg = 151/101
mmHg; losartan 100 mg = 158/102mmHg.
BP = blood pressure; sitDBP = sitting diastolic BP; sitSBP = sitting systolicBP.
1. Park C-G et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2012;12:35–47.
∆sitDBP
,
mmHg
COZAAR XQ 5/100 mg (n=41)
Week 4 Week 8b
∆sitSBP
,
mmHg
Losartan 100 mg (n=40)
Week 4 Week 8

28. PERINDOPRIL+AMLODIPINE+INDAPAMIDE
BẢO VỆ MỌI DẠNG BỆNH NHÂN
Overall study population
Subpopulation with diabetes
Subpopulation without diabetes
Berthet K. Blood Pressure 2004;
EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782-88.
Dahlof B. Lancet 2005;366:895-906.
V events and procedures
-20
-13%
-18%
-16%
Bệnh nhân THA
-20
-20%
-19% -19%
-40
-38%
CV death, MI,
RRR 0
(%)
card
i
ac arrest
RRR
(%)
0
Recurrent stroke Tota
l
RRR
(%)
C
0
-5 -10 -5
-10
-15
-20
-30 -28% -
28%
-10
-15
Bệnh nhân MV Bệnh nhân đột quị
Perindopril Perindopril+Indapamide Perindopril+Amlodipine

29. Kết hợp nhiều thuốc trong 1 viên duy nhất
• Nhanh chóng đạt được HA mục tiêu hơn so với đơn trị liệu1-4
• Hạ áp mạnh hơn 1,2 Tỉ lệ kiểm soát HA cao hơn 3,4 so với đơn
trị liệu
• Giảm tác dụng phụ thông quan tác dụng hiệp đồng giữa các
thuốc 3,4
• Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm số viên thuốc
uống hàng ngày,1,2 cải thiện tuân thủ điều trị,3,4 và có thể giảm
được chi phí điều trị.
Lợi ích
• Liều cố định, khó hiệu chỉnh trên một số BN cụ thể 2
Hạn chế
• Phần lớn BN đều cần hai hoặc hơn thuốc hạ HA1,2
Bệnh nhân
• Phát huy được tác dụng hiệp đồng của nhiều cơ chế 2
• Hiệu quả hạ áp tốt hơn khi kết hợp thuốc trong 1 viên duy
nhất 2
Kết hợp thuốc
1. Chobanian et al. Hypertension. 2003;42:1206–1252;
3. Tedesco et al. J Clin Hypertens. 2006;8:634–641;
2. Mancia et al. Eur Heart J. 2007:28:1462–1536;
4. Wald et al. Am J Med. 2009;122:290–300.

30. 402
1,120 1,322
3,179
334 410
1,229
1,646
1,952
0
1000
2000
3000
5,236
5000
4000
6000
p < 0.0001
Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm
chi phí điều trị
Dickson, Plauschinat. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8:45–50.
Hospital
NS = not significant
Single-pill combinations (n = 2,336)
Component therapy (n = 3,368)
Chi
phí
điều
trị
(US$)
Other Ambulatory Drug Total
p < 0.0001
p < 0.0001
p < 0.0001
NS

31. Kết luận
1. Chiến lược phối hợp thuốc điều trị THA hiện
nay là:
 Ức chế hệ RAS + Lợi tiểu
 Ức chế hệ RAS + Chẹn kênh calci
 Ức chế hệ RAS + Chẹn kênh calci + Lợi tiểu
2. Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp cải
thiện tuân trị và giảm chi phí điều trị

32. HCTZ CCB ARB ACEi

33. RAS + CCB + HCTZ
XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN!