SlideShare a Scribd company logo

Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Liên Quan Đến Loãng Xƣơng Ở Nam Giới.doc

T
T

Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Liên Quan Đến Loãng Xƣơng Ở Nam Giới, các bạn tham khảo thêm tại tài liệu, bài mẫu điểm cao tại luanvantot.com

Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Liên Quan Đến Loãng Xƣơng Ở Nam Giới.doc

1 of 198
Download to read offline
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HOA
NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA
MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN
LOÃNG XƢƠNG Ở NAM GIỚI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2023
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HOA
NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA
MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN
LOÃNG XƢƠNG Ở NAM GIỚI
Ngành đào tạo : Nội Khoa
Chuyên ngành : Nội – Xương khớp
Mã số : 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. NGUYỄN THỊ THANH HƢƠNG
2. PGS.TS. TRẦN THỊ MINH HOA
HÀ NỘI – 2023
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình thực hiện đề tài này tôi đã nhận được rất nhiều sự
giúp đỡ của Lãnh đạo cơ quan, các đơn vị, Thầy Cô, đồng nghiệp, các bệnh
nhân, bạn bè và gia đình thân yêu của mình
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới TS Nguyễn Thị Thanh
Hương và PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa là những người thầy, người hướng
dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập,
trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Viện nghiên cứu y học Đinh Tiên Hoàng,
quỹ Nafosted đã tài trợ nguồn kinh phí và tạo điều kiện cho tôi trong quá
trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các thày, cô và toàn thể
cán bộ, nhân viên Bộ môn Nội Tổng Hợp – Trường Đại hoc Y Hà Nội đã dạy
dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể cán bộ, nhân viên khoa Cơ Xương
khớp bệnh viện Hữu Nghị nơi tôi công tác đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và
tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận án
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng đối với PGS. TS Lê Văn Đô
chủ nhiệm bộ môn Miễn Dịch - Sinh Lý bệnh đã giúp đỡ tôi trong quá trình
nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
Xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân cùng gia đình của họ đã
giúp tôi có được các số liệu trong luận án này.
Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, dưỡng dục của bố mẹ tôi
cùng sự ủng hộ động viên của chồng, hai con đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa
vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023
Nguyễn Thị Hoa
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
LỜI CA ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Hoa, nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Nội xương khớp, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
TS. Nguyễn Thị Thanh Hương và PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam;
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023
Ngƣời viết cam đoan
Nguyễn Thị Hoa
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
CSTL
CXĐ
DNA
DXA
FTO
GWAS
Hcy
LDLR
LRP5
LX
MĐX
MTHFR
KLXĐ
RANKL
Rm
Rw
SNP
TGF
WHO
Cột sống thắt lưng
Cổ xương đùi
Deoxyribonucleic acid
Dual energy X-ray Absorptiometry
Fat mass obesity associated
Genome Wide Association Study:
Nghiên cứu tương quan toàn hệ gen
Homocystein
Low Density Lipoprotein Receptor:
Thụ thể lipoprotein trọng lượng phân tử thấp
Low Density Lipoprotein Receptor related protein 5
Loãng xương
Mật độ xương
Methylene tetrahydrofolate reductase
Peak Bone Mass Density – mật độ xương đỉnh
Receptor active of nuclear factor kappa ligand
Reverse mutation primer
Reverse wild type primer
Single Nucleotid Polymorphism (Đa hình đơn Nucleotid)
Transforming Growth Factor: yếu tố tăng trưởng
World Health Organization
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN..........................................................................3
1.1. Đại cương về loãng xương......................................................................3
1.1.1. Định nghĩa loãng xương ...................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học loãng xương nam...........................................................3
1.1.3. Chẩn đoán loãng xương ....................................................................4
1.2. Cơ chế bệnh sinh loãng xương ở nam giới .............................................5
1.3. Đa hình đơn nucleotide...........................................................................8
1.3.1. Khái niệm về đa hình đơn.................................................................8
1.3.2. Các loại SNPs .................................................................................10
1.3.3. Vai trò và ứng dụng của SNPs trong Y học....................................10
1.3.4. Một số phương pháp xác định kiểu gen của đa hình đơn nucleotid11
1.4. Vai trò của gen MTHFR, LRP5 và FTO đối với loãng xương và gãy
xương............................................................................................................15
1.4.1. Vai trò của gen nói chung đối với loãng xương .............................15
1.4.2. Vai trò của gen LRP5 đối với loãng xương ....................................18
1.4.3. Vai trò của gen MTHFR đối với loãng xương................................23
1.4.4. Vai trò của gen FTO đối với loãng xương......................................27
1.5. Một số nghiên cứu lâm sàng về gen LRP5 Q89R (rs41494349),
MTHFR C677T (rs1801133), FTO rs1121980 liên quan với loãng xương
và gãy xương ở nam giới .............................................................................29
1.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới...........................................................29
1.5.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam............................................................35
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......37
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.........................................................37
2.2. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................37
2.2.1. Nhóm bệnh......................................................................................37
2.2.2. Nhóm chứng....................................................................................38
Ad

Recommended

Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Ở Phụ Nữ Loãng X-Ơng Sau Mãn ...
Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Ở Phụ Nữ Loãng X-Ơng Sau Mãn ...Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Ở Phụ Nữ Loãng X-Ơng Sau Mãn ...
Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Ở Phụ Nữ Loãng X-Ơng Sau Mãn ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái, Chức Năng Thất Phải Bằng Siêu Âm Tim Ở Bệnh Nh...
Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái, Chức Năng Thất Phải Bằng Siêu Âm Tim Ở Bệnh Nh...Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái, Chức Năng Thất Phải Bằng Siêu Âm Tim Ở Bệnh Nh...
Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái, Chức Năng Thất Phải Bằng Siêu Âm Tim Ở Bệnh Nh...tcoco3199
 
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Ung Thư Trực Tràng Thấp Bằng Phẫu Thuật Nộ...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Ung Thư Trực Tràng Thấp Bằng Phẫu Thuật Nộ...Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Ung Thư Trực Tràng Thấp Bằng Phẫu Thuật Nộ...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Ung Thư Trực Tràng Thấp Bằng Phẫu Thuật Nộ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Thái Đơn Nucleotid (Snp) Và Đột Biến Một Số ...
Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Thái Đơn Nucleotid (Snp) Và Đột Biến Một Số ...Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Thái Đơn Nucleotid (Snp) Và Đột Biến Một Số ...
Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Thái Đơn Nucleotid (Snp) Và Đột Biến Một Số ...tcoco3199
 
Luận Văn Đánh Giá Chức Năng Tai Giữa Trên Bệnh Nhân Khe Hở Vòm Miệng.doc
Luận Văn Đánh Giá Chức Năng Tai Giữa Trên Bệnh Nhân Khe Hở Vòm Miệng.docLuận Văn Đánh Giá Chức Năng Tai Giữa Trên Bệnh Nhân Khe Hở Vòm Miệng.doc
Luận Văn Đánh Giá Chức Năng Tai Giữa Trên Bệnh Nhân Khe Hở Vòm Miệng.doctcoco3199
 
Luận Văn Đánh Giá Hiệu Quả Cai Thuốc Lá Của Phương Pháp Tư Vấn Trực Tiếp Kết ...
Luận Văn Đánh Giá Hiệu Quả Cai Thuốc Lá Của Phương Pháp Tư Vấn Trực Tiếp Kết ...Luận Văn Đánh Giá Hiệu Quả Cai Thuốc Lá Của Phương Pháp Tư Vấn Trực Tiếp Kết ...
Luận Văn Đánh Giá Hiệu Quả Cai Thuốc Lá Của Phương Pháp Tư Vấn Trực Tiếp Kết ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Các Yếu Tố Nguy Cơ Viê...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Các Yếu Tố Nguy Cơ Viê...Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Các Yếu Tố Nguy Cơ Viê...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Các Yếu Tố Nguy Cơ Viê...tcoco3199
 
Luận Văn Thực Trạng Tăng Huyết Áp Và Hiệu Quả Của Mô Hình Quản Lý Điều Trị Tạ...
Luận Văn Thực Trạng Tăng Huyết Áp Và Hiệu Quả Của Mô Hình Quản Lý Điều Trị Tạ...Luận Văn Thực Trạng Tăng Huyết Áp Và Hiệu Quả Của Mô Hình Quản Lý Điều Trị Tạ...
Luận Văn Thực Trạng Tăng Huyết Áp Và Hiệu Quả Của Mô Hình Quản Lý Điều Trị Tạ...tcoco3199
 

More Related Content

Similar to Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Liên Quan Đến Loãng Xƣơng Ở Nam Giới.doc

Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái Nhân Trắc Và Phẫu Thuật Tạo Hình Nếp Mi Trên Ở ...
Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái Nhân Trắc Và Phẫu Thuật Tạo Hình Nếp Mi Trên Ở ...Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái Nhân Trắc Và Phẫu Thuật Tạo Hình Nếp Mi Trên Ở ...
Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái Nhân Trắc Và Phẫu Thuật Tạo Hình Nếp Mi Trên Ở ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Tac Dung Vô Cảm Trong Mổ Va Giảm Đau Sau Mổ Của Gây Têc A...
Luận Văn Nghiên Cứu Tac Dung Vô Cảm Trong Mổ Va Giảm Đau Sau Mổ Của Gây Têc A...Luận Văn Nghiên Cứu Tac Dung Vô Cảm Trong Mổ Va Giảm Đau Sau Mổ Của Gây Têc A...
Luận Văn Nghiên Cứu Tac Dung Vô Cảm Trong Mổ Va Giảm Đau Sau Mổ Của Gây Têc A...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và A...
Luận Văn Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và A...Luận Văn Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và A...
Luận Văn Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và A...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Thực Trạng Bệnh Lý Quanh Răng Và Hiệu Quả Điều Trị Phẫu T...
Luận Văn Nghiên Cứu Thực Trạng Bệnh Lý Quanh Răng Và Hiệu Quả Điều Trị Phẫu T...Luận Văn Nghiên Cứu Thực Trạng Bệnh Lý Quanh Răng Và Hiệu Quả Điều Trị Phẫu T...
Luận Văn Nghiên Cứu Thực Trạng Bệnh Lý Quanh Răng Và Hiệu Quả Điều Trị Phẫu T...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Hình Ảnh Học Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Kỹ Thuật L...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Hình Ảnh Học Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Kỹ Thuật L...Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Hình Ảnh Học Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Kỹ Thuật L...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Hình Ảnh Học Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Kỹ Thuật L...tcoco3199
 
Luận Văn Điều Trị Nơ Vi Tế Bào Hắc Tố Bẩm Sinh Khổng Lồ Bằng Phƣơng Pháp Giãn...
Luận Văn Điều Trị Nơ Vi Tế Bào Hắc Tố Bẩm Sinh Khổng Lồ Bằng Phƣơng Pháp Giãn...Luận Văn Điều Trị Nơ Vi Tế Bào Hắc Tố Bẩm Sinh Khổng Lồ Bằng Phƣơng Pháp Giãn...
Luận Văn Điều Trị Nơ Vi Tế Bào Hắc Tố Bẩm Sinh Khổng Lồ Bằng Phƣơng Pháp Giãn...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Sàng Lọc Phát Hiện Ung Thư Phổi Ở Đối Tượng Trên ...
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Sàng Lọc Phát Hiện Ung Thư Phổi Ở Đối Tượng Trên ...Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Sàng Lọc Phát Hiện Ung Thư Phổi Ở Đối Tượng Trên ...
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Sàng Lọc Phát Hiện Ung Thư Phổi Ở Đối Tượng Trên ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Và Kết Quả Điều Trị Bệnh Mạch Máu Hắc M...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Và Kết Quả Điều Trị Bệnh Mạch Máu Hắc M...Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Và Kết Quả Điều Trị Bệnh Mạch Máu Hắc M...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Và Kết Quả Điều Trị Bệnh Mạch Máu Hắc M...tcoco3199
 
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ Giai Đ...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ Giai Đ...Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ Giai Đ...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ Giai Đ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đột Biến Gen, Lâm Sàng Và Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đƣờng Sơ...
Luận Văn Nghiên Cứu Đột Biến Gen, Lâm Sàng Và Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đƣờng Sơ...Luận Văn Nghiên Cứu Đột Biến Gen, Lâm Sàng Và Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đƣờng Sơ...
Luận Văn Nghiên Cứu Đột Biến Gen, Lâm Sàng Và Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đƣờng Sơ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Nội Soi Hỗ Trợ Cắt Khối Tá Tràng Đầu ...
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Nội Soi Hỗ Trợ Cắt Khối Tá Tràng Đầu ...Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Nội Soi Hỗ Trợ Cắt Khối Tá Tràng Đầu ...
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Nội Soi Hỗ Trợ Cắt Khối Tá Tràng Đầu ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Gạn Tách Tế Bào Máu Bằng Máy Tách Tế Bào Tự Động ...
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Gạn Tách Tế Bào Máu Bằng Máy Tách Tế Bào Tự Động ...Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Gạn Tách Tế Bào Máu Bằng Máy Tách Tế Bào Tự Động ...
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Gạn Tách Tế Bào Máu Bằng Máy Tách Tế Bào Tự Động ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Tỉ Lệ Mắc Mới Ung Thư Vú Ở Phụ Nữ Hà Nội Giai Đoạn 2014 -...
Luận Văn Nghiên Cứu Tỉ Lệ Mắc Mới Ung Thư Vú Ở Phụ Nữ Hà Nội Giai Đoạn 2014 -...Luận Văn Nghiên Cứu Tỉ Lệ Mắc Mới Ung Thư Vú Ở Phụ Nữ Hà Nội Giai Đoạn 2014 -...
Luận Văn Nghiên Cứu Tỉ Lệ Mắc Mới Ung Thư Vú Ở Phụ Nữ Hà Nội Giai Đoạn 2014 -...tcoco3199
 
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Xa Sau Phẫu Thuật Triệt Căn Ung Thư Biểu Mô Tuyến D...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Xa Sau Phẫu Thuật Triệt Căn Ung Thư Biểu Mô Tuyến D...Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Xa Sau Phẫu Thuật Triệt Căn Ung Thư Biểu Mô Tuyến D...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Xa Sau Phẫu Thuật Triệt Căn Ung Thư Biểu Mô Tuyến D...tcoco3199
 
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị.doc
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị.docNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị.doc
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị.docDịch vụ viết đề tài trọn gói 0934.573.149
 
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Phác Đồ Paclitaxel- Carboplati...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Phác Đồ Paclitaxel- Carboplati...Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Phác Đồ Paclitaxel- Carboplati...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Phác Đồ Paclitaxel- Carboplati...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Fontan Với Ống Nối Ngoài Tim Điều Trị...
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Fontan Với Ống Nối Ngoài Tim Điều Trị...Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Fontan Với Ống Nối Ngoài Tim Điều Trị...
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Fontan Với Ống Nối Ngoài Tim Điều Trị...tcoco3199
 
Luận Án Tiến Sĩ Y Học Nghiên Cứu Giải Phẫu Động Mạch Vành Trên Hình Ảnh Chụp ...
Luận Án Tiến Sĩ Y Học Nghiên Cứu Giải Phẫu Động Mạch Vành Trên Hình Ảnh Chụp ...Luận Án Tiến Sĩ Y Học Nghiên Cứu Giải Phẫu Động Mạch Vành Trên Hình Ảnh Chụp ...
Luận Án Tiến Sĩ Y Học Nghiên Cứu Giải Phẫu Động Mạch Vành Trên Hình Ảnh Chụp ...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Tiên Lượng Của...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Tiên Lượng Của...Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Tiên Lượng Của...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Tiên Lượng Của...tcoco3199
 
Luận Văn Nghiên Cứu Tình Trạng Kiểm Soát Hen Ở Trẻ Em Hen Phế Quản Có Viêm Mũ...
Luận Văn Nghiên Cứu Tình Trạng Kiểm Soát Hen Ở Trẻ Em Hen Phế Quản Có Viêm Mũ...Luận Văn Nghiên Cứu Tình Trạng Kiểm Soát Hen Ở Trẻ Em Hen Phế Quản Có Viêm Mũ...
Luận Văn Nghiên Cứu Tình Trạng Kiểm Soát Hen Ở Trẻ Em Hen Phế Quản Có Viêm Mũ...tcoco3199
 

Similar to Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Liên Quan Đến Loãng Xƣơng Ở Nam Giới.doc (20)

Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái Nhân Trắc Và Phẫu Thuật Tạo Hình Nếp Mi Trên Ở ...
Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái Nhân Trắc Và Phẫu Thuật Tạo Hình Nếp Mi Trên Ở ...Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái Nhân Trắc Và Phẫu Thuật Tạo Hình Nếp Mi Trên Ở ...
Luận Văn Nghiên Cứu Hình Thái Nhân Trắc Và Phẫu Thuật Tạo Hình Nếp Mi Trên Ở ...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Tac Dung Vô Cảm Trong Mổ Va Giảm Đau Sau Mổ Của Gây Têc A...
Luận Văn Nghiên Cứu Tac Dung Vô Cảm Trong Mổ Va Giảm Đau Sau Mổ Của Gây Têc A...Luận Văn Nghiên Cứu Tac Dung Vô Cảm Trong Mổ Va Giảm Đau Sau Mổ Của Gây Têc A...
Luận Văn Nghiên Cứu Tac Dung Vô Cảm Trong Mổ Va Giảm Đau Sau Mổ Của Gây Têc A...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và A...
Luận Văn Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và A...Luận Văn Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và A...
Luận Văn Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và A...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Thực Trạng Bệnh Lý Quanh Răng Và Hiệu Quả Điều Trị Phẫu T...
Luận Văn Nghiên Cứu Thực Trạng Bệnh Lý Quanh Răng Và Hiệu Quả Điều Trị Phẫu T...Luận Văn Nghiên Cứu Thực Trạng Bệnh Lý Quanh Răng Và Hiệu Quả Điều Trị Phẫu T...
Luận Văn Nghiên Cứu Thực Trạng Bệnh Lý Quanh Răng Và Hiệu Quả Điều Trị Phẫu T...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Hình Ảnh Học Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Kỹ Thuật L...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Hình Ảnh Học Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Kỹ Thuật L...Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Hình Ảnh Học Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Kỹ Thuật L...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Hình Ảnh Học Và Đánh Giá Hiệu Quả Của Kỹ Thuật L...
 
Luận Văn Điều Trị Nơ Vi Tế Bào Hắc Tố Bẩm Sinh Khổng Lồ Bằng Phƣơng Pháp Giãn...
Luận Văn Điều Trị Nơ Vi Tế Bào Hắc Tố Bẩm Sinh Khổng Lồ Bằng Phƣơng Pháp Giãn...Luận Văn Điều Trị Nơ Vi Tế Bào Hắc Tố Bẩm Sinh Khổng Lồ Bằng Phƣơng Pháp Giãn...
Luận Văn Điều Trị Nơ Vi Tế Bào Hắc Tố Bẩm Sinh Khổng Lồ Bằng Phƣơng Pháp Giãn...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Sàng Lọc Phát Hiện Ung Thư Phổi Ở Đối Tượng Trên ...
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Sàng Lọc Phát Hiện Ung Thư Phổi Ở Đối Tượng Trên ...Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Sàng Lọc Phát Hiện Ung Thư Phổi Ở Đối Tượng Trên ...
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Sàng Lọc Phát Hiện Ung Thư Phổi Ở Đối Tượng Trên ...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Và Kết Quả Điều Trị Bệnh Mạch Máu Hắc M...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Và Kết Quả Điều Trị Bệnh Mạch Máu Hắc M...Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Và Kết Quả Điều Trị Bệnh Mạch Máu Hắc M...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng Và Kết Quả Điều Trị Bệnh Mạch Máu Hắc M...
 
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ Giai Đ...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ Giai Đ...Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ Giai Đ...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Phổi Tế Bào Nhỏ Giai Đ...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đột Biến Gen, Lâm Sàng Và Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đƣờng Sơ...
Luận Văn Nghiên Cứu Đột Biến Gen, Lâm Sàng Và Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đƣờng Sơ...Luận Văn Nghiên Cứu Đột Biến Gen, Lâm Sàng Và Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đƣờng Sơ...
Luận Văn Nghiên Cứu Đột Biến Gen, Lâm Sàng Và Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đƣờng Sơ...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Nội Soi Hỗ Trợ Cắt Khối Tá Tràng Đầu ...
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Nội Soi Hỗ Trợ Cắt Khối Tá Tràng Đầu ...Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Nội Soi Hỗ Trợ Cắt Khối Tá Tràng Đầu ...
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Nội Soi Hỗ Trợ Cắt Khối Tá Tràng Đầu ...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Gạn Tách Tế Bào Máu Bằng Máy Tách Tế Bào Tự Động ...
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Gạn Tách Tế Bào Máu Bằng Máy Tách Tế Bào Tự Động ...Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Gạn Tách Tế Bào Máu Bằng Máy Tách Tế Bào Tự Động ...
Luận Văn Nghiên Cứu Kết Quả Gạn Tách Tế Bào Máu Bằng Máy Tách Tế Bào Tự Động ...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Tỉ Lệ Mắc Mới Ung Thư Vú Ở Phụ Nữ Hà Nội Giai Đoạn 2014 -...
Luận Văn Nghiên Cứu Tỉ Lệ Mắc Mới Ung Thư Vú Ở Phụ Nữ Hà Nội Giai Đoạn 2014 -...Luận Văn Nghiên Cứu Tỉ Lệ Mắc Mới Ung Thư Vú Ở Phụ Nữ Hà Nội Giai Đoạn 2014 -...
Luận Văn Nghiên Cứu Tỉ Lệ Mắc Mới Ung Thư Vú Ở Phụ Nữ Hà Nội Giai Đoạn 2014 -...
 
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Xa Sau Phẫu Thuật Triệt Căn Ung Thư Biểu Mô Tuyến D...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Xa Sau Phẫu Thuật Triệt Căn Ung Thư Biểu Mô Tuyến D...Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Xa Sau Phẫu Thuật Triệt Căn Ung Thư Biểu Mô Tuyến D...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Xa Sau Phẫu Thuật Triệt Căn Ung Thư Biểu Mô Tuyến D...
 
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị.doc
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị.docNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị.doc
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị.doc
 
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Phác Đồ Paclitaxel- Carboplati...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Phác Đồ Paclitaxel- Carboplati...Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Phác Đồ Paclitaxel- Carboplati...
Luận Văn Đánh Giá Kết Quả Hoá Xạ Trị Đồng Thời Phác Đồ Paclitaxel- Carboplati...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Fontan Với Ống Nối Ngoài Tim Điều Trị...
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Fontan Với Ống Nối Ngoài Tim Điều Trị...Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Fontan Với Ống Nối Ngoài Tim Điều Trị...
Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Phẫu Thuật Fontan Với Ống Nối Ngoài Tim Điều Trị...
 
Luận Án Tiến Sĩ Y Học Nghiên Cứu Giải Phẫu Động Mạch Vành Trên Hình Ảnh Chụp ...
Luận Án Tiến Sĩ Y Học Nghiên Cứu Giải Phẫu Động Mạch Vành Trên Hình Ảnh Chụp ...Luận Án Tiến Sĩ Y Học Nghiên Cứu Giải Phẫu Động Mạch Vành Trên Hình Ảnh Chụp ...
Luận Án Tiến Sĩ Y Học Nghiên Cứu Giải Phẫu Động Mạch Vành Trên Hình Ảnh Chụp ...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Tiên Lượng Của...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Tiên Lượng Của...Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Tiên Lượng Của...
Luận Văn Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Giá Trị Tiên Lượng Của...
 
Luận Văn Nghiên Cứu Tình Trạng Kiểm Soát Hen Ở Trẻ Em Hen Phế Quản Có Viêm Mũ...
Luận Văn Nghiên Cứu Tình Trạng Kiểm Soát Hen Ở Trẻ Em Hen Phế Quản Có Viêm Mũ...Luận Văn Nghiên Cứu Tình Trạng Kiểm Soát Hen Ở Trẻ Em Hen Phế Quản Có Viêm Mũ...
Luận Văn Nghiên Cứu Tình Trạng Kiểm Soát Hen Ở Trẻ Em Hen Phế Quản Có Viêm Mũ...
 

More from tcoco3199

Luận Văn Tìm Hiểu Các Thiết Bị Điện Trong Nhà Máy Nhiệt Điện, Đi Sâu Nghiên C...
Luận Văn Tìm Hiểu Các Thiết Bị Điện Trong Nhà Máy Nhiệt Điện, Đi Sâu Nghiên C...Luận Văn Tìm Hiểu Các Thiết Bị Điện Trong Nhà Máy Nhiệt Điện, Đi Sâu Nghiên C...
Luận Văn Tìm Hiểu Các Thiết Bị Điện Trong Nhà Máy Nhiệt Điện, Đi Sâu Nghiên C...tcoco3199
 
Luận Văn Tìm Hiểu Các Công Trình Kiến Trúc Pháp Tại Hải Phòng Và Đề Xuất Một ...
Luận Văn Tìm Hiểu Các Công Trình Kiến Trúc Pháp Tại Hải Phòng Và Đề Xuất Một ...Luận Văn Tìm Hiểu Các Công Trình Kiến Trúc Pháp Tại Hải Phòng Và Đề Xuất Một ...
Luận Văn Tìm Hiểu Các Công Trình Kiến Trúc Pháp Tại Hải Phòng Và Đề Xuất Một ...tcoco3199
 
Luận Văn Tìm Hiểu Bài Toán Đánh Giá Sự Tƣơng Quan Giữa Hai Ảnh.doc
Luận Văn Tìm Hiểu Bài Toán Đánh Giá Sự Tƣơng Quan Giữa Hai Ảnh.docLuận Văn Tìm Hiểu Bài Toán Đánh Giá Sự Tƣơng Quan Giữa Hai Ảnh.doc
Luận Văn Tìm Hiểu Bài Toán Đánh Giá Sự Tƣơng Quan Giữa Hai Ảnh.doctcoco3199
 
Luận Văn Tiến Sĩ Y Học Ứng Dụng Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Đợ...
Luận Văn Tiến Sĩ Y Học Ứng Dụng Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Đợ...Luận Văn Tiến Sĩ Y Học Ứng Dụng Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Đợ...
Luận Văn Tiến Sĩ Y Học Ứng Dụng Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Đợ...tcoco3199
 
Luận Văn Tích Hợp Và Dung Hòa Các Ý Kiến Trong Hệ Trợ Giúp Quyết Định Đa Tiêu...
Luận Văn Tích Hợp Và Dung Hòa Các Ý Kiến Trong Hệ Trợ Giúp Quyết Định Đa Tiêu...Luận Văn Tích Hợp Và Dung Hòa Các Ý Kiến Trong Hệ Trợ Giúp Quyết Định Đa Tiêu...
Luận Văn Tích Hợp Và Dung Hòa Các Ý Kiến Trong Hệ Trợ Giúp Quyết Định Đa Tiêu...tcoco3199
 
Luận Văn Thực Trạng Và Một Số Giải Pháp Góp Phần Cải Thiện Hoạt Động Khám Chữ...
Luận Văn Thực Trạng Và Một Số Giải Pháp Góp Phần Cải Thiện Hoạt Động Khám Chữ...Luận Văn Thực Trạng Và Một Số Giải Pháp Góp Phần Cải Thiện Hoạt Động Khám Chữ...
Luận Văn Thực Trạng Và Một Số Giải Pháp Góp Phần Cải Thiện Hoạt Động Khám Chữ...tcoco3199
 
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Tạo Động Lực Cho Người Lao Động Tại Công Ty ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Tạo Động Lực Cho Người Lao Động Tại Công Ty ...Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Tạo Động Lực Cho Người Lao Động Tại Công Ty ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Tạo Động Lực Cho Người Lao Động Tại Công Ty ...tcoco3199
 
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Phát Triển Du Lịch Bền Vững Tại Khu Du Lịch ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Phát Triển Du Lịch Bền Vững Tại Khu Du Lịch ...Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Phát Triển Du Lịch Bền Vững Tại Khu Du Lịch ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Phát Triển Du Lịch Bền Vững Tại Khu Du Lịch ...tcoco3199
 
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Văn Hóa Doanh Nghiệp Tại Công ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Văn Hóa Doanh Nghiệp Tại Công ...Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Văn Hóa Doanh Nghiệp Tại Công ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Văn Hóa Doanh Nghiệp Tại Công ...tcoco3199
 
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Hiệu Quả Phát Triển Du Lịch.doc
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Hiệu Quả Phát Triển Du Lịch.docLuận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Hiệu Quả Phát Triển Du Lịch.doc
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Hiệu Quả Phát Triển Du Lịch.doctcoco3199
 
Luận Văn Xây Dựng Website Hellen Tea & Coffee.docx
Luận Văn Xây Dựng Website Hellen Tea & Coffee.docxLuận Văn Xây Dựng Website Hellen Tea & Coffee.docx
Luận Văn Xây Dựng Website Hellen Tea & Coffee.docxtcoco3199
 
Luận Văn Xây Dựng Ứng Phần Mềm Nguồn Mở Alegrocart Xây Dựng Website Bán Hàng....
Luận Văn Xây Dựng Ứng Phần Mềm Nguồn Mở Alegrocart Xây Dựng Website Bán Hàng....Luận Văn Xây Dựng Ứng Phần Mềm Nguồn Mở Alegrocart Xây Dựng Website Bán Hàng....
Luận Văn Xây Dựng Ứng Phần Mềm Nguồn Mở Alegrocart Xây Dựng Website Bán Hàng....tcoco3199
 
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Quản Lý Khách Hàng Của Quỹ Vay Vốn Liên Đoàn Lao Đ...
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Quản Lý Khách Hàng Của Quỹ Vay Vốn Liên Đoàn Lao Đ...Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Quản Lý Khách Hàng Của Quỹ Vay Vốn Liên Đoàn Lao Đ...
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Quản Lý Khách Hàng Của Quỹ Vay Vốn Liên Đoàn Lao Đ...tcoco3199
 
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Đăng Ký Ăn Trưa Tại Trường Đại Học Quản Lý Và Công...
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Đăng Ký Ăn Trưa Tại Trường Đại Học Quản Lý Và Công...Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Đăng Ký Ăn Trưa Tại Trường Đại Học Quản Lý Và Công...
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Đăng Ký Ăn Trưa Tại Trường Đại Học Quản Lý Và Công...tcoco3199
 
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Android Lấy Thông Tin Dự Báo Thời Tiết.docx
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Android Lấy Thông Tin Dự Báo Thời Tiết.docxLuận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Android Lấy Thông Tin Dự Báo Thời Tiết.docx
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Android Lấy Thông Tin Dự Báo Thời Tiết.docxtcoco3199
 
Luận Văn Xây Dựng Chương Trình Hỗ Trợ Đăng Ký Kế Hoạch Công Tác Năm Học Trên ...
Luận Văn Xây Dựng Chương Trình Hỗ Trợ Đăng Ký Kế Hoạch Công Tác Năm Học Trên ...Luận Văn Xây Dựng Chương Trình Hỗ Trợ Đăng Ký Kế Hoạch Công Tác Năm Học Trên ...
Luận Văn Xây Dựng Chương Trình Hỗ Trợ Đăng Ký Kế Hoạch Công Tác Năm Học Trên ...tcoco3199
 
Luận Văn Ước Lượng Tập Điểm Tương Đồng Giữa Hai Ảnh Dựa Trên Đối Sánh Đặc Trư...
Luận Văn Ước Lượng Tập Điểm Tương Đồng Giữa Hai Ảnh Dựa Trên Đối Sánh Đặc Trư...Luận Văn Ước Lượng Tập Điểm Tương Đồng Giữa Hai Ảnh Dựa Trên Đối Sánh Đặc Trư...
Luận Văn Ước Lượng Tập Điểm Tương Đồng Giữa Hai Ảnh Dựa Trên Đối Sánh Đặc Trư...tcoco3199
 
Luận Văn Ứng Dụng Phép Toán Hình Thái Cho Bài Toán Phát Hiện Khuôn Mặt Dựa Và...
Luận Văn Ứng Dụng Phép Toán Hình Thái Cho Bài Toán Phát Hiện Khuôn Mặt Dựa Và...Luận Văn Ứng Dụng Phép Toán Hình Thái Cho Bài Toán Phát Hiện Khuôn Mặt Dựa Và...
Luận Văn Ứng Dụng Phép Toán Hình Thái Cho Bài Toán Phát Hiện Khuôn Mặt Dựa Và...tcoco3199
 
Luận Văn Ứng Dụng Logic Mờ Điều Khiển Quá Trình Nhiệt Lò Sấy.docx
Luận Văn Ứng Dụng Logic Mờ Điều Khiển Quá Trình Nhiệt Lò Sấy.docxLuận Văn Ứng Dụng Logic Mờ Điều Khiển Quá Trình Nhiệt Lò Sấy.docx
Luận Văn Ứng Dụng Logic Mờ Điều Khiển Quá Trình Nhiệt Lò Sấy.docxtcoco3199
 
Luận Văn Thạc Sĩ Trường Tiểu Học Đoàn Kết.docx
Luận Văn Thạc Sĩ Trường Tiểu Học Đoàn Kết.docxLuận Văn Thạc Sĩ Trường Tiểu Học Đoàn Kết.docx
Luận Văn Thạc Sĩ Trường Tiểu Học Đoàn Kết.docxtcoco3199
 

More from tcoco3199 (20)

Luận Văn Tìm Hiểu Các Thiết Bị Điện Trong Nhà Máy Nhiệt Điện, Đi Sâu Nghiên C...
Luận Văn Tìm Hiểu Các Thiết Bị Điện Trong Nhà Máy Nhiệt Điện, Đi Sâu Nghiên C...Luận Văn Tìm Hiểu Các Thiết Bị Điện Trong Nhà Máy Nhiệt Điện, Đi Sâu Nghiên C...
Luận Văn Tìm Hiểu Các Thiết Bị Điện Trong Nhà Máy Nhiệt Điện, Đi Sâu Nghiên C...
 
Luận Văn Tìm Hiểu Các Công Trình Kiến Trúc Pháp Tại Hải Phòng Và Đề Xuất Một ...
Luận Văn Tìm Hiểu Các Công Trình Kiến Trúc Pháp Tại Hải Phòng Và Đề Xuất Một ...Luận Văn Tìm Hiểu Các Công Trình Kiến Trúc Pháp Tại Hải Phòng Và Đề Xuất Một ...
Luận Văn Tìm Hiểu Các Công Trình Kiến Trúc Pháp Tại Hải Phòng Và Đề Xuất Một ...
 
Luận Văn Tìm Hiểu Bài Toán Đánh Giá Sự Tƣơng Quan Giữa Hai Ảnh.doc
Luận Văn Tìm Hiểu Bài Toán Đánh Giá Sự Tƣơng Quan Giữa Hai Ảnh.docLuận Văn Tìm Hiểu Bài Toán Đánh Giá Sự Tƣơng Quan Giữa Hai Ảnh.doc
Luận Văn Tìm Hiểu Bài Toán Đánh Giá Sự Tƣơng Quan Giữa Hai Ảnh.doc
 
Luận Văn Tiến Sĩ Y Học Ứng Dụng Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Đợ...
Luận Văn Tiến Sĩ Y Học Ứng Dụng Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Đợ...Luận Văn Tiến Sĩ Y Học Ứng Dụng Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Đợ...
Luận Văn Tiến Sĩ Y Học Ứng Dụng Kỹ Thuật Lọc Máu Liên Tục Trong Điều Trị Đợ...
 
Luận Văn Tích Hợp Và Dung Hòa Các Ý Kiến Trong Hệ Trợ Giúp Quyết Định Đa Tiêu...
Luận Văn Tích Hợp Và Dung Hòa Các Ý Kiến Trong Hệ Trợ Giúp Quyết Định Đa Tiêu...Luận Văn Tích Hợp Và Dung Hòa Các Ý Kiến Trong Hệ Trợ Giúp Quyết Định Đa Tiêu...
Luận Văn Tích Hợp Và Dung Hòa Các Ý Kiến Trong Hệ Trợ Giúp Quyết Định Đa Tiêu...
 
Luận Văn Thực Trạng Và Một Số Giải Pháp Góp Phần Cải Thiện Hoạt Động Khám Chữ...
Luận Văn Thực Trạng Và Một Số Giải Pháp Góp Phần Cải Thiện Hoạt Động Khám Chữ...Luận Văn Thực Trạng Và Một Số Giải Pháp Góp Phần Cải Thiện Hoạt Động Khám Chữ...
Luận Văn Thực Trạng Và Một Số Giải Pháp Góp Phần Cải Thiện Hoạt Động Khám Chữ...
 
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Tạo Động Lực Cho Người Lao Động Tại Công Ty ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Tạo Động Lực Cho Người Lao Động Tại Công Ty ...Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Tạo Động Lực Cho Người Lao Động Tại Công Ty ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Tạo Động Lực Cho Người Lao Động Tại Công Ty ...
 
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Phát Triển Du Lịch Bền Vững Tại Khu Du Lịch ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Phát Triển Du Lịch Bền Vững Tại Khu Du Lịch ...Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Phát Triển Du Lịch Bền Vững Tại Khu Du Lịch ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Phát Triển Du Lịch Bền Vững Tại Khu Du Lịch ...
 
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Văn Hóa Doanh Nghiệp Tại Công ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Văn Hóa Doanh Nghiệp Tại Công ...Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Văn Hóa Doanh Nghiệp Tại Công ...
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Văn Hóa Doanh Nghiệp Tại Công ...
 
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Hiệu Quả Phát Triển Du Lịch.doc
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Hiệu Quả Phát Triển Du Lịch.docLuận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Hiệu Quả Phát Triển Du Lịch.doc
Luận Văn Thực Trạng Và Giải Pháp Nhằm Nâng Cao Hiệu Quả Phát Triển Du Lịch.doc
 
Luận Văn Xây Dựng Website Hellen Tea & Coffee.docx
Luận Văn Xây Dựng Website Hellen Tea & Coffee.docxLuận Văn Xây Dựng Website Hellen Tea & Coffee.docx
Luận Văn Xây Dựng Website Hellen Tea & Coffee.docx
 
Luận Văn Xây Dựng Ứng Phần Mềm Nguồn Mở Alegrocart Xây Dựng Website Bán Hàng....
Luận Văn Xây Dựng Ứng Phần Mềm Nguồn Mở Alegrocart Xây Dựng Website Bán Hàng....Luận Văn Xây Dựng Ứng Phần Mềm Nguồn Mở Alegrocart Xây Dựng Website Bán Hàng....
Luận Văn Xây Dựng Ứng Phần Mềm Nguồn Mở Alegrocart Xây Dựng Website Bán Hàng....
 
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Quản Lý Khách Hàng Của Quỹ Vay Vốn Liên Đoàn Lao Đ...
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Quản Lý Khách Hàng Của Quỹ Vay Vốn Liên Đoàn Lao Đ...Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Quản Lý Khách Hàng Của Quỹ Vay Vốn Liên Đoàn Lao Đ...
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Quản Lý Khách Hàng Của Quỹ Vay Vốn Liên Đoàn Lao Đ...
 
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Đăng Ký Ăn Trưa Tại Trường Đại Học Quản Lý Và Công...
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Đăng Ký Ăn Trưa Tại Trường Đại Học Quản Lý Và Công...Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Đăng Ký Ăn Trưa Tại Trường Đại Học Quản Lý Và Công...
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Đăng Ký Ăn Trưa Tại Trường Đại Học Quản Lý Và Công...
 
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Android Lấy Thông Tin Dự Báo Thời Tiết.docx
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Android Lấy Thông Tin Dự Báo Thời Tiết.docxLuận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Android Lấy Thông Tin Dự Báo Thời Tiết.docx
Luận Văn Xây Dựng Ứng Dụng Android Lấy Thông Tin Dự Báo Thời Tiết.docx
 
Luận Văn Xây Dựng Chương Trình Hỗ Trợ Đăng Ký Kế Hoạch Công Tác Năm Học Trên ...
Luận Văn Xây Dựng Chương Trình Hỗ Trợ Đăng Ký Kế Hoạch Công Tác Năm Học Trên ...Luận Văn Xây Dựng Chương Trình Hỗ Trợ Đăng Ký Kế Hoạch Công Tác Năm Học Trên ...
Luận Văn Xây Dựng Chương Trình Hỗ Trợ Đăng Ký Kế Hoạch Công Tác Năm Học Trên ...
 
Luận Văn Ước Lượng Tập Điểm Tương Đồng Giữa Hai Ảnh Dựa Trên Đối Sánh Đặc Trư...
Luận Văn Ước Lượng Tập Điểm Tương Đồng Giữa Hai Ảnh Dựa Trên Đối Sánh Đặc Trư...Luận Văn Ước Lượng Tập Điểm Tương Đồng Giữa Hai Ảnh Dựa Trên Đối Sánh Đặc Trư...
Luận Văn Ước Lượng Tập Điểm Tương Đồng Giữa Hai Ảnh Dựa Trên Đối Sánh Đặc Trư...
 
Luận Văn Ứng Dụng Phép Toán Hình Thái Cho Bài Toán Phát Hiện Khuôn Mặt Dựa Và...
Luận Văn Ứng Dụng Phép Toán Hình Thái Cho Bài Toán Phát Hiện Khuôn Mặt Dựa Và...Luận Văn Ứng Dụng Phép Toán Hình Thái Cho Bài Toán Phát Hiện Khuôn Mặt Dựa Và...
Luận Văn Ứng Dụng Phép Toán Hình Thái Cho Bài Toán Phát Hiện Khuôn Mặt Dựa Và...
 
Luận Văn Ứng Dụng Logic Mờ Điều Khiển Quá Trình Nhiệt Lò Sấy.docx
Luận Văn Ứng Dụng Logic Mờ Điều Khiển Quá Trình Nhiệt Lò Sấy.docxLuận Văn Ứng Dụng Logic Mờ Điều Khiển Quá Trình Nhiệt Lò Sấy.docx
Luận Văn Ứng Dụng Logic Mờ Điều Khiển Quá Trình Nhiệt Lò Sấy.docx
 
Luận Văn Thạc Sĩ Trường Tiểu Học Đoàn Kết.docx
Luận Văn Thạc Sĩ Trường Tiểu Học Đoàn Kết.docxLuận Văn Thạc Sĩ Trường Tiểu Học Đoàn Kết.docx
Luận Văn Thạc Sĩ Trường Tiểu Học Đoàn Kết.docx
 

Recently uploaded

BỘ ĐỀ KIỂM TRA GIỮA KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MI...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA GIỮA KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MI...BỘ ĐỀ KIỂM TRA GIỮA KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MI...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA GIỮA KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BÀI GIẢNG POWERPOINT, WORKSHEET TIẾNG ANH 6 - I-LEARN SMART WORLD - HK2 (CÓ V...
BÀI GIẢNG POWERPOINT, WORKSHEET TIẾNG ANH 6 - I-LEARN SMART WORLD - HK2 (CÓ V...BÀI GIẢNG POWERPOINT, WORKSHEET TIẾNG ANH 6 - I-LEARN SMART WORLD - HK2 (CÓ V...
BÀI GIẢNG POWERPOINT, WORKSHEET TIẾNG ANH 6 - I-LEARN SMART WORLD - HK2 (CÓ V...Nguyen Thanh Tu Collection
 
SGK Tràn dịch màng phổi Y4 RÁT LÀ HAY.pdf
SGK Tràn dịch màng phổi Y4 RÁT LÀ HAY.pdfSGK Tràn dịch màng phổi Y4 RÁT LÀ HAY.pdf
SGK Tràn dịch màng phổi Y4 RÁT LÀ HAY.pdfHongBiThi1
 
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI MỘT SỐ VẤN ĐỀ SỐ HỌC TRONG CÁC KÌ THI OLYMPIC TOÁ...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI MỘT SỐ VẤN ĐỀ SỐ HỌC TRONG CÁC KÌ THI OLYMPIC TOÁ...TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI MỘT SỐ VẤN ĐỀ SỐ HỌC TRONG CÁC KÌ THI OLYMPIC TOÁ...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI MỘT SỐ VẤN ĐỀ SỐ HỌC TRONG CÁC KÌ THI OLYMPIC TOÁ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO TRÀ TÚI LỌC ĐẢ...
BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO TRÀ TÚI LỌC ĐẢ...BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO TRÀ TÚI LỌC ĐẢ...
BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO TRÀ TÚI LỌC ĐẢ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TẬP VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ TRONG HÓA HỮU CƠ PH...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TẬP VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ TRONG HÓA HỮU CƠ PH...TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TẬP VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ TRONG HÓA HỮU CƠ PH...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TẬP VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ TRONG HÓA HỮU CƠ PH...Nguyen Thanh Tu Collection
 
ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI CẤP HUYỆN + CẤP TỈNH 2023 MÔN NGỮ VĂN LỚP 9 THCS (2...
ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI CẤP HUYỆN + CẤP TỈNH 2023 MÔN NGỮ VĂN LỚP 9 THCS (2...ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI CẤP HUYỆN + CẤP TỈNH 2023 MÔN NGỮ VĂN LỚP 9 THCS (2...
ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI CẤP HUYỆN + CẤP TỈNH 2023 MÔN NGỮ VĂN LỚP 9 THCS (2...Nguyen Thanh Tu Collection
 
NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ KHẢ NĂNG XUA MUỖI AEDES AEGYPTI TRONG KHÔNG ...
NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ KHẢ NĂNG XUA MUỖI AEDES AEGYPTI TRONG KHÔNG ...NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ KHẢ NĂNG XUA MUỖI AEDES AEGYPTI TRONG KHÔNG ...
NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ KHẢ NĂNG XUA MUỖI AEDES AEGYPTI TRONG KHÔNG ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BỘ ĐỀ THEO CHUYÊN ĐỀ + LUYỆN ĐỀ TỔNG HỢP + MỘT SỐ BÀI NGHỊ LUẬN HAY BỒI DƯỠNG...
BỘ ĐỀ THEO CHUYÊN ĐỀ + LUYỆN ĐỀ TỔNG HỢP + MỘT SỐ BÀI NGHỊ LUẬN HAY BỒI DƯỠNG...BỘ ĐỀ THEO CHUYÊN ĐỀ + LUYỆN ĐỀ TỔNG HỢP + MỘT SỐ BÀI NGHỊ LUẬN HAY BỒI DƯỠNG...
BỘ ĐỀ THEO CHUYÊN ĐỀ + LUYỆN ĐỀ TỔNG HỢP + MỘT SỐ BÀI NGHỊ LUẬN HAY BỒI DƯỠNG...Nguyen Thanh Tu Collection
 
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 11 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 11 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 11 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 11 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...Nguyen Thanh Tu Collection
 
XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ KIM LOẠI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP ...
XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ KIM LOẠI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP ...XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ KIM LOẠI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP ...
XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ KIM LOẠI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TOÁN CHUYỂN ĐỘNG LIÊN KẾT CỦA VẬT RẮN PHỤC VỤ...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TOÁN CHUYỂN ĐỘNG LIÊN KẾT CỦA VẬT RẮN PHỤC VỤ...TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TOÁN CHUYỂN ĐỘNG LIÊN KẾT CỦA VẬT RẮN PHỤC VỤ...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TOÁN CHUYỂN ĐỘNG LIÊN KẾT CỦA VẬT RẮN PHỤC VỤ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
TỔNG HỢP 137 CÂU HỎI QUY LUẬT DI TRUYỀN LUYỆN THI HỌC SINH GIỎI THPT MÔN SINH...
TỔNG HỢP 137 CÂU HỎI QUY LUẬT DI TRUYỀN LUYỆN THI HỌC SINH GIỎI THPT MÔN SINH...TỔNG HỢP 137 CÂU HỎI QUY LUẬT DI TRUYỀN LUYỆN THI HỌC SINH GIỎI THPT MÔN SINH...
TỔNG HỢP 137 CÂU HỎI QUY LUẬT DI TRUYỀN LUYỆN THI HỌC SINH GIỎI THPT MÔN SINH...Nguyen Thanh Tu Collection
 
CHUYÊN ĐỀ PHỔ HỒNG NGOẠI IR, PHỔ KHỐI LƯỢNG MS PHỤC VỤ VIỆC GIẢNG DẠY CHƯƠNG ...
CHUYÊN ĐỀ PHỔ HỒNG NGOẠI IR, PHỔ KHỐI LƯỢNG MS PHỤC VỤ VIỆC GIẢNG DẠY CHƯƠNG ...CHUYÊN ĐỀ PHỔ HỒNG NGOẠI IR, PHỔ KHỐI LƯỢNG MS PHỤC VỤ VIỆC GIẢNG DẠY CHƯƠNG ...
CHUYÊN ĐỀ PHỔ HỒNG NGOẠI IR, PHỔ KHỐI LƯỢNG MS PHỤC VỤ VIỆC GIẢNG DẠY CHƯƠNG ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC (NGOC HA THI MINH - SINH VIÊN Y ĐA KHOA - TRƯỜNG ĐẠI HỌC ...
TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC (NGOC HA THI MINH - SINH VIÊN Y ĐA KHOA - TRƯỜNG ĐẠI HỌC ...TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC (NGOC HA THI MINH - SINH VIÊN Y ĐA KHOA - TRƯỜNG ĐẠI HỌC ...
TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC (NGOC HA THI MINH - SINH VIÊN Y ĐA KHOA - TRƯỜNG ĐẠI HỌC ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
BÀI GIẢNG POWERPOINT THEO LESSON ĐẦY ĐỦ CẢ NĂM - TIẾNG ANH 8 GLOBAL SUCCESS (...
BÀI GIẢNG POWERPOINT THEO LESSON ĐẦY ĐỦ CẢ NĂM - TIẾNG ANH 8 GLOBAL SUCCESS (...BÀI GIẢNG POWERPOINT THEO LESSON ĐẦY ĐỦ CẢ NĂM - TIẾNG ANH 8 GLOBAL SUCCESS (...
BÀI GIẢNG POWERPOINT THEO LESSON ĐẦY ĐỦ CẢ NĂM - TIẾNG ANH 8 GLOBAL SUCCESS (...Nguyen Thanh Tu Collection
 
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG SITAGLIPTIN, METFORMIN HYDROCHLORID VÀ GIỚI HẠ...
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG SITAGLIPTIN, METFORMIN HYDROCHLORID VÀ GIỚI HẠ...THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG SITAGLIPTIN, METFORMIN HYDROCHLORID VÀ GIỚI HẠ...
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG SITAGLIPTIN, METFORMIN HYDROCHLORID VÀ GIỚI HẠ...Nguyen Thanh Tu Collection
 
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 10 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 10 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 10 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 10 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...Nguyen Thanh Tu Collection
 

Recently uploaded (18)

BỘ ĐỀ KIỂM TRA GIỮA KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MI...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA GIỮA KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MI...BỘ ĐỀ KIỂM TRA GIỮA KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MI...
BỘ ĐỀ KIỂM TRA GIỮA KÌ 2 VẬT LÝ 11 - KẾT NỐI TRI THỨC - THEO CẤU TRÚC ĐỀ MI...
 
BÀI GIẢNG POWERPOINT, WORKSHEET TIẾNG ANH 6 - I-LEARN SMART WORLD - HK2 (CÓ V...
BÀI GIẢNG POWERPOINT, WORKSHEET TIẾNG ANH 6 - I-LEARN SMART WORLD - HK2 (CÓ V...BÀI GIẢNG POWERPOINT, WORKSHEET TIẾNG ANH 6 - I-LEARN SMART WORLD - HK2 (CÓ V...
BÀI GIẢNG POWERPOINT, WORKSHEET TIẾNG ANH 6 - I-LEARN SMART WORLD - HK2 (CÓ V...
 
SGK Tràn dịch màng phổi Y4 RÁT LÀ HAY.pdf
SGK Tràn dịch màng phổi Y4 RÁT LÀ HAY.pdfSGK Tràn dịch màng phổi Y4 RÁT LÀ HAY.pdf
SGK Tràn dịch màng phổi Y4 RÁT LÀ HAY.pdf
 
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI MỘT SỐ VẤN ĐỀ SỐ HỌC TRONG CÁC KÌ THI OLYMPIC TOÁ...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI MỘT SỐ VẤN ĐỀ SỐ HỌC TRONG CÁC KÌ THI OLYMPIC TOÁ...TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI MỘT SỐ VẤN ĐỀ SỐ HỌC TRONG CÁC KÌ THI OLYMPIC TOÁ...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI MỘT SỐ VẤN ĐỀ SỐ HỌC TRONG CÁC KÌ THI OLYMPIC TOÁ...
 
BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO TRÀ TÚI LỌC ĐẢ...
BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO TRÀ TÚI LỌC ĐẢ...BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO TRÀ TÚI LỌC ĐẢ...
BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO TRÀ TÚI LỌC ĐẢ...
 
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TẬP VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ TRONG HÓA HỮU CƠ PH...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TẬP VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ TRONG HÓA HỮU CƠ PH...TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TẬP VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ TRONG HÓA HỮU CƠ PH...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TẬP VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ TRONG HÓA HỮU CƠ PH...
 
ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI CẤP HUYỆN + CẤP TỈNH 2023 MÔN NGỮ VĂN LỚP 9 THCS (2...
ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI CẤP HUYỆN + CẤP TỈNH 2023 MÔN NGỮ VĂN LỚP 9 THCS (2...ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI CẤP HUYỆN + CẤP TỈNH 2023 MÔN NGỮ VĂN LỚP 9 THCS (2...
ĐỀ THI CHỌN HỌC SINH GIỎI CẤP HUYỆN + CẤP TỈNH 2023 MÔN NGỮ VĂN LỚP 9 THCS (2...
 
NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ KHẢ NĂNG XUA MUỖI AEDES AEGYPTI TRONG KHÔNG ...
NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ KHẢ NĂNG XUA MUỖI AEDES AEGYPTI TRONG KHÔNG ...NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ KHẢ NĂNG XUA MUỖI AEDES AEGYPTI TRONG KHÔNG ...
NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ KHẢ NĂNG XUA MUỖI AEDES AEGYPTI TRONG KHÔNG ...
 
BỘ ĐỀ THEO CHUYÊN ĐỀ + LUYỆN ĐỀ TỔNG HỢP + MỘT SỐ BÀI NGHỊ LUẬN HAY BỒI DƯỠNG...
BỘ ĐỀ THEO CHUYÊN ĐỀ + LUYỆN ĐỀ TỔNG HỢP + MỘT SỐ BÀI NGHỊ LUẬN HAY BỒI DƯỠNG...BỘ ĐỀ THEO CHUYÊN ĐỀ + LUYỆN ĐỀ TỔNG HỢP + MỘT SỐ BÀI NGHỊ LUẬN HAY BỒI DƯỠNG...
BỘ ĐỀ THEO CHUYÊN ĐỀ + LUYỆN ĐỀ TỔNG HỢP + MỘT SỐ BÀI NGHỊ LUẬN HAY BỒI DƯỠNG...
 
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 11 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 11 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 11 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 11 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
 
XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ KIM LOẠI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP ...
XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ KIM LOẠI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP ...XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ KIM LOẠI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP ...
XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ KIM LOẠI BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP ...
 
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TOÁN CHUYỂN ĐỘNG LIÊN KẾT CỦA VẬT RẮN PHỤC VỤ...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TOÁN CHUYỂN ĐỘNG LIÊN KẾT CỦA VẬT RẮN PHỤC VỤ...TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TOÁN CHUYỂN ĐỘNG LIÊN KẾT CỦA VẬT RẮN PHỤC VỤ...
TỔNG HỢP CHUYÊN ĐỀ ĐẠT GIẢI BÀI TOÁN CHUYỂN ĐỘNG LIÊN KẾT CỦA VẬT RẮN PHỤC VỤ...
 
TỔNG HỢP 137 CÂU HỎI QUY LUẬT DI TRUYỀN LUYỆN THI HỌC SINH GIỎI THPT MÔN SINH...
TỔNG HỢP 137 CÂU HỎI QUY LUẬT DI TRUYỀN LUYỆN THI HỌC SINH GIỎI THPT MÔN SINH...TỔNG HỢP 137 CÂU HỎI QUY LUẬT DI TRUYỀN LUYỆN THI HỌC SINH GIỎI THPT MÔN SINH...
TỔNG HỢP 137 CÂU HỎI QUY LUẬT DI TRUYỀN LUYỆN THI HỌC SINH GIỎI THPT MÔN SINH...
 
CHUYÊN ĐỀ PHỔ HỒNG NGOẠI IR, PHỔ KHỐI LƯỢNG MS PHỤC VỤ VIỆC GIẢNG DẠY CHƯƠNG ...
CHUYÊN ĐỀ PHỔ HỒNG NGOẠI IR, PHỔ KHỐI LƯỢNG MS PHỤC VỤ VIỆC GIẢNG DẠY CHƯƠNG ...CHUYÊN ĐỀ PHỔ HỒNG NGOẠI IR, PHỔ KHỐI LƯỢNG MS PHỤC VỤ VIỆC GIẢNG DẠY CHƯƠNG ...
CHUYÊN ĐỀ PHỔ HỒNG NGOẠI IR, PHỔ KHỐI LƯỢNG MS PHỤC VỤ VIỆC GIẢNG DẠY CHƯƠNG ...
 
TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC (NGOC HA THI MINH - SINH VIÊN Y ĐA KHOA - TRƯỜNG ĐẠI HỌC ...
TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC (NGOC HA THI MINH - SINH VIÊN Y ĐA KHOA - TRƯỜNG ĐẠI HỌC ...TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC (NGOC HA THI MINH - SINH VIÊN Y ĐA KHOA - TRƯỜNG ĐẠI HỌC ...
TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC (NGOC HA THI MINH - SINH VIÊN Y ĐA KHOA - TRƯỜNG ĐẠI HỌC ...
 
BÀI GIẢNG POWERPOINT THEO LESSON ĐẦY ĐỦ CẢ NĂM - TIẾNG ANH 8 GLOBAL SUCCESS (...
BÀI GIẢNG POWERPOINT THEO LESSON ĐẦY ĐỦ CẢ NĂM - TIẾNG ANH 8 GLOBAL SUCCESS (...BÀI GIẢNG POWERPOINT THEO LESSON ĐẦY ĐỦ CẢ NĂM - TIẾNG ANH 8 GLOBAL SUCCESS (...
BÀI GIẢNG POWERPOINT THEO LESSON ĐẦY ĐỦ CẢ NĂM - TIẾNG ANH 8 GLOBAL SUCCESS (...
 
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG SITAGLIPTIN, METFORMIN HYDROCHLORID VÀ GIỚI HẠ...
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG SITAGLIPTIN, METFORMIN HYDROCHLORID VÀ GIỚI HẠ...THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG SITAGLIPTIN, METFORMIN HYDROCHLORID VÀ GIỚI HẠ...
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG SITAGLIPTIN, METFORMIN HYDROCHLORID VÀ GIỚI HẠ...
 
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 10 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 10 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 10 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
TÀI LIỆU DẠY THÊM HÓA HỌC 10 THEO MỨC ĐỘ SÁCH MỚI - KẾT NỐI TRI THỨC, CÁNH DI...
 

Luận Văn Nghiên Cứu Tính Đa Hình Của Một Số Gen Liên Quan Đến Loãng Xƣơng Ở Nam Giới.doc

  • 1. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN LOÃNG XƢƠNG Ở NAM GIỚI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023
  • 2. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH CỦA MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN LOÃNG XƢƠNG Ở NAM GIỚI Ngành đào tạo : Nội Khoa Chuyên ngành : Nội – Xương khớp Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. NGUYỄN THỊ THANH HƢƠNG 2. PGS.TS. TRẦN THỊ MINH HOA HÀ NỘI – 2023
  • 3. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình thực hiện đề tài này tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của Lãnh đạo cơ quan, các đơn vị, Thầy Cô, đồng nghiệp, các bệnh nhân, bạn bè và gia đình thân yêu của mình Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới TS Nguyễn Thị Thanh Hương và PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa là những người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Viện nghiên cứu y học Đinh Tiên Hoàng, quỹ Nafosted đã tài trợ nguồn kinh phí và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các thày, cô và toàn thể cán bộ, nhân viên Bộ môn Nội Tổng Hợp – Trường Đại hoc Y Hà Nội đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể cán bộ, nhân viên khoa Cơ Xương khớp bệnh viện Hữu Nghị nơi tôi công tác đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận án Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng đối với PGS. TS Lê Văn Đô chủ nhiệm bộ môn Miễn Dịch - Sinh Lý bệnh đã giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân cùng gia đình của họ đã giúp tôi có được các số liệu trong luận án này. Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, dưỡng dục của bố mẹ tôi cùng sự ủng hộ động viên của chồng, hai con đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023 Nguyễn Thị Hoa
  • 4. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 LỜI CA ĐOAN Tôi là Nguyễn Thị Hoa, nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội xương khớp, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Thị Thanh Hương và PGS.TS. Trần Thị Minh Hoa. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam; 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023 Ngƣời viết cam đoan Nguyễn Thị Hoa
  • 5. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CSTL CXĐ DNA DXA FTO GWAS Hcy LDLR LRP5 LX MĐX MTHFR KLXĐ RANKL Rm Rw SNP TGF WHO Cột sống thắt lưng Cổ xương đùi Deoxyribonucleic acid Dual energy X-ray Absorptiometry Fat mass obesity associated Genome Wide Association Study: Nghiên cứu tương quan toàn hệ gen Homocystein Low Density Lipoprotein Receptor: Thụ thể lipoprotein trọng lượng phân tử thấp Low Density Lipoprotein Receptor related protein 5 Loãng xương Mật độ xương Methylene tetrahydrofolate reductase Peak Bone Mass Density – mật độ xương đỉnh Receptor active of nuclear factor kappa ligand Reverse mutation primer Reverse wild type primer Single Nucleotid Polymorphism (Đa hình đơn Nucleotid) Transforming Growth Factor: yếu tố tăng trưởng World Health Organization
  • 6. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN..........................................................................3 1.1. Đại cương về loãng xương......................................................................3 1.1.1. Định nghĩa loãng xương ...................................................................3 1.1.2. Dịch tễ học loãng xương nam...........................................................3 1.1.3. Chẩn đoán loãng xương ....................................................................4 1.2. Cơ chế bệnh sinh loãng xương ở nam giới .............................................5 1.3. Đa hình đơn nucleotide...........................................................................8 1.3.1. Khái niệm về đa hình đơn.................................................................8 1.3.2. Các loại SNPs .................................................................................10 1.3.3. Vai trò và ứng dụng của SNPs trong Y học....................................10 1.3.4. Một số phương pháp xác định kiểu gen của đa hình đơn nucleotid11 1.4. Vai trò của gen MTHFR, LRP5 và FTO đối với loãng xương và gãy xương............................................................................................................15 1.4.1. Vai trò của gen nói chung đối với loãng xương .............................15 1.4.2. Vai trò của gen LRP5 đối với loãng xương ....................................18 1.4.3. Vai trò của gen MTHFR đối với loãng xương................................23 1.4.4. Vai trò của gen FTO đối với loãng xương......................................27 1.5. Một số nghiên cứu lâm sàng về gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133), FTO rs1121980 liên quan với loãng xương và gãy xương ở nam giới .............................................................................29 1.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới...........................................................29 1.5.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam............................................................35 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......37 2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.........................................................37 2.2. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................37 2.2.1. Nhóm bệnh......................................................................................37 2.2.2. Nhóm chứng....................................................................................38
  • 7. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................38 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................38 2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ................................................38 2.3.3. Các chỉ số, biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá ..................40 2.3.4. Phương tiện nghiên cứu ..................................................................43 2.3.5. Các bước tiến hành nghiên cứu.......................................................45 2.4. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................50 2.5. Sai số và cách khống chế sai số ............................................................51 2.6. Phương pháp phân tích số liệu..............................................................51 2.7. Vấn đề đạo đức của nghiên cứu............................................................53 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................54 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ..........................................54 3.2. Đặc điểm đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980...................................................................58 3.2.1. Kết quả phân tích các đa hình gen..................................................58 3.2.2. Đặc điểm kiểu gen của 3 đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 65 3.3. Mối liên quan của 3 đa hình trên các gen nghiên cứu với loãng xương nam giới........................................................................................................72 3.3.1. Mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349) với loãng xương nam giới 72 3.3.2. Mối liên quan giữa đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) với loãng xương ở nam giới 74 3.3.3. Mối liên quan giữa đa hình gen FTO rs1121980 với loãng xương ở nam giới 76 3.3.4. Sự kết hợp của các đa hình gen của 3 gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 với loãng xương ở nam giới 77
  • 8. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 3.4. Mối liên quan giữa các đa hình gen và một số yếu tố nguy cơ với loãng xương nam giới ..................................................................................78 3.5. Mối liên quan giữa gen và một số yếu tố nguy cơ loãng xương ở nam giới .. 84 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN............................................................................88 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ..........................................88 4.2. Bàn luận về đặc điểm các đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 ........................................94 4.2.1. Bàn luận về phân bố tần số alen và kiểu gen của đa hình gen LRP5 Q89R rs41494349 95 4.2.2. Bàn luận về phân bố alen và kiểu của đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) 99 4.2.3. Bàn luận về phân bố alen và kiểu của đa hình gen FTO rs1121980 .................................................................................................................103 4.3. Bàn luận về mối liên quan giữa đa hình gen và các yếu tố nguy cơ loãng xương ở nam giới .............................................................................106 4.3.1. Mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 với loãng xương ở nam giới trong mô hình kiểm định đơn biến................................................106 4.3.2. Tương tác gen và các yếu tố nguy cơ với loãng xương trong mô hình kiểm định hồi quy tuyến tính đa biến ...................................115 4.3. Ý nghĩa thực tiễn của đề tài ................................................................121 4.4. Hạn chế của đề tài ...............................................................................122 KẾT LUẬN ..................................................................................................123 KHUYẾN NGHỊ..........................................................................................125 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
  • 9. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Phân loại chỉ số khối cơ thể ........................................................40 Bảng 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương do WHO đề nghị................42 Bảng 2.3. Trình tự mồi của phản ứng PCR .................................................44 Bảng 2.4. Những mô hình di truyền giả định của 3 SNP nghiên cứu .........52 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi của nhóm nghiên cứu......................................54 Bảng 3.2. Đặc điểm chiều cao cân nặng và chỉ số BMI của nhóm bệnh và nhóm chứng55 Bảng 3.3. Đặc điểm tiền sử hút thuốc, uống rượu, nơi sống và trình độ học vấn của đối tượng nghiên cứu 56 Bảng 3.4. Đặc điểm tiền sử gãy xương và mức độ hoạt động thể lực.........57 Bảng 3.5. Đặc điểm MĐX theo nhóm tuổi..................................................57 Bảng 3.6. Phân bố các kiểu gen LRP5 Q89R (rs41494349) .......................65 Bảng 3.7. Phân bố đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349) theo tình trạng loãng xương tại vị trí cổ xương đùi 66 Bảng 3.8. Phân bố đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349) theo tình trạng loãng xương tại vị trí đầu trên xương đùi 66 Bảng 3.9. Phân bố đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349) theo tình trạng loãng xương tại vị trí cột sống thắt lưng 67 Bảng 3.10. Phân bố các kiểu gen MTHFR C677T (rs1801133)) ở nhóm bệnh và nhóm chứng 67 Bảng 3.11. Phân bố đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) theo tình trạng loãng xương tại vị trí cổ xương đùi 68 Bảng 3.12. Phân bố đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) theo tình trạng loãng xương tại vị trí đầu trên xương đùi 68 Bảng 3.13. Phân bố đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) theo tình trạng loãng xương tại vị trí cột sống thắt lưng 69 Bảng 3.14. Phân bố các kiểu gen FTO ở nhóm bệnh và nhóm chứng..........69 Bảng 3.15. Phân bố đa hình gen FTO rs1121980 theo tình trạng loãng xương tại vị trí cổ xương đùi 70 Bảng 3.16. Phân bố đa hình gen FTO rs1121980 theo tình trạng loãng xương tại vị trí đầu trên xương đùi 70
  • 10. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Bảng 3.17. Phân bố đa hình gen FTO rs1121980 theo tình trạng loãng xương tại vị trí cột sống thắt lưng 71 Bảng 3.18. Mối liên quan của LRP5 Q89R rs41494349 với loãng xương nam giới trong các mô hình di truyền 72 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R rs41494349 với loãng xương nam giới theo từng vị trí 73 Bảng 3.20. Mối liên quan giữa đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) với loãng xương nam giới trong mô hình di truyền 74 Bảng 3.21. Mối liên quan giữa đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) với loãng xương ở nam giới theo từng vị trí 75 Bảng 3.22. Mối liên quan giữa đa hình gen FTO rs1121980 với loãng xương ở nam giới 76 Bảng 3.23. Sự kết hợp các kiểu gen ở 3 gen liên quan đến loãng xương ở nam giới 77 Bảng 3.24. Mối liên quan giữa chỉ số BMI, chiều cao, cân nặng với loãng xương ở nam giới 78 Bảng 3.25. Mối liên quan giữa hoạt động thể lực, thói quen hút thuốc, uống rượu với loãng xương ở nam giới 79 Bảng 3.26. Mối liên quan giữa trình độ học vấn, khu vực sinh sống với loãng xương ở nam giới 83 Bảng 3.27. Liên quan giữa đa hình 3 gen và các yếu tố nguy cơ với loãng xương trong mô hình kiểm định hồi quy tuyến tính đa biến 84 Bảng 3.28. Mô hình hồi quy logistic đa biến kiểm định mối liên quan giữa loãng xương cổ xương đùi với 3 đa hình gen và các yếu tố nguy cơ khác 85 Bảng 3.29. Mô hình hồi quy logistic đa biến kiểm định mối liên quan giữa loãng xương đầu trên xương đùi với 3 đa hình gen và các yếu tố nguy cơ khác 86 Bảng 3.30. Mô hình hồi quy logistic đa biến kiểm định mối liên quan giữa loãng xương cột sống thắt lưng với 3 đa hình gen và các yếu tố nguy cơ khác ....................................................................87
  • 11. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Sơ đồ 2.1. Chu kỳ nhiệt của phản ứng PCR của LRP5 Q89R....................47 Sơ đồ 2.2. Chu kỳ nhiệt của phản ứng PCR FTO rs1121980 ....................48 Sơ đồ 2.3. Chu kỳ nhiệt của phản ứng PCR của MTHFR C677T..............48 Biểu đồ 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu ..................55 Biểu đồ 3.2. Loãng xương theo vị trí.............................................................58 Biểu đồ 3.3. Số vị trí loãng xương.................................................................58 Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa tuổi và MĐX cổ xương đùi ..........................80 Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa tuổi và mật độ xương đầu trên xương đùi ....81 Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa tuổi và MĐX vị trí cột sống thắt lưng ..........82 Biểu đồ 4.1. Tỷ lệ kiểu gen LRP5 Q89R trong một số nghiên cứu...............97 Biểu đồ 4.2. Tần suất alen G tại một số nơi trên thế giới và Việt Nam ........99 Biểu đồ 4.3. Sự phân bố kiểu gen của đa hình MTHFR C677T ở một số cộng đồng................................................................................101 Biều đồ 4.4. Tần suất alen T của đa hình gen MTHFR C677T...................102 Biểu đồ 4.5. Tần suất alen A của đa hình gen FTO rs1121980...................105
  • 12. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Đa hình nucleotid đơn...................................................................10 Hình 1.2. Vị trí gen LRP5 trên nhiễm sắc thể số 11 .....................................18 Hình 1.3. Con đường tín hiệu β catenin – Wnt50.........................................19 Hình 1.4. Cấu trúc phân tử protein LRP5......................................................21 Hình 1.5. Vị trí gen MTHFR trên nhiễm sắc thể số 1 ...................................23 Hình 1.6. Sơ đồ quá trình chuyển hóa của MTHFR......................................24 Hình 1.7. Cơ chế tác dụng của Homocystein lên xương ..............................25 Hình 1.8. Vị trí và cấu trúc gen FTO trên nhiễm sắc thể 16.........................27 Hình 2.1. Sơ đồ quy trình nghiên cứu...........................................................50 Hình 3.1. Hình ảnh điện di sản phẩm cắt đoạn của snp rs41494349 gen LRP5 .. 59 Hình 3.2. Kết quả giải trình tự gen của snp rs41494349 gen LRP5 .............60 Hình 3.3. Hình ảnh điện di sản phẩm cắt đoạn của snp rs1121980 gen FTO 61 Hình 3.4. Kết quả giải trình tự gen của snp rs1121980 gen FTO.................62 Hình 3.5. Hình ảnh điện di của snp rs241494349 gen MTHFR....................63 Hình 3.6. Kết quả giải trình tự gen của snp rs241494349 gen MTHFR.......64
  • 13. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương (LX) là bệnh lý do rối loạn chuyển hóa của xương, đặc trưng bởi giảm mật độ chất khoáng của xương và tổn thương cấu trúc của xương, hậu quả là suy giảm sức mạnh của xương và khiến xương trở nên giòn và dễ gãy1 . Trong suốt một thời gian dài loãng xương được coi là bệnh đặc trưng của phụ nữ mà chưa có nghiên cứu thích đáng trên đối tượng nam giới. Tỷ lệ loãng xương ở nam giới giao động từ 8-15%, bằng 1/3 so với nữ giới. Tuy nhiên, tỷ lệ gãy xương do loãng xương và tỷ lệ chết trong năm đầu sau gãy xương ở nam giới cao tương đương thậm chí cao hơn so với nữ giới2 . Vì vậy việc xác định các yếu tố nguy cơ gây loãng xương ở nam giới nhằm đưa ra chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời là cần thiết để kiểm soát bệnh loãng xương nhằm làm giảm nguy cơ gãy xương. Loãng xương là bệnh lý đa yếu tố, ở nam giới người ta thấy có nhiều yếu tố làm tăng nguy cơ loãng xương như chủng tộc, suy giảm hoạt động của trục hóc môn sinh dục dưới đồi - tuyến yên do tuổi cao, giảm hoạt động thể lực, chế độ dinh dưỡng kém, tình trạng hút thuốc lá, uống rượu và mắc các bệnh lý có ảnh hưởng đến chuyển hóa xương. Trong đó yếu tố di truyền chiếm một vị trí khá quan trọng, theo nhiều nghiên cứu các cặp song sinh và phả hệ cho thấy 50% – 85% sự biến đổi MĐX (Bone Mineral Density – Mật độ xương) là do gen quy định3 . Các nghiên cứu trên thế giới đã phát hiện ra nhiều đa hình đơn nucleotid (SNP: Single Nucleotid Polymorphism) của nhiều gen liên quan đến sự thay đổi của mật độ xương và gãy xương (VDR, LRP5 Q89R, LRP5 A1330V, MTHFR C677T, ESR1, DKK1, COL1A1…). Năm 2021 tác giả Zhu X và cộng sự4 tiến hành nghiên cứu phân tích gộp 512 nghiên cứu GWAS trên thế giới trong vòng 12 năm (trên cả đối tượng nam và nữ) đã phát hiện được tổng số 518 locus ảnh hưởng đến MĐX và 13 locus ảnh hưởng đến gãy xương, nhưng chỉ 20% các đa hình gen trong nghiên cứu giải thích được cơ chế ảnh hưởng của nó đến MĐX và gãy xương.
  • 14. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 2 Các nghiên cứu trên thế giới trên hai nhóm đối tượng nam và nữ đều cho thấy ba đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 có liên quan đến sự thay đổi của mật độ xương và gãy xương ở nhiều chủng tộc khác nhau. Tuy nhiên kết quả không đồng nhất giữa các chủng tộc. Trên quần thể người Việt Nam chỉ có 1 nghiên cứu của tác giả Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự tiến hành nghiên cứu phân tích 32 SNP của 29 gen đã tìm thấy mối liên quan của nó với loãng xương và gãy xương ở người da trắng. Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ có 3 SNP: SP7 rs2016266, ZBTB40 rs7543680 và MBL2/DKK1 rs1373004 làm giảm mật độ xương một cách có ý nghĩa. Hiện tại chưa có nghiên cứu nào tiến hành trên 3 đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 trên đối tượng nam giới Việt Nam. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình của một số gen liên quan đến loãng xƣơng ở nam giới ” với mục tiêu: 1. Xác định đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 ở nam giới loãng xương nguyên phát. 2. Phân tích mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133), FTO rs1121980 với mật độ xương và một số yếu tố nguy cơ ở đối tượng trên.
  • 15. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về loãng xƣơng 1.1.1. Định nghĩa loãng xương Theo tổ chức y tế thế giới WHO (1993) loãng xương được định nghĩa là “một bệnh đặc trưng bởi MĐX thấp và tổn thương vi cấu trúc của xương gây ra tăng tính dễ gãy của xương hậu quả là tăng nguy cơ bị gãy xương”5 . Năm 2000 Viện Y học quốc gia Hoa Kỳ (National Institute of Health)6 đã đưa ra một định nghĩa khác về loãng xương dựa trên những đồng thuận cao của các chuyên gia: loãng xương là một rối loạn của xương đặc trưng bởi sự giảm sức mạnh của xương dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương, trong đó sức mạnh của xương được đặc trưng bởi hai yếu tố chính: MĐX và chất lượng xương. MĐX được tính bởi độ khoáng hóa của xương trên một đơn vị thể tích. Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu tr c của xương, chu chuyển xương, độ khoáng hóa, tổn thương tích l y, tính chất của các chất cơ bản của xương. Trong đó chu chuyển xương giữ một vai trò quan trọng7 1.1.2. Dịch tễ học loãng xương nam * Trên thế giới: Tỷ lệ loãng xương nam khác nhau tùy theo từng nghiên cứu dao động từ 2-16% và tăng dần theo độ tuổi, tỷ lệ loãng xương của nam thường thấp hơn nữ từ 2-4 lần. Nghiên cứu NHANES 2005–20068 được thực hiện bởi Trung tâm Thống kê Y tế Quốc gia Mỹ trên 3157 người Mỹ trưởng thành từ 50 tuổi trở lên được đo MĐX tại 2 vị trí cổ xương đùi và toàn bộ xương đùi, kết quả cho thấy 49% phụ nữ lớn tuổi và 30% đàn ông lớn tuổi bị giảm MĐX ở cổ xương đùi, tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ là 10% và tỷ lệ loãng xương nam là 2%. Trong một nghiên cứu khác tại nước này tiến hành ở nam giới từ 69 đến 74 tuổi tỷ lệ loãng xương 10,2%9 . Ở Thụy Sĩ tỷ lệ loãng xương là 6,3% ở nam trong độ tuổi từ 50 - 80 tuổi, tỷ lệ này ở độ tuổi từ 80 - 84 là
  • 16. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 4 16,6%10 . Ở một số nước Châu Á tỷ lệ loãng xương ở nữ c ng cao hơn nam tương tự như người da trắng. Nghiên cứu tiến hành trên 7042 người độ tuổi từ 20 trở lên ở 10 trung tâm thuộc các tỉnh khác nhau ở Trung Quốc (2002-2006) cho kết quả tỷ lệ loãng xương ở nữ là 31,2 % và 10,4% ở nam giới trên 5011 . Tại Hồng Công tỷ lệ loãng xương cột sống thắt lưng ở nam là 7% ở nữ là 37%, tỷ lệ loãng xương ở cổ xương đùi ở nam là 6% và ở nữ là 16%12,13 . Ở Hàn Quốc tỷ lệ loãng xương là 35,5% ở nữ và 7,5% nam trên 50 tuổi14 . * Tại Việt Nam: Nghiên cứu của các tác giả ở hai miền Nam, Bắc đã cho thấy tỉ lệ loãng xương ở cả nam và nữ tương đương với một số nước châu Á và người da trắng15,16 đặc biệt trên đối tượng người cao tuổi. Theo số liệu của Nguyễn Thị Thanh Hương tại miền Bắc - Việt Nam nghiên cứu trên 222 nam giới và 612 nữ giới khỏe mạnh tuổi từ 13-83, tỷ lệ loãng xương vị trí cổ xương đùi ở nam giới là 9% và nữ giới là 17%15 . Nghiên cứu của tác giả Lê D ng và cộng sự khảo sát trên 325 người cao tuổi tại Cần Thơ cho thấy tỷ lệ loãng xương nam giới trên 60 tuổi chiếm 17,5%17 . Nghiên cứu của tác giả Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự trên 357 nam và 870 nữ tuổi từ 18 - 89 tại Thành phố Hồ Chí Minh cho kết quả tỷ lệ loãng xương nam là 10%, trong khi tỷ lệ loãng xương nữ là 30%16 . Như vậy, có thể thấy rằng loãng xương thực sự là bệnh phổ biến tại Việt Nam. Hơn nữa bệnh thường tiến triển âm thầm, không có triệu chứng, phần lớn chỉ chẩn đoán sau khi có biểu hiện gãy xương trên lâm sàng. Do vậy việc xác định sớm các yếu tố nguy cơ loãng xương để dự phòng là vô cùng cần thiết, đặc biệt đối tượng nam giới là nhóm đối tượng chưa được quan tâm nghiên cứu thích đáng. 1.1.3. Chẩn đoán loãng xương Hiện nay, phương pháp tốt nhất để chẩn đoán loãng xương là đo mật độ khoáng xương bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA - Dual energy X-ray Absorptiometry)18,19 . Mật độ xương là lượng chất khoáng của xương được chia cho diện tích vùng được khảo sát. Cụ thể máy DXA ước tính
  • 17. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 5 khối lượng chất khoáng (bone mineralcontent – BMC), tính diện tích mà khối chất khoáng đó được đo, và lấy BMC chia cho diện tích. Bởi vậy đơn vị đo lường MĐX đo bằng máy DXA là g/cm2 . Sau khi đo MĐX, để chẩn đoán loãng xương người ta so sánh MĐX hiện tại với giá trị MĐX trung bình của quần thể trong độ tuổi 20-40 (khối lượng xương đỉnh - KLXĐ). Kết quả của so sánh này là chỉ số T (T-score). Chỉ số T trong thực tế là số đo lệch chuẩn (SD-Standard Deviation) của MĐX hiện tại với KLXĐ. Một người được chẩn đoán loãng xương nếu chỉ số T nhỏ hơn hoặc bằng -2,5, giảm mật độ xương nếu chỉ số T từ lớn hơn -2,5 đến dưới -1,0 và mật độ xương bình thường nếu chỉ số T là lớn hơn hoặc bằng -1,0. Mật độ xương đã được chứng minh là có liên quan đến sức mạnh của xương và là một công cụ dự báo tốt nhất nguy cơ gãy xương trong tương lai. Do đó nguy cơ gãy xương tăng theo cấp số nhân khi MĐX giảm. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo cổ xương đùi là vùng giải phẫu quan trọng nhất để chẩn đoán loãng xương. Tuy nhiên hướng dẫn của hiệp hội quốc tế và mật độ xương lâm sàng (ISCD) và Hội loãng xương Hoa Kỳ (NOF) đưa ra khuyến cáo: chẩn đoán loãng xương nên dựa trên phép đo mật độ xương tại ba vị trí là cổ xương đùi, đầu trên xương đùi và cột sống thắt lưng. Ngoài ra MĐX tại vị trí một phần ba dưới xương quay có thể được áp dụng để chẩn đoán loãng xương nếu 3 vị trí trên không thể đo được20 . 1.2. Cơ chế bệnh sinh loãng xƣơng ở nam giới Cơ chế sinh bệnh học của loãng xương nam giới rất phức tạp, có sự tham gia của nhiều yếu tố trong đó phải kể đến các yếu tố chính sau: Khối lượng xương đỉnh (KLXĐ) đạt được, quá trình mất xương sau khi đạt được KLXĐ và loãng xương thứ phát. Tỷ lệ loãng xương ở nam giới thường thấp hơn nữ giới do có sự khác biệt trong cả hai quá trình: hình thành KLXĐ và quá trình mất xương theo thời gian.
  • 18. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 6 * Khối lƣợng xƣơng đỉnh (KLXĐ) hay sự trƣởng thành của bộ xƣơng Khối lượng xương đỉnh được định nghĩa là khối lượng xương tối đa của mô xương đạt được khi kết th c giai đoạn trưởng thành. KLXĐ có một vai trò rất quan trọng vì nó là một trong hai yếu tố cơ bản quyết định khối lượng xương của toàn bộ khung xương khi kết th c giai đoạn trưởng thành. Bởi vậy KLXĐ c ng là một yếu tố ảnh hưởng đến loãng xương sau này. Người có KLXĐ cao ở tuổi trưởng thành sẽ ít nguy cơ loãng xương hơn với người có KLXĐ thấp. Trong quá trình tăng trưởng có sự khác biệt khá lớn về kích thước của khung xương và KLXĐ ở hai giới. Tốc độ hình thành xương cao ở xung quanh tuổi dậy thì, hết tuổi dậy thì khối lượng xương đạt 80 - 90% so với khung xương trưởng thành21,22 . Dưới tác động nội tiết tố androgen, hormon tăng trưởng (GH) và yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) làm cho kích thước khung xương ở nam giới trưởng thành lớn hơn nữ giới, điều này đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu23,24 . Theo Lawrence B Riggs nghiên cứu MĐX và diện tích xương ở 373 nữ và 323 nam tuổi từ 20-90 cho kết quả: Ở tuổi trưởng thành nam giới có diện tích xương lớn hơn 35- 42% so với phụ nữ25 . Mặt khác nam có KLXĐ cao hơn nữ, KLXĐ cổ xương đùi nam cao hơn nữ từ 12% - 14% tùy theo từng nghiên cứu26,27 . Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự cho thấy KLXĐ cổ xương đùi ở nam giới Việt Nam (0,85 ± 0,13 g/cm2 ) cao hơn khoảng 6% so với nữ (0,80± 0,11 g/cm2 ), tương tự KLXĐ ở cột sống thắt lưng ở nam (1,05± 0,12 g/cm2 ) cao hơn khoảng 9% so với nữ (0,96 ± 0,11 g/cm2 )16 . Ngoài ra sự khác biệt giữa nam và nữ còn ở cấu trúc xương: ở nam Testosteron tác động kích thích phát triển bề dày của vỏ xương, trong khi đó Estrogen ở nữ giới lại kích thích quá trình tạo xương xốp, ức chế quá trình tạo vỏ xương và màng xương; điều này tạo nên sự khác biệt lớn giữa cấu trúc và tính chịu lực của khung xương giữa nam và nữ làm cho xương ở nữ dễ gãy hơn nam23,24,28 .
  • 19. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 7 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành KLXĐ: yếu tố di truyền, chế độ tập luyện, cân nặng, vai trò của các hormone (GH-hormone tăng trưởng, hormone giới tính...), chế độ dinh dưỡng đủ canxi và vitamin D, môi trường và các yếu tố lối sống bao gồm cả thuốc lá, cà phê và uống rượu là những yếu tố ảnh hưởng đến kích cỡ và mật độ xương. Trong đó yếu tố quan trọng nhất trong hình thành KLXĐ là yếu tố di truyền (chiếm 50 - 80% tùy từng nghiên cứu)29 , yếu tố di truyền góp phần quy định kích thước, cấu trúc của xương đặc biệt ở tuổi dậy thì. Nếu KLXĐ càng cao thì nguy cơ loãng xương sau này càng thấp. * Lão hoá xƣơng: Sau khi đạt được KLXĐ ở tuổi trưởng thành, quá trình mất xương bắt đầu diễn ra. Quá trình mất xương theo tuổi tác hay còn gọi là quá trình lão hóa xương thể hiện ở hai khía cạnh: tốc độ mất xương và vị trí mất xương - Tốc độ mất xƣơng: Sau khi đạt KLXĐ thì quá trình mất xương ở vị trí xương xốp bắt đầu diễn ra ở cả hai giới. Tốc độ mất xương trung bình ở cột sống thắt lưng là 0,84%/năm ở nam giới và 1,6% ở nữ giới trẻ tuổi30 . Không có quá trình mất xương ồ ạt như nữ giới sau mãn mà theo tuổi tác nam giới có sự giảm nồng độ hormon sinh dục (testosteron) do suy giảm hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên - sinh dục, làm mất dần cả xương vỏ và xương bè. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng quá trình mất xương ở nam giới diễn ra chậm hơn nữ, sau khi đạt KLXĐ quá trình mất xương diễn ra rất chậm chỉ đến khoảng trên 50 tuổi quá trình mất xương diễn ra mạnh mẽ hơn và chỉ thực sự có ý nghĩa sau tuổi 6530 . Tốc độ mất xương của nữ giới sau khi kết th c thời kỳ mãn kinh vẫn cao hơn nam giới. Nghiên cứu của Hannan và cộng sự31 tiến hành theo dõi tốc độ mất xương ở người cao tuổi (67 - 90) bằng đo MĐX sau 4 năm cho kết quả tốc độ mất xương trung bình của nữ (3,4 - 4,8%) cao hơn nam (0,2 - 3,6%) ở tất cả các vị trí. Theo một nghiên cứu khác tiến hành trên
  • 20. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 8 769 người trên 60 tuổi theo dõi trong vòng 2,5 năm cho thấy tốc độ mất xương ở cổ xương đùi là 0,82% một năm ở nam và 0,96% ở nữ32 . - Quá trình mất xƣơng: Nếu như ở nữ giới quá trình mất xương bè diễn ra làm giảm nhiều số lượng của các bè xương thì ở nam giới dường như số lượng bè xương không thay đổi mà chủ yếu là mỏng dần các bè xương. Một nghiên cứu của Riggs và cộng sự (2008) khảo sát MĐX vỏ và xương bè bằng phương pháp chụp cắt lớp vi tính định lượng (pQCT) cho thấy quá trình giảm xương bè diễn ra ngay sau khi đạt được KLXĐ và cao điểm là ở phụ nữ sau thời kỳ mãn kinh, còn ở nam giới mất xương bè có ý nghĩa sau tuổi 65 và mất xương vỏ có ý nghĩa sau tuổi 7530 . Quá trình mất xương chịu tác động của nhiều yếu tố: yếu tố di truyền, tuổi, tình trạng thiếu hụt hormon, ít hoạt động thể lực, thiếu vitamin D và canxi, sử dụng thuốc glucocorticoid, hay mắc một số bệnh (cường cận giáp, suy thận, suy tuyến dưới đồi, COPD...) các yếu tố này làm tăng số lượng đơn vị chu chuyển xương trên bề mặt các bè xương, làm tăng tốc độ chu chuyển xương, mất cân bằng giữa hủy xương và tạo xương (hủy xương tăng lên), từ đó làm tăng tốc độ mất xương, giảm khối lượng xương (MĐX) và tăng tổn thương vi cấu tr c xương (tăng tính dễ gãy xương) dẫn đến loãng xương. Như vậy sự khác nhau về cơ bản giữa cấu trúc xương giữa nam và nữ ở tuổi trưởng thành và quá trình lão hóa của bộ xương làm cho khả năng chịu lực của bộ xương của nam tốt hơn của nữ, điều này lý giải tỷ lệ loãng xương và gãy xương ở nam giới thấp hơn ở nữ giới. 1.3. Đa hình đơn nucleotide 1.3.1. Khái niệm về đa hình đơn Theo Viện Sức khoẻ Quốc gia Hoa Kỳ (NIH), single nucleotid polymorphisms, thường được gọi là SNPs (phát âm là "Snips"), là loại biến đổi di truyền phổ biến nhất của người. Mỗi SNP đại diện cho một sự khác biệt
  • 21. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 9 chỉ ở một đơn vị cấu tạo duy nhất của DNA là nucleotid. Ví dụ, một SNP có thể có sự thay thế nucleotid cytosin (C) với thymin (T) trong một đoạn nào đó của DNA (Hình 1.2). Sự xuất hiện của SNPs là hiện tượng phổ biến trong toàn bộ chuỗi DNA của một người. Nguyên nhân hình thành nên các SNPs có thể do tác động của chọn lọc tự nhiên, hệ gen của người tự biến đổi và sửa chữa để thích nghi với môi trường sống. Qua quá trình tiến hóa và chọn lọc, những biến thể có khả năng thích nghi sẽ xuất hiện với tần số ổn định trong một quần thể nào đó. Tập hợp các điểm đa hình trên một gen được gọi là tính đa hình của gen. Tuy nhiên không phải tất cả sự biến đổi nucleotid đơn đều là SNP. Để được xếp loại là SNP, sự thay đổi một nucleotid phải được xuất hiện với tần suất từ 1% trở lên trong quần thể33 . Khoảng 325 triệu SNP đã được xác định trong bộ gen người, 15 triệu trong số đó hiện diện với tần số 1% hoặc cao hơn trong các quần thể khác nhau trên toàn thế giới34 . Những biến thể này thường được tìm thấy trong đoạn DNA giữa các gen, ở vùng không mã hoá do đó SNPs ít ảnh hưởng đến chức năng của protein hay làm thay đổi kiểu hình. Tuy nhiên, đây có thể là những dấu ấn sinh học giúp các nhà khoa học xác định vị trí các gen có liên quan với bệnh. Khi SNPs xuất hiện trong một gen hoặc tại khu vực điều khiển của gen, nó có thể ảnh hưởng đến chức năng của gen, dẫn đến có vai trò đối với một bệnh lý cụ thể liên quan đến gen đó. Hầu hết các SNPs không có ảnh hưởng đến sức khỏe hoặc sự phát triển của cơ thể. Bên cạnh đó, một số SNPs đã được chứng minh có vai trò quan trọng trong quá trình phát triển của cơ thể. Nhiều nghiên cứu đã tìm thấy SNPs có thể giúp dự đoán phản ứng của một cá nhân với các loại thuốc nhất định, sự nhạy cảm với các yếu tố môi trường như độc tố và nguy cơ phát triển một bệnh cụ thể. SNPs c ng có thể được sử dụng để theo dõi sự di truyền gen bệnh trong gia đình. Hướng nghiên cứu mới của nền y học hiện nay là xác định mối liên quan của SNPs với các bệnh lý đa yếu tố như bệnh loãng
  • 22. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 10 xương, tim mạch, tiểu đường và ung thư từ đó hướng tới phát triển nền y học cá thể hoá trong chẩn đoán và điều trị. Single nucleotide polymorphism (SNP) Hình 1.1. Đa hình nucleotid đơn (Nguồn: https://link.springer.com/article/10.1007/s11356-022-19981-7) 1.3.2. Các loại SNPs Dựa vào vị trí, SNPs được phân chia thành 2 loại chính33 : - SNPs liên kết (còn gọi là SNPs chỉ thị) không nằm trong gen và không ảnh hưởng đến chức năng tổng hợp protein của gen. Mặc dù vậy, SNPs được phát hiện thường nằm gần gen liên quan đến một bệnh nào đó nên có thể sử dụng SNPs như dấu hiệu sinh học để xác định bệnh hoặc gen bệnh. - SNPs nằm trong gen là nguyên nhân ảnh hưởng đến chức năng của protein, liên quan đến bệnh hay ảnh hưởng đến sự đáp ứng với thuốc điều trị, bao gồm:  SNPs mã hoá nằm trên vùng mã hoá của gen dẫn đến sự thay đổi acid amin của protein do gen đó mã hoá.   SNPs không mã hóa nằm trong vùng điều hoà của gen có thể dẫn đến thay đổi mức độ biểu hiện gen thông qua mức độ RNA và protein. 1.3.3. Vai trò và ứng dụng của SNPs trong Y học Các biến thể trong trình tự DNA của con người có thể ảnh hưởng đến cách cơ thể phát triển bệnh, cách cơ thể đáp ứng với các tác nhân gây bệnh, các hóa chất, thuốc, vaccin và các loại tác nhân khác. Các SNP được cho là
  • 23. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 11 chìa khóa tiềm năng trong việc thực hiện cá thể hoá trong y học. Một SNP đơn có thể là nguyên nhân gây ra một bệnh di truyền. Đối với các bệnh phức tạp, các SNP thường không hoạt động đơn lẻ mà chúng kết hợp với các SNP khác và tương tác với điều kiện môi trường để biểu hiện một tình trạng bệnh lý. Vai trò quan trọng nhất của các SNP trong các nghiên cứu y học là sử dụng để so sánh các vùng của hệ gen giữa các nhóm người (có thể là giữa bệnh nhân và người khỏe mạnh) trong các nghiên cứu ở mức toàn bộ hệ gen (genome-wide association studies - GWAS). Các nghiên cứu tương quan toàn hệ gen (GWAS) đã cho phép phát hiện nhiều SNP có tác động đến một số bệnh lý đa yếu tố như đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh lý loãng xương, béo phì. Các nghiên cứu tiến hành trên các cơ sở dữ liệu bộ gen của các quần thể đã không chỉ phát hiện được những biến thể di truyền và bệnh di truyền mà còn đưa ra các gợi ý để tiến hành các nghiên cứu nhằm tìm ra cách phòng ngừa và chữa bệnh trong tương lai không xa. 1.3.4. Một số phương pháp xác định kiểu gen của đa hình đơn nucleotid 35 Một trong những thách thức lớn của sinh học phân tử hiện đại là tìm hiểu về sự khác biệt giữa các loài hay giữa các cá thể trong loài về sự mã hóa trong hệ gen. Đa hình đơn nucleotid (SNP) được biết là sự xuất hiện chủ yếu trong sự đa dạng về kiểu gen. Trên 80% các đa hình đã biết tạo lên sự khác biệt giữa các cá thể trong 1 loài. Các đa hình đơn nucleotid được cho là có vai trò trong sự khác biệt về hiệu quả khi điều trị thuốc c ng như tác động của môi trường sống đến mỗi cá nhân. Do vậy kiểu gen của các SNP là một biến quan trọng trong các nghiên cứu tương tác giữa môi trường và hệ gen trong quá trình hình thành bệnh ở người. Cho đến nay đã có nhiều phương pháp kỹ thuật xác định kiểu gen của SNP. Trong chuyên đề này, tôi chỉ trình bày một vài phương pháp kĩ thuật chính thường được sử dụng trong các phòng xét nghiệm di truyền.
  • 24. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 12 1.3.4.1. Phương pháp ARMS–PCR (Amplification refractory mutation system)36 ARMS – PCR (Amplification refractory mutation system) là một ứng dụng của PCR trong đó DNA được khuếch đại bằng các alen mồi tương ứng đặc hiệu. ARMS – PCR là phương pháp rất hữu ích cho việc xác định các đột biến điểm hoặc đa hình. Nó c ng là phương pháp quan trọng để xác định kiểu gen trong DNA là đồng hợp hay dị hợp. Dị hợp tử hoặc đồng hợp tử được phân biệt bằng cách sử dụng ARMS mồi cho alen đột biến (Mutation) và bình thường (Wild type). Các phản ứng cho alen đột biến và các alen bình thường được thực hiện trong ống riêng biệt. Trong phương pháp này giếng 1 sử dụng cặp mồi F (Forward primer) và Rw (Reverse wild type), giếng 2 sử dụng cặp mồi F và Rm (Reverse mutation). Sự xuất hiện của sản phẩm đặc hiệu ở cả hai giếng là kiểu gen dị hợp tử, nếu chỉ xuất hiện ở giếng thứ 1 là đồng hợp tử bình thường, nếu chỉ xuất hiện ở giếng thứ 2 là đồng hợp tử đột biến. * Ưu điểm và nhược điểm của phương pháp: ARMS-PCR là phương pháp có độ nhạy cao, kỹ thuật đơn giản và giá thành rẻ, được áp dụng rộng rãi trong các labo sinh học phân tử ở Việt Nam. Áp dụng được cho tất cả các SNP mà không cần phải có điểm cắt. Vì vậy trong phạm vi của đề tài này ch ng tôi sử dụng phương pháp ARMS-PCR cho xác định đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) 1.3.4.2. Phương pháp cắt enzym giới hạn (RFLP-PCR: Restriction Fragment Length Polymorphisms-Polymerase Chain Reaction)37 Phương pháp PRFP-PCR là phương pháp nghiên cứu tính đa hình chiều dài của các phân đoạn DNA dựa trên điểm cắt của các enzym giới hạn (Restriction Enzym, RE). Nói cách khác, đây là phương pháp so sánh DNA của các cá thể khác nhau sau khi cắt mẫu bằng một enzym giới hạn nhằm tìm hiểu xem có hay không đột biến điểm (mất hay xuất hiện một vị trí giới hạn mới) hoặc có hay không sự thay đổi một trình tự DNA. Nếu trình tự DNA của hai cá thể cùng loài hoàn toàn giống nhau về số lượng và kích thước thì sẽ có
  • 25. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 13 sự giống nhau về các băng DNA sau khi chạy điện di. Ngược lại nếu có sự xuất hiện đột biến điểm hoặc thay đổi một trình tự đoạn DNA trên sợi DNA thì sẽ có sự khác nhau về các băng DNA. Quá trình thực hiện kĩ thuật RFLP- PCR gồm các giai đoạn sau38 : - Tiến hành phản ứng PCR với cặp mồi thích hợp để khuyếch đại đoạn DNA chứa SNP cần phân tích. - Tiến hành phân cắt đoạn DNA này với một enzym giới hạn thích hợp. - Điện di xác định sự khác nhau của các băng DNA và đưa ra kết luận. Enzym giới hạn: Enzym giới hạn (hay enzym cắt) - là một enzym quan trọng trong các enzym endonuclease tác động lên phân tử DNA và có đặc điểm là cắt DNA ở những vị trí xác định. Cho đến nay người ta đã biết khoảng trên 500 loại enzym giới hạn khác nhau. Đặc điểm chung của các loại enzym giới hạn: - Đều được chiết tách từ vi khuẩn và tên enzym mang tên của vi khuẩn. - Cắt phân tử DNA xoắn kép ở những trình tự base đặc hiệu (hay còn gọi là vị trí giới hạn, trình tự giới hạn) với từng loại enzym. - Vị trí cắt thường có 4-8 nucleotid, đặc trưng quan trọng nhất của trình tự giới hạn là đoạn DNA gồm 4-8 cặp nucleotid này có trình tự giống nhau khi đọc theo chiều 3’-5’ và 5’-3’. Vì vậy, vị trí cắt của enzym giống nhau trên cả 2 mạch. - Sau khi cùng bị cắt với cùng loại enzym giới hạn, các sợi đơn DNA có các đầu kết dính với các nucleotid bổ sung cho nhau39 . Điện di DNA: Acid nucleotid là các đại phân tử tích điện âm, trong điện trường có điện thế và cường độ thích hợp, DNA di chuyển từ cực âm đến cực dương của điện trường. Để kiểm tra và xác định tính chất của DNA, cần điện di DNA trên gel. Phân tử DNA càng nhỏ di động càng nhanh. Có 2 loại gel được sử dụng để điện di DNA đó là gel polyacrylamid và gel agarose, trong nghiên cứu này ch ng tôi sử dụng gel agarose. Tùy theo chiều dài của sản
  • 26. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 14 phẩm mà lựa chọn nồng độ gel thích hợp, thường dao động trong khoảng 0,8- 3%. Để quan sát hình ảnh DNA khi điện di, người ta nhuộm DNA bằng Redsafe hoặc Ethidium bromide, dưới ánh sáng tử ngoại, DNA gắn với Redsafe/ Ethidium bromide sẽ phát sáng. Khi cho chạy điện di DNA nghiên cứu thường có DNA mẫu (marker) cùng chạy để so sánh, xác định kích thước của đoạn DNA38 . * Ưu điểm của phương pháp: RFLP-PCR là phương pháp có độ nhạy cao, kỹ thuật đơn giản dễ thực hiện, không yêu cầu nhiều về trang thiết bị phức tạp, được áp dụng rộng rãi trong các labo sinh học phân tử ở Việt Nam. Tuy nhiên, không phải tất cả các SNP đều có thể có sẵn enzym cắt đặc hiệu. Hơn nữa, phương pháp này c ng đòi hỏi thời gian vì trong quá trình thực hiện phải tiến hành điện di 2 lần. Bởi vậy, trong phạm vi của đề tài này ch ng tôi sử dụng phương pháp RFLP-PCR cho xác định 2 đa hình gen LRP5Q89R và FTO rs1121980. Sau đó kiểm tra lại bằng phương pháp giải trình tự gen. 1.3.4.3. Phương pháp Taqman35 Phương pháp này c ng dựa trên nguyên lý của phản ứng PCR, trong đó sử dụng 1 mồi xuôi và 1 mồi ngược để khuếch đại đoạn ADN chứa SNP cần nghiên cứu, đồng thời sử dụng 2 probe có gắn huỳnh quang phát hiện đặc hiệu cho từng alen của SNP. Tại vị trí đầu 5’, 1 probe được gắn chất nhuộm phát huỳnh quang VIC để phát hiện “alen 1”, probe còn lại gắn chất nhuộm phát huỳnh quang 6 FAM (6 carboxyfluorescein) để phát hiện “alen 2”. Tại mỗi đầu của probe có gắn chất dập tắt tín hiệu huỳnh quang. Trong quá trình xảy ra phản ứng, các probe phát hiện các allen cùng với các mồi xuôi hoặc ngược tạo ra các sản phẩm đặc hiệu tương ứng với tín hiệu huỳnh quang đặc trưng cho mỗi alen, qua đó xác định được kiểu gen của SNP. Phương pháp Taqman xác định kiểu gen của SNP có độ chính xác cao tuy nhiên khi thực hiện cần có vật liệu và thiết bị đắt tiền, do vậy sẽ khó áp dụng kĩ thuật này rộng rãi ở các phòng thí nghiệm.
  • 27. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 15 1.3.4.4. Phương pháp giải trình tự gen Phương pháp giải trình tự gen được coi là tiêu chuẩn vàng cho việc xác định kiểu gen vì ch ng có độ tin cậy và chính xác cao. Giải trình tự gen cho phép xác định kiểu gen của nhiều SNP c ng như trình tự xung quanh SNP. Thực hiện kĩ thuật này đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, cần có nhân viên có kinh nghiệm và được huấn luyện, hơn nữa vật tư tiêu hao thường có giá thành cao. Do vậy trong nghiên cứu của ch ng tôi chỉ ứng dụng để kiểm định lại tính chính xác của 2 phương pháp RFLP-PCR và ARMS-PCR 1.4. Vai trò của gen MTHFR, LRP5 và FTO đối với loãng xƣơng và gãy xƣơng 1.4.1. Vai trò của gen nói chung đối với loãng xương Vài trò của di truyền (gen) liên quan đến MĐX đã được biết đến từ trước đó. Các nghiên cứu trên các cặp song sinh ở cả nam và nữ cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng với bệnh loãng xương, quyết định 50- 80% sự thay đổi của MĐX tùy theo từng nghiên cứu. Hơn nữa các nghiên cứu c ng chỉ ra rằng gen đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa xương và quá trình mất xương40 . Gen là yếu tố nguy cơ không thay đổi được nhưng có khả năng can thiệp được. Gen không những ảnh hưởng đến khối lượng xương đỉnh mà còn tham gia vào các giai đoạn trong chu chuyển xương. Tìm ra các yếu tố nguy cơ theo cá thể hóa là xu hướng hiện nay và là yếu tố quyết định cho việc can thiệp sớm nhằm làm giảm nguy cơ loãng xương và các hậu quả của nó * Các nghiên cứu về các gen ứng viên (candidate gen)41,42 : các nghiên cứu về các gen tác động đến các con đường sinh hóa, dược lý và sinh lý học của quá trình tạo xương và hủy xương được thực hiện khá sớm. Phần lớn những SNP có ảnh hưởng đến MĐX và gãy xương đã được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu với các giá trị p khác nhau và có sự khác biệt giữa các chủng tộc khác nhau. Những SNP quan trọng và phổ biến nhất đã được xác định liên
  • 28. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 16 quan đến các quá trình hình thành tế bào tạo xương, hủy xương, tín hiệu Wnt của tế bào tạo xương, vitamin D, Estrogen, Collagen, Mevalonate như là các gen LRP5, LRP6, DKK1, VDR, ColA1, ESR1, ESR2,… Các nghiên cứu về các gen ứng viên này đã đưa đến nhiều phát hiện có ý nghĩa lâm sàng quan trọng trong việc xác định yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến loãng xương. * Nghiên cứu tƣơng quan toàn hệ gen (GWAS (genome wide association studies): Trong những năm gần đây với sự phát triển nhanh của khoa học, sự ra đời của các nghiên cứu GWAS đã phát hiện ra nhiều SNP mới có liên quan đến MĐX và gãy xương. Năm 2007 Kiel và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu GWAS đầu tiên xác định mối tương quan giữa 40 SNP được cho là có nguy cơ ảnh hưởng đến MĐX, tuy nhiên do cỡ mẫu còn khiêm tốn nên đã không tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa 40 SNP này với mật độ xương. Đến năm 2008 hai nghiên cứu GWAS được công bố đã xác định được 4 locus liên quan đến MĐX (LRP5, ESR1, OPG, và RANKL). Thêm vào đó các tác giả c ng phát hiện các gen LRP5, RANK, LRP40, ZBTB40 và SPTBN1 làm tăng nguy cơ gãy xương. Urano và cộng sự43 tiến hành một phân tích gộp các nghiên cứu GWAS trong 8 năm (2007-2015) đã phát hiện ra nhiều SNP mới liên quan đến loãng xương và gãy xương ở trên quần thể người da trắng và người Châu Á. Trong đó các SNP liên quan đến các quá trình sinh học của xương đã biết đến: con đường tín hiệu WNT/β-catenin: catenin β1 (CTNNB1), sclerostin (SOST), LRP4, LRP5, GPR177, WNT4, WNT5B, WNT16, dickkopf1 (DKK1), gen tổng hợp protein xoắn xuyên màng 4 (sFRP4), Jagged 1 (JAG1), MEF2C và AXIN1. Các nghiên cứu GWAS cho loãng xương c ng đã xác định được ba yếu tố quan trọng là RANK, RANKL và OPG tác động đến quá trình biệt hóa tế bào gốc trung mô thành tế bào tạo xương. Tuy nhiên các tác giả c ng tìm thấy một số gen ảnh hưởng đến mật độ xương và gãy xương mà hiện tại
  • 29. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 17 chưa giải thích được vai trò của nó trong các cơ chế sinh học của xương (FAM210A, SLC25A13…). Nghiên cứu của tác giả Kempt và cộng sự năm 2013 tiến hành trên 14.492 người Anh ở cả 2 giới phát hiện được 307 SNP trên 203 locus gây ảnh hưởng đến MĐX ở mức có ý nghĩa, trong đó có 153 locus mới phát hiện so với các công bố trước đó, nhóm tác giả c ng chỉ ra 12 SNP liên quan đến gãy xương một cách có ý nghĩa44 . Năm 2021 tác giả Zhu X và cộng sự4 tiến hành nghiên cứu phân tích gộp 512 nghiên cứu GWAS trên thế giới trong vòng 12 năm đã tìm thấy 518 locus trong bộ gen người ảnh hưởng đến MĐX và gãy xương. Trong đó chỉ 20% locus này giải thích được mối liên quan của nó với cơ chế sinh học của xương. Loãng xương là một bệnh lý phức tạp đa yếu tố, sự tác động của gen đến loãng xương và gãy xương đã được khẳng định. Tuy nhiên cơ chế tác động thực sự trên xương vẫn còn nhiều điều chưa sáng tỏ. Do đó vẫn cần nhiều nghiên cứu trên các đối tượng chủng tộc, giới tính, độ tuổi khác nhau để làm sáng tỏ vai trò của gen với loãng xương và gãy xương. Nghiên cứu trên quần thể ngƣời Châu Á: các nghiên cứu GWAS tiến hành trên đối tượng người da trắng đã được công bố khá nhiều, trong khi đó chỉ có rất ít nghiên cứu GWAS tiến hành trên quần thể người Châu Á. Yang và cộng sự tiến hành nghiên cứu bệnh chứng trên 700 người Hán cao tuổi gồm 350 bệnh nhân gãy cổ xương đùi và 350 người khỏe mạnh làm đối chứng đã tìm thấy gen UGT2B17 liên quan đến gãy xương hông45 . Nghiên cứu GWAS khác của tác giả Guo và cộng sự đã chỉ ra rằng SNP rs13182402 của gen ALDH7A1 nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 5 tăng nguy cơ gãy xương hông46 . Nghiên cứu GWAS đầu tiên ở Nhật Bản trên 6.700 cho thấy có mối liên quan giữa SNP rs7605378 của gen FONG với loãng xương47 . Hwang và cộng sự đã xác định gen MECOM làm tăng nguy cơ gãy xương ở 1119 bệnh nhân gãy xương với 3444 người đối chứng người Hàn Quốc và Nhật Bản (với OR: 1,39)48 .
  • 30. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 18 Trong đề tài này chúng tôi chọn nghiên cứu 3 đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133), LRP5 Q89R (rs41494349) và FTO rs1121980 với loãng xương vì trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa 3 đa hình kiểu gen này với mật độ xương và các kết quả này được lặp lại ở nhiều chủng tộc châu Âu, châu Á, châu Úc. Hoạt động của gen MTHFR liên quan đến nồng độ homocystein máu ảnh hưởng đến chuyển hóa của xương. Gen LRP5 liên quan đến con đường tín hiệu Wnt/ β-catenin có ảnh hưởng đến tế bào tạo xương và quy định khối lượng xương. Gen FTO đã được tìm thấy có liên quan đến loãng xương và gãy xương ở người Trung Quốc và Úc. Đặc biệt trong các nghiên cứu trên quần thể người Việt c ng cho thấy sự xuất hiện của 3 đa hình gen này trong các bệnh béo phì, tăng huyết áp, ung thư, g t, xảy thai liên tiếp. 1.4.2. Vai trò của gen LRP5 đối với loãng xương 1.4.2.1. Cấu trúc gen LRP5 Giống như các thành viên khác trong gia đình LDLR, gen LRP5 ở người kéo dài khoảng 136 kb nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể 11 (11q13.2)49 . Hình 1.2. Vị trí gen LRP5 trên nhiễm sắc thể số 11 (Nguồn https://ghr.nlm.nih.gov/gene/LRP5#location) 1.4.2.2. Chức năng của gen LRP5 Gen bao gồm 23 exon, gồm 5124 cặp bazo chịu trách nhiệm mã hóa protein xuyên màng LRP5 với 1614 aminoacid. Protein LRP5 được gắn vào màng tế bào một phần còn hầu hết cấu tr c của nó ở vùng ngoại bào. Phần ngoại bào này thường liên kết với phức hệ Wnt/Frizzle bám vào khi khởi
  • 31. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 19 động con đường tín hiệu β catenin - Wnt, phần đuôi ở trong tế bào chất có liên quan đến sự bất hoạt phức hợp GSK-3B. - Cơ chế hoạt động của β catenin - Wnt signal pathway: đây còn gọi là con đường tín hiệu Wnt cổ điển: Khi có sự hiện diện của Wnt – kích hoạt con đường tín hiệu β catenin – Wnt (hình A), Wnt gắn kết với phần ngoại bào của protein LRP5/LRP6 và protein Frizzled (protein xoắn 7 đầu xuyên màng) sự gắn kết này có tác dụng ức chế sự phosphoryl hóa Axin-Gsk3 của β – catenin và ức chế sự thoái hóa của β-catenin. β-catenin được tích l y nhiều trong bào tương và vào nhân tế bào tạo thành một phức hợp hạt nhân với hệ số phiên mã TCF/LEF liên kết DNA và chúng cùng kích hoạt các gen Wnt. Khi không có mặt Wnt (hình B) thì phức hợp protein Axin sẽ được tạo ra từ 4 thành phần Apc, Gsk3, Ck1 và β-catenin. Trong phức hợp này, β-catenin được phosphoryl hóa tuần tự bởi Ck1 và Gsk3. β-catenin bị phân hủy bởi proteasome do vậy β-catenin không truyền tín hiệu vào nhân tế bào50 . Hình A, Hoạt hóa Wnt Hình B, Ức chế Wnt Hình 1.3. Con đường tín hiệu β catenin – Wnt50
  • 32. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 20 Tín hiệu Wnt rất quan trọng cho việc phân chia tế bào (sự gia tăng), gắn các tế bào với nhau (độ bám dính), chuyển động tế bào (di cư) và nhiều hoạt động tế bào khác. Tín hiệu Wnt có ở nhiều tế bào trong cơ thể: mắt, xương, gan… - Tác động của con đường tín hiệu β catenin – Wnt trên xương51 Các nghiên cứu dược lý và di truyền học chỉ ra rằng con đường tín hiệu Wnt có tác dụng làm tăng MĐX thông qua cơ chế tăng hoạt động của tế bào tạo xương, làm mới tế bào nguồn gốc trung mô, tăng biệt hóa tế bào nguồn (sterm cell) thành tế bào tạo xương (Osteoblast), giảm quá trình chết theo chương trình (apotosis) của tế bào tạo xương và tế bào xương (Osteocyte). 1.4.2.3. Đa hình gen LRP5 và ảnh hưởng đối với MĐX và gãy xương * Đa hình gen LRP5 Q89R Đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349) nằm trên exon thứ 2, có sự thay thế nucleotid A ở vị trí 266 thành G dẫn tới sự biến đổi acid amin Glutamine (Q) thành arginin (R) ở vị trí 89 của phân tử protein LRP5 làm thay đổi phần cánh quạt đầu tiên trên phân tử Protein LRP5 (β-propeller 1) (hình 1.4). Các nghiên cứu chỉ ra rằng đa hình gen LRP5 Q89R gây ảnh hưởng đến tính kỵ nước của phân tử protein LRP5 từ đó ảnh hưởng đến sự tương tác của phân tử protein LRP5 với các protein khác. Mặc dù chức năng thực sự của mỗi miền trên phân tử protein LRP5 vẫn chưa chắc chắn nhưng các nghiên cứu cho thấy những đa hình gen làm thay đổi cấu trúc của protein LRP5 có liên quan đến MĐX. Đa hình gen Q89R phát hiện lần đầu tiên ở Nhật Bản năm 2002 do tác giả Okubo và cộng sự nghiên cứu trên 172 người tình nguyện, tìm thấy tần suất của alen G là 8%52 . Sau đó năm 2004 tác giả Migazuchi và cộng sự nghiên cứu trên đối tượng phụ nữ cho thấy tần suất alen G là 8,7%53 . Tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đa hình gen này là rất thấp ở người da trắng và châu Phi.
  • 33. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 21 Cấu trúc của Protein LRP5 gồm có 3 phần: miền nội bào (hình chữ nhật màu trắng), miền xuyên màng (hình chữ nhật màu đen) và miền ngoại bào chứa các peptid tín hiệu (hình chữ nhật màu xanh), bốn miền giống EGF (hình tròn màu xanh lá cây) được ngăn cách bởi 4 miền β- propeller (đường thẳng đứng màu đen và thanh ngang màu đỏ) và ba lần lặp lại LDLR (hình bầu dục màu trắng). Mỗi miền β- propeller có sáu lưỡi (thanh ngắn màu đen) và năm phần YWTD (thanh ngang màu đỏ). Đa hình Q89R nằm trong phiến thứ 2 của vùng β- propeller thứ nhất. Hình 1.4. Cấu trúc phân tử protein LRP5 * Ảnh hưởng của các đa hình gen LRP5 lên MĐX và gãy xương Các nghiên cứu về ảnh hưởng của gen LRP5 lên mật độ xương đã được tác giả Gong và cộng sự mô tả từ năm 199655 . Tiếp sau đó nhóm tác giả Johnson và cộng sự đã mô tả ảnh hưởng của gen LRP5 làm tăng mật độ xương trong hội chứng OPPG56 . Đến năm 2002 Boyden và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về đột biến gen LRP5 G171V - đột biến thay thế acid amin Glycine bằng Valin làm tăng MĐX (HBM- Hight Bone Mass)57 . Đột biến này làm suy giảm sự đối kháng của DKK-1 với tín hiệu Wnt – LRP5 - Frizzled do đó làm tăng hoạt hóa tín hiệu Wnt và từ đó làm tăng MĐX. Những nghiên cứu này gợi ý rằng gen LRP5 có vai trò quan trọng với MĐX mặc dù các đột biến gen gây ra hội chứng OPPG và HBM là hiếm gặp. Thời gian sau đó đã có nhiều nghiên cứu của các tác giả trên người Châu Âu, Châu Mỹ và Châu Á
  • 34. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 22 về tác động của gen LRP5 trên MĐX và gãy xương được công bố. Các nghiên cứu đều cho thấy có mối liên quan giữa đa hình gen đến MĐX và gãy xương ở cả hai giới. Những nghiên cứu quan sát trên các chủng tộc khác nhau cho kết quả tìm thấy mối liên quan giữa các đa hình gen LRP5 với loãng xương và gãy xương58- 61 . Đa số các nghiên cứu về mối liên quan của đa hình gen LRP5 với loãng xương và gãy xương ở nam giới đã chỉ ra có 6 SNP: A1330V (rs3736228), V667M (rs4988321), Q89R (rs41494349), A400V, R1036Q, A1525V của gen LRP5 gây tác động đến MĐX và gãy xương trong đó tần suất xuất hiện nhiều nhất là 3 SNP: A1330V (rs3736228), V667M (rs4988321) và Q89R (rs41494349). Nghiên cứu của Van Meurs và cộng sự năm 200862. , một nghiên cứu lớn đa trung tâm, tiến cứu, tiến hành trên 37.534 người từ 18 trung tâm ở Châu Âu và Bắc Mỹ từ năm 2004 đến năm 2007 cho thấy kết quả đa hình gen LRP5 V667M và A1330V liên quan đến giảm MĐX cột sống thắt lưng và tương tự như vậy người ta c ng quan sát được ảnh hưởng của ch ng với MĐX CXĐ. Nghiên cứu này c ng chỉ ra mối liên quan với gãy xương cột sống, theo đó hai alen trên đều tăng nguy cơ gãy xương cột sống với OR 1,26; 95% khoảng tin cậy (CI- confidence interval), 1,08-1,47 cho alen V667M và OR: 1,12; 95% CI: 1,01- 1,24 cho alen A1330V. Nguy cơ gãy tất cả các xương c ng tăng với alen V677M (OR: 1,14; 95%CI: 1,05-1,24 và alen A1330V (OR: 1,06; 95% CI: 1,01-1,12). Nghiên cứu của Saarinen A và cộng sự63 ở 235 nam giới Phần Lan tuổi từ 18,3 đến 20,6 cho kết quả có sự liên quan alen A1330V của gen LRP5 với sự giảm MĐX ở nam giới trẻ tuổi, trong đó người mang kiểu gen AV có MĐX ở cổ xương đùi thấp hơn so với người mang kiểu gen AA. Tương tự Ferrari c ng chỉ ra mối liên quan giữa 2 đa hình A1330V và V667M gen LRP5 với MĐX ở nam giới loãng xương nguyên phát60 .
  • 35. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 23 Nghiên cứu MrOs ở Thụy Điển được tiến hành trên 3.014 nam giới tuổi từ 69-81 cho kết quả nam giới mang SNP V677M (rs4988321) ở exon 9 sẽ có MĐX ở cột sống thắt lưng thấp hơn 3% so với người không mang gen (p<0,05). 1.4.3. Vai trò của gen MTHFR đối với loãng xương 1.4.3.1. Cấu trúc gen MTHFR Gen MTHFR nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 (1p36.3) bắt đầu từ base 1944 từ đầu p và kết thúc ở cặp base 27374. Tổng cộng có 25431 cặp base. Gen MTHFR bao gồm 11 exon và 11 intron64 (hình 1.5) Hình 1.5. Vị trí gen MTHFR trên nhiễm sắc thể số 1 (Nguồn https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR#location) 1.4.3.2. Chức năng của gen MTHFR Gen MTHFR mã hóa protein enzym Methylene tetrahydrofolate reductase là một trong những enzyme quan trọng trong quá trình chuyển hóa folate. MTHFR là một phân tử protein có khối lượng phân tử 70 kDa có vai trò xúc tác quá trình chuyển 5,10 Methylene tetrahydrofolate thành 5- Methylene tetrahydrofolate, là một đồng chất (cùng với vitamin B12, enzym methionin synthethase) trong quá trình chuyển Homocystein thành Methionin (hình 1.6). Các biến đổi của gen MTHFR sẽ gây tăng nồng độ Homocystein máu. Homocystein là một chất rất quan trọng trong quá trình chuyển hóa của cơ thể, tăng nồng độ homocystein gây tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh lý đái tháo đường, bệnh lý tim mạch và ảnh hưởng đến MĐX và gãy xương.
  • 36. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 24 Hình 1.6. Sơ đồ quá trình chuyển hóa của MTHFR (https://mthfrsupport.com.au/2017/07/high-homocysteine-can-affect-brain- heart-pregnancy/) * Cơ chế tác động của Homocystein trên xƣơng Các nghiên cứu trên người về cơ chế tác động của homocystein đối với xương còn ít, tuy nhiên một nghiên cứu trên chuột được cho ăn homocystein trong vòng 10 tuần cho thấy giảm khối lượng xương, chiều dài xương và bề dày xương khoảng từ 10 đến 15%. Herrmann và cộng sự65 cho rằng Homocystein có vai trò trong cả 4 giai đoạn của quá trình chu chuyển xương ở người trưởng thành: một là tăng hoạt động của tế bào hủy xương, hai là giảm hoạt động của tế bào tạo xương, ba là giảm dòng máu đến xương và bốn là trực tiếp tác động lên chất nền căn bản của xương. Nghiên cứu của Neetu Tyagi và cộng sự trên chuột c ng cho thấy nồng độ cao của Homocystein trong máu gây giảm dòng máu tới xương66 . Vai trò ảnh hưởng trực tiếp của Homocystein lên xương thông qua cơ chế làm ảnh hưởng đến chất nền căn bản của xương đã được chứng minh rõ rệt qua nhiều nghiên cứu: Herrmann và cộng sự67 cho thấy phân tử Homocystein liên kết với các phân tử collagen typ1 của chất nền căn bản xương thông qua nhóm thiol và một nhóm amin do đó làm ảnh hưởng đến cấu trúc của bộ khung protein của xương (bone matrix)
  • 37. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 25 gây giảm sức mạnh của xương. Nghiên cứu của Liu và cộng sự68 cho thấy Homocystein ức chế lysyl oxidase là một enzym quan trọng trong quá trình tạo các liên kết chéo của các sợi collagen trong chất nền căn bản xương do đó tăng nguy cơ gãy xương. Cơ chế gây ức chế lysyl oxidase rất phức tạp: Roman Thaler và cộng sự đã xác định được tác dụng của Homocystein thông qua kích thích tổng hợp Interleukin 6 (IL6) cytokin này sẽ tác động vào thụ thể IL6 trên màng tế bào tiền tạo xương tham gia vào con đường truyền tín hiệu phụ thuộc IL6/JAK2 (Janus kinase) làm tăng hoạt động của yếu tố phiên mã Fil1 và Dnmt1 gây tăng methyl hóa vùng khởi động gen LOX từ đó ức chế sự phiên mã của gen LOX gây giảm tổng hợp protein enzym (lysyl oxidaze). Do đó, sự hình thành liên kết chéo collagen sau dịch mã bị giảm69 (hình 1.7). Hình 1.7. Cơ chế tác dụng của Homocystein lên xương69 1.4.3.3. Đa hình gen MTHFR và ảnh hưởng đối với MĐX và gãy xương Có khoảng 50 điểm đa hình trên gen MTHFR đã được tìm thấy trên cơ thể người. Trong đó hai đa hình hay gặp là MTHFR A1298C và MTHFR C677T, cả hai đa hình gen này đều làm giảm hoạt tính enzym MTHFR và dẫn tới tăng nồng độ homocytein máu, đã có nhiều nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng của đa hình gen C677T lên mật độ xương và gãy xương. Trong nghiên cứu này ch ng tôi xem xét đến đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) và ảnh hưởng của nó lên loãng xương ở nam giới.
  • 38. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 26 * Đặc điểm của đa hình MTHFR C677T (rs1801133) MTHFR C677T (rs1801133) là đột biến điểm thay thế nucleotid cytosin thành thymin ở vị trí 677, đột biến này dẫn đến thay thế acid amin Alanin thành Valin ở vị trí 222 trên phân tử protein MTHFR. Trong đó kiểu gen CT và TT tạo ra enzym hoạt tính bằng 30% và 65% tương ứng so với kiểu gen CC dẫn tới các đa hình gen ở vị trí C677T gây ra giảm nồng độ enzym MTHFR từ đó làm tăng nồng độ Homocystein huyết thanh là một yếu tố nguy cơ của nhiều bệnh mạn tính bao gồm bệnh lý tim mạch, bệnh thận mạn, đái tháo đường, loãng xương và tăng nguy cơ gãy xương70 . *Ảnh hưởng của các đa hình gen MTHFR lên MĐX và gãy xương Đa số các nghiên cứu đều cho thấy người mang kiểu gen đồng hợp tử TT có nguy cơ loãng xương cao hơn người mang kiểu gen CC ở cả hai giới, trong đó khá nhiều nghiên cứu trên phụ nữ mãn kinh: Morten M. Villadsen và cộng sự (2004) nghiên cứu trên 724 đối tượng gồm 388 bệnh nhân loãng xương và 336 đối chứng đã cho thấy kiểu gen TT của MTHFR C677T (rs1801133) làm tăng nguy cơ gãy xương và là một yếu tố dự báo nguy cơ giảm MĐX tại cột sống thắt lưng ở phụ nữ Đan mạch71 Robert R. McLean và cộng sự (2004) nghiên cứu 1.632 đối tượng gồm cả nam và nữ (Nghiên cứu Framingham Offspring được tiến hành trên cư dân thị trấn Framingham, bang Massachusetts, Mỹ). Những người tham gia được định lượng về nồng độ folate trong huyết tương và xác định tính đa hình MTHFR rs1801133. Kết quả xác định có mối liên quan giữa đa hình kiểu gen TT của MTHFR rs1801133 và mật độ xương phụ thuộc vào nồng độ folat huyết thanh. Người mang kiểu gen TT có mật độ xương thấp hơn người không mang kiểu gen TT72 . Năm 2016, Hong – Zhuo Li và cộng sự phân tích tổng hợp 21 nghiên cứu trên 33.045 đối tượng cho thấy đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) có liên quan với MĐX cổ xương đùi ở phụ nữ sau mãn kinh, ở người da trắng
  • 39. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 27 và ở nam giới theo đó người mang kiểu gen TT của đa hình gen MTHFR C677T làm giảm mật độ xương so với kiểu gen CC73 . Năm 2020, Xiao-Chen và cộng sự đã tổng hợp 7 nghiên cứu bệnh chứng trên phụ nữ Trung Quốc, Mexico và Thái Lan, tìm hiểu mối liên quan giữa đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) với nguy cơ loãng xương. Kết quả chỉ ra rằng những người có alen T đã làm tăng nguy cơ mắc bệnh loãng xương trong mô hình đồng trội kiểu gen TT so với kiểu gen CC (OR = 2,36, 95% CI: 1,81 – 3,08, p<0,05), mô hình trội kiểu gen TT và CT so với kiểu gen CC (OR=1,47, 95%CI: 1,21 – 1,77, p<0,05), mô hình lặn kiểu gen TT so với kiểu gen CC và CT (OR = 2,16, 95%CI: 1,71 – 2,74, p<0,05)74 . 1.4.4. Vai trò của gen FTO (Fat Mass Obesity associated) đối với loãng xương 1.4.4.1. Cấu trúc của gen FTO Ở người gen FTO nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 16, tại vị trí 16q12.2. FTO là một gen lớn gồm 9 exon dài hơn 400kb (từ nucleotid: 53.5737.874 đến nucleotid 54.148.378) (hình 1.8). Hầu hết các SNP (Singel nucleotid pholymorphism) trên gen FTO đã được phát hiện cho tới nay đều nằm ở vùng intron 1, đây là vùng intron lớn nhất của gen và trình tự có tính ổn định giữa các loài75,76 . Hình 1.8. Vị trí và cấu trúc gen FTO trên nhiễm sắc thể 16 (Nguồn: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FTO) 1.4.4.2. Chức năng của gen FTO và ảnh hưởng của gen này đối với MĐX và gãy xương Theo dữ liệu từ Genecards.org, gen FTO có tất cả 8054 SNP, trong đó nghiên cứu về FTO tập trung chủ yếu vào các SNP ở vùng intron 1 và intron
  • 40. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 28 8. Một số SNP được nghiên cứu nhiều trên cộng đồng thế giới bao gồm: rs9939609, rs 8050136, rs9949128, rs1421085, rs17817449, rs1121980 (vùng intron 1), rs 918031, rs1588413 (vùng intron 8). Gen FTO có vai trò rất quan trọng đối với sự phát triển bình thường của cơ thể bao gồm hệ xương, hệ thần kinh và tim mạch, các con chuột mất chức năng gen FTO ngay sau khi sinh ra đã có cân nặng thấp, MĐX thấp, chậm phát triển so với nhóm chứng77 . Các nghiên cứu thực nghiệm trên chuột khi loại bỏ hoàn toàn gen FTO c ng cho kết quả tương tự, tức là những con chuột này c ng bị chết sớm: 50% số chuột này bị chết trong vòng 4 tuần sau khi sinh, những con chuột sống sót được qua thời gian cai sữa (4 tuần sau khi sinh) thường là những con chuột có kiểu gen đồng hợp tử, nhưng kiểu hình rất phức tạp77 . Năm 2019 sự hiểu biết về vai trò của gen FTO với xương dường như được sáng tỏ hơn, tác giả Zhang Q và cộng sự78 đã tiến hành thực nghiệm loại bỏ gen FTO trong toàn cơ thể hoặc có chọn lọc các nguyên bào xương ở chuột. Cả hai mô hình chuột thực nghiệm đều có sự giảm thể tích xương đáng kể so với tuổi ở cả xương vỏ và xương bè, các tác giả thấy rằng FTO có vai trò quan trọng trong hoạt động của các nguyên bào xương thông qua việc tăng cường tính ổn định của phân tử mRNA mã hóa các protein có chức năng bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do nhiễm độc. Một nghiên cứu của Boissel và cộng sự (2009)79 trong một gia đình cùng huyết thống có nguồn gốc Ả Rập với 9 thành viên bị hội chứng đa dị tật không rõ nguyên nhân (gọi là hội chứng polymalformation). Tất cả những người này đều có kiểu gen đồng hợp tử đối với một đột biến đơn nucleotid ở vị trí 947 có sự thay thế G thành A trong gen FTO dẫn đến sự thay thế Glutamin thành Arginine ở vị trí 316; đột biến R316Q làm mất hoàn toàn hoạt động demethylase của protein FTO. Các biểu hiện của hội chứng polyformation
  • 41. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 29 bao gồm chậm phát triển sau khi sinh, chức năng não sụt giảm nghiêm trọng, hộp sọ bé, hở hàm ếch, dị dạng mặt và bất thường ở tim. Tất cả các trẻ em mắc hội chứng này thường chết trong vòng 30 tháng đầu tiên sau khi sinh. Từ đó cho thấy rằng gen FTO có tầm quan trọng lớn trong sự phát triển của cơ thể. 1.5. Một số nghiên cứu lâm sàng về gen LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133), FTO rs1121980 liên quan với loãng xƣơng và gãy xƣơng ở nam giới 1.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới Các nghiên cứu trên thế giới về tác động của 3 đa hình gen nghiên cứu LRP5 Q89R (rs41494349), MTHFR C677T (rs1801133) và FTO rs1121980 với mật độ xương và gãy xương chủ yếu tập trung trên đối tượng nữ giới. Các nghiên cứu trên đối tượng nam giới và đặc biệt trên đối tượng người Châu Á còn chưa thực sự nhiều và cho kết quả không đồng nhất giữa các nghiên cứu. * LRP5 Q89R (rs41494349): Đa hình gen Q89R rs41494349 là đa hình gen phát hiện chủ yếu trên người Châu Á. Đa số các nghiên cứu về đa hình gen này trên đối tượng người Hàn Quốc, Trung Quốc đều cho kết quả người mang alen G có mật độ xương thấp hơn người mang alen A. Nghiên cứu của Koh (2004)80 trên 219 nam giới Hàn Quốc tuổi từ 20- 34, nhằm xác định mối liên quan giữa 6 SNP của LRP5 với mật độ xương: Q89R, A400V, V667M, R1036Q, A1525V, A1330V, N74N. Tác giả thấy rằng đa hình gen LRP5 Q89R có làm giảm MĐX cổ xương đùi và tam giác Ward (p=0,004 và <0,001, tương ứng). Tuy nhiên sau khi kiểm định hồi quy tuyến tính đa biến với chiều cao, cân nặng, tuổi và một số yếu tố liên quan khác thì kết quả mối liên quan của LRP5 Q89R với MĐX không có ý nghĩa thống kê ở cổ xương đùi với p<0,089 mà chỉ có ý nghĩa thống kê ở tam giác Ward với p<0,043.
  • 42. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 30 Nghiên cứu của tác giả Li Ying và cộng sự (2006) trên 132 nam giới khỏe mạnh cho thấy đa hình gen LRP5 Q89R làm giảm MĐX ở cổ xương đùi ở mức có ý nghĩa thống kê81 . Tương tự như các nghiên cứu trên đối tượng người Hàn Quốc, nghiên cứu về mối liên quan giữa đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349) với MĐX cột sống thắt lưng, cổ xương đùi và liên mấu chuyển trên tổng số 1096 đối tượng là người châu Á cho thấy có sự liên quan giữa tính đa hình của gen LRP5 Q89R và MĐX cổ xương đùi, MĐX cột sống thắt lưng và liên mấu chuyển ở nam giới mà không tìm được mối liên quan của nó ở nữ giới82 . Khác với kết quả nghiên cứu của tác giả Koh-Hàn Quốc, nghiên cứu của tác giả Jin-bo YU và cộng sự83 trên 1.244 người từ 411 gia đình (bố mẹ, con cái) gồm 822 bố mẹ và 422 con trai cho kết quả không có mối liên quan nào giữa 3 đa hình gen Q89R, N740N và A1330V với MĐX. Đa hình gen này không chỉ tác động đến MĐX mà được tìm thấy có ảnh hưởng lên huyết áp và thoái hóa cột sống. Một nghiên cứu lớn ở Nhật Bản tiến hành trên hơn 2.605 người trong đó 1.444 nam và 1.161 nữ cho kết qủa kiểu gen AG của LRP5 Q89R làm tăng nguy cơ mắc bệnh tăng huyết áp lên 2,1 lần so với kiểu gen AA84 , nghiên cứu của Tomohiko Urano và cộng sự (2006) nghiên cứu mối liên quan giữa LRP5 Q89R (rs41494349) ở 357 phụ nữ sau mãn kinh Nhật Bản nhận thấy những người không mang alen G (kiểu gen AA) có điểm hình thành gai xương cột sống thấp hơn so với người mang ít nhất một alen G trong kiểu gen gen (AG+GG)85 . Như vậy đa hình gen LRP5 Q89R (rs41494349) xuất hiện ở người Châu Á và đã được các nghiên cứu chỉ ra là có liên quan đến MĐX và gãy xương. Tuy nhiên kết quả nghiên cứu còn chưa tương đồng giữa các chủng tộc khác nhau. Do vậy rất cần những nghiên cứu với số lượng nhiều hơn trên nhóm đối tượng này để tìm ra được các yếu tố liên quan trong đó có gen với loãng xương nam.
  • 43. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 31 * MTHFR C677T (rs1801133): Các nghiên cứu trên thế giới đã công bố từ trước cho thấy có mối tương quan chặt chẽ giữa đa hình gen MTHFR C677T với loãng xương và gãy xương ở cả hai giới. Các nghiên cứu tiến hành trên phụ nữ mãn kinh khá nhiều, nghiên cứu của tác giả Abrahamsen Bo (2004) và cộng sự trên 1.748 phụ nữ Đan Mạch mãn kinh đã chỉ ra người mang kiểu gen TT của đa hình MTHFR C677T (rs1801133) làm giảm MĐX và tăng nguy cơ gãy xương lên gấp 2 lần (risk ratio [RR]: 2,6; 95% CI: 1,2-5,6) trong giai đoạn sớm sau mãn kinh86 . Một nghiên cứu khác của nhóm tác giả Zhu và cộng sự trên 1.213 phụ nữ mãn kinh theo dõi trong 5 năm, tuổi từ 70-85 cho thấy có sự liên hệ giữa nồng độ Homocystein máu cao ở những người mang đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) gây giảm MĐX đùi nhưng không làm tăng nguy cơ gãy xương87 . Năm 2010 tác giả Li và cộng sự tiến hành nghiên cứu phân tích gộp từ 5 nghiên cứu khác nhau ở Châu Âu và Châu Á trên 5.883 đối tượng phụ nữ sau mãn kinh cho kết quả tần số xuất hiện kiểu gen TT của đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) là 10,4%; những phụ nữ mang kiểu gen này có MĐX ở cổ xương đùi thấp hơn so với các nhóm khác, điều này đưa ra gợi ý rằng kiểu gen MTHFR 677TT có thể là yếu tố nguy cơ loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh88 . Năm 2016 nhóm tác giả này73 tiếp tục công bố một nghiên cứu phân tích gộp cập nhật trên nhóm đối tượng cả nam và nữ cho thấy đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) làm giảm MĐX ở cột sống thắt lưng và cổ xương đùi ở người da trắng, phụ nữ sau mãn kinh, nam giới và MĐX toàn thân ở phụ nữ. Nghiên cứu tiến hành trên đối tượng nam giới còn chưa nhiều và cho kết quả không đồng nhất ở các chủng tộc khác nhau: Một số nghiên cứu cho kết quả có mối liên quan giữa đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) với MĐX và gãy xương: Abrahamsen Bo và cộng sự (2006) nghiên cứu 780 nam
  • 44. Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20 32 giới khỏe mạnh Đan Mạch tuổi đời từ 20-29 cho kết quả những người mang kiểu gen TT và CT có MĐX thấp hơn 3,9% và 2,1% tương ứng so với người mang kiểu gen CC; kết quả nghiên cứu này gợi ý rằng đa hình gen MTHFR C677T ((rs1801133) có ảnh hưởng đến KLXĐ của nam giới 86 . Nghiên cứu phân tích gộp của Wang và cộng sự trên 20 nghiên cứu (3.525 bệnh và 17.909 chứng) cho kết quả có mối liên quan mật thiết giữa đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) với nguy cơ gãy xương và có liên quan yếu hơn với MĐX của cột sống thắt lưng, cổ xương đùi, đầu trên xương đùi, và toàn bộ cơ thể 89 . Robert R. McLean và cộng sự (2004) nghiên cứu 1632 đối tượng gồm cả nam và nữ (nghiên cứu Framingham Offspring được tiến hành trên cư dân thị trấn Framingham, bang Massachusetts, Mỹ). Những người tham gia được định lượng về nồng độ folate trong huyết tương và xác định tính đa hình MTHFR C677T (rs1801133). Kết quả xác định có mối liên quan giữa đa hình kiểu gen TT của MTHFR C677T (rs1801133) và mật độ xương phụ thuộc vào nồng độ folat huyết thanh. Người mang kiểu gen TT có mật độ xương thấp hơn người không mang kiểu gen TT72 . Trong khi một số nghiên cứu khác lại không tìm thấy mối tương quan giữa MĐX và đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133): Nghiên cứu Clara Gram Gjesdal và cộng sự90 tiến hành trên 2.268 nam và 3.070 phụ nữ tuổi đời 47-50 và 71-75 cho kết quả có MĐX thấp ở nhóm có nồng độ homocystein cao (>15µmol/l) ở nữ giới và không có mối liên quan này ở nam giới. Nghiên cứu này c ng không quan sát thấy mối liên quan giữa MĐX và đa hình gen MTHFR. Năm 2004 tác giả Li và cộng sự nghiên cứu 232 nam giới (tuổi 70- 79), 247 phụ nữ (tuổi 70-79) và 178 phụ nữ mãn kinh (tuổi từ 55-59) người Trung Quốc cho kết quả không có mối tương quan nào giữa đa hình gen MTHFR C677T (rs1801133) với MĐX ở tất cả các vị trí và c ng không quan sát thấy mối liên quan của đa hình gen này với gãy xương cột sống91 . Nghiên