4. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet. 1911;1:1572.
<<…hay fever is a form of recurrent catarrh affecting certain individuals
during the months of May, June and July… The patients have an idiosyncrasy
of being sensitive to this soluble toxin found in the pollen of grass, which is
innocuous to normal individuals…
The plan of my experiment was to obtain numerical measure of the sensitive-
ness of the patients to the pollen toxin and to observe whether this was
increased or decreased by subcutaneous inoculations of various quantities of
pollen toxin….
.all the different species of grass are capable of exciting an energetic reaction
when instilled into the conjunctival sac of hay fever patients…Timothy grass,
Phleum pratense, was found to yield the most active extract and that is what
I used to my experiments.>>
5. Noon’s original hand-drawn chart.
The numbers at the sides denote the resistance of the patient,
given in terms of the strength of pollen extract, one drop of
which was sufficient to excite a conjunctival reaction. The
arrows indicate subcutaneous inoculations of pollen extract,
quantities given in units described in the text. Figs.1 and 2 refer
to a patient at different periods of treatment; Fig.3 shows the
response obtained after about a month’s treatment in another
case; and Fig. 4 the early stages of treatment.
The subcutaneous injection was begun with small doses every 3
to 4 days and the dose was increased as the intervals between
doses too.
It was found out in the early stages of immunization that an
overdose could induce a severe attack of hay fever, lasting
nearly 24 hours, which was not observed in the later stages.
After the inoculations there was an increase in tolerance (Fig.1).
6. ROBERT A. COOKE
-πατέρας της Αμερικανικής Αλλεργιολογίας.
-έπασχε από αλλεργικό άσθμα με ευαισθητοποίηση στο τρίχωμα των αλόγων.
-έπαθε αλλεργικό shock από ένεση αντιτοξίνης ορού αλόγου λόγω διφθερίτιδας.
-1910: άρχισε τις μελέτες «των υπερευαισθησιών των ανθρώπων»
-1911: εκχύλισε μια πρωτεΐνη γύρης που προκαλούσε δερματικές
αντιδράσεις στους ασθενείς του.
-Μαζί με τον ALBERT VANDER VEER :
υποστήριξαν την κληρονομικότητα της αλλεργίας,
Ανέπτυξαν τα I.D. tests,
>> μεθόδους συλλογής γύρεων
>> >> παρασκευής εκχυλισμάτων για
test & SCIT,
Μελέτησαν τα αντισώματα στο hay fever,
>> τις συστηματικές αντιδράσεις,
>> τις φαρμακευτικές αντιδράσεις,
Ταξινόμησαν τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
-1922: το 1ο πλήρες τεύχος αποκλειστικά για την αλλεργία και SCIT (Journal of
Immunology).
COOKE: συστηματικές αντιδράσεις, υψηλές δόσεις αδρεναλίνης, θεαματική
αποτελεσματικότητα της SCIT (προ-αντισταμινική εποχή).
COCA: βελτιωμένες μέθοδοι εκχύλισης αλλεργιογόνων.
BROWN: SPT vs ID tests.
7.
8. 1930: FREEMAN
«rush immunotherapy» με μεσοδιάστημα ενέσεων 1,5-2 h σε σύνολο 14 h.
1932: R. COOKE
-ενσωμάτωση βακτηριακών εμβολίων στις θεραπείες απευαισθητοποίησης,
-Παρατήρηση μη-μείωσης της δερμ. ευαισθησίας κατά τη διάρκεια λήψης
SCIT.
1933: A.STULL & R.COOKE
-Εκτίμηση εμβολίων σε μονάδες PNU (Protein Nitrogen Units)
-οδηγός standardization σχημάτων ανοσοθεραπείας.
1934: HARRISON
-προσπάθειες δημιουργίας εκχυλισμάτων με μειωμένη αλλεργιογονικότητα
(alum precipitated extracts).
1935: COOKE’s team
-Νέα εγκατάσταση στο εξειδικευμένο Τμήμα Αλλεργίας στο Νοσοκομείο
Roosevelt
N.Y. USA.
-ανακάλυψη ενός προστατευτικού «blocking» αντισώματος στον ορό
ασθενών που υποβάλλονταν σε SCIT.
9. -1940: οι A.STULL, R.COOKE
& W.SHERMAN
δημιουργούν depot εμβόλια
-1949: πρώτες ελεγχόμενες
μελέτες αποτελεσματικότητας
SCIT.
-1950: ανοσοθεραπεία
στα υμενόπτερα
&
Απευαισθητοποίηση
στα φάρμακα.
-1935: η MARY LOVELESS γίνεται μέλος της ομάδας του Cooke.
Εργάζεται στα «blocking» αντισώματα,
ανακαλύπτει τη μεταβιβάσιμη φύση τους με το αίμα.
-1937: ο LOUIS TUFT εκδίδει κατευθυντήριες οδηγίες για την πρόληψη της
ορονοσίας στον ορό αλόγου.
MARY LOVELESS
11. 1951:LOWELL & FRANKLIN
Σημαντικότερη μελέτη για την αξία της SCITστις αναπνευστικές
αλλεργίες (DB Ragweed-SCIT).
1954: MARY LOVELESS
-Καινοτομία στη SCIT υμενοπτέρων με τη χρήση δηλητηρίου από
τους σάκους υμενοπτέρων.
-Rush SCIT στα υμενόπτερα με θετικά αποτελέσματα
(χρήση δηλητηρίου 6 σακών σε 1 μοναδική επίσκεψη).
1955: αναποτελεσματικότητα βακτηριακών εμβολίων
(1η ελεγχόμενη μελέτη).
Ακολουθούν πολλές μεταγενέστερες, παρόμοιες μελέτες.
2000 το FDA ανακαλεί την άδεια παρασκευής & κυκλοφορίας τους.
1957: MARY LOVELESS
χρήση ανοσοενισχυτικών (adjuvants) στα αντιαλλεργικά εμβόλια.
1957: χρήση ετησίου γαλακτοποιημένου εμβολίου αμβροσίας.
12. -1962: POTTER & BOYCE
απόδειξη της πρόκλησης νεοπλασμάτων των Β-λεμφοκυττάρων
από τα γαλακτοποιημένα εμβόλια → απόλυτη εγκατάληψή τους.
-1950 – 1970: εντυπωσιακή εξέλιξη ανοσολογίας:
- ΘΕΩΡΙΑ του BURNET: «clonal selection theory»
- ανακάλυψη του διαφορετικού ρόλου των
Β- και Τ-λεμφοκυττάρων
- αναγνώριση της δομής των ανοσοσφαιρινών.
1967: ISHIZAKA & ISHIZAKA
ανακάλυψη της IgE και υποστήριξη της σημασίας της στην
αλλεργία.
Η έννοια της αλλεργίας αποκτά σημαντική διάσταση στα πλαίσια
ενός Κυτταρικού & Μοριακού επιπέδου με ισχυρές
επιστημονικές αποδείξεις.
17. ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ SCIT
-ασφαλής θεραπεία για τα αεροαλλεργιογόνα
-ασφαλής θεραπεία στην εγκυμοσύνη (Metzger et
al, 1987)
-όχι SCIT αν FEV1<70% της προβλεπόμενης
(Bousquet, 1989 & 1990).
-καθορισμός των παραγόντων κινδύνων:
άσθμα, b-blockers, έντονη ευαισθητοποίηση.
(1987, Committee of Allergen Standardization)
-αναλογία άμεσων συστηματικών αντιδράσεων/
αριθμό ενέσεων = 0,3% (Greenberg, 1986)
-όψιμες αντιδράσεις/αριθμό ενέσεων = 0,2% (>>)
-τοπικές αντιδράσεις/αριθμό ενέσεων = 4% (Reid ,
Nelson)
18. ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ
ΝΗΓΜΟ ΥΜΕΝΟΠΤΕΡΩΝ
-Τα εμβόλια αμιγούς δηλητηρίου υπερτερούν ασύγκριτα (↑ ειδικών
IgG στη φωσφολιπάση-Α) σε σχέση με τα εμβόλια ολικού
σώματος υμενοπτέρων.
(Sobotka, Valentine, Ishizaka, Lichtenstein, Hunt, 1970).
-Mεγαλύτερος κίνδυνος σε ατοπικούς άνδρες, μελισσοκόμους.
(Lockley et al, 1982)
-Συχνότερες αντιδράσεις στη SCIT μέλισσας.
-Ασφάλεια της SCIT υμενοπτέρων στην εγκυμοσύνη
-Η SCIT στα δηλητήρια των υμενοπτέρων θεωρείται «θεραπευτική»
21. -Η SCIT ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗΝ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ
ΕΝΑΡΞΗΣ ΝΕΩΝ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΕΩΝ.
(Des Roches et al, 1997),
(Pajno et al, 2001).
-ΜΕ ΤΗN SCIT ΕΠΙΤΥΓΧΑΝΕΤΑΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ
ΦΥΣΙΚΗΣ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΗΣ ΑΛΛ. ΕΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ ΤΩΝ
ΑΕΡΑΓΩΓΩΝ.
(PAT-Study : Moller et al, 2002).
-ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗΣ ΡΙΝΙΤΙΔΑΣ ~73%
& ΧΡΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ~57% ΜΕ ΤΗΝ SCIT.
(M.A. Calderon-Cochrane Database Syst Rev, 2007).
-ΠΑΡΑΜΟΝΗ ΤΩΝ ΘΕΤΙΚΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΤΗΣ SCIT
ΑΡΚΕΤΑ ΧΡΟΝΙΑ ΜΕΤΑ ΤΟ ΠΕΡΑΣ ΤΗΣ ( 9,5-14)
(Johnstone & Dutton, 1968),
(Cools et al, 2000)
1991 - 2010
22. ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΤΗΣ SCIT
1991 – 2010
-Η αποτελεσματική ανοσοθεραπεία οδηγεί σε μεταστροφή από ένα TH2 σε ένα TH1
περιβάλλον ,με αυξημένη έκφραση των κυττάρων με mRNA για INF-γ & IL-10.
(Durham et al, 1996), (πληθώρα μελετών 2001-2004).
-Αξιοσημείωτη πρώιμη παραγωγή IL-10 (2-4 w) σε χαμηλές δόσεις αλλεργιογόνου &
ταυτόχρονη αναστολή των όψιμων δερμ. απαντήσεων, ενώ η ↑ της ειδικής IgG4 ορού
εμφανίζεται αργότερα (6-12 w).
(Francis et al, 2008)
-Πιθανότητα ισχυρού ρόλου των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων στην επαγωγή της
ειδικής ανοχής στα αλλεργιογόνα, λόγω ↑ αριθμού των τοπικών
Foxp31CD25+CD3+ στο όργανο-στόχο μετά τη SCIT & τη συσχέτισή τους με την
κλινική αποτελεσματικότητα & την καταστολή της αλλεργικής φλεγμονής.
(Radulovic et al, 2008)
-Τα ειδικά IgG4 blocking αντισώματα σχετίζονται περισσότερο με τη δόση του
αλλεργιογόνου, παρά με την κλινική αποτελεσματικότητα της SCIT.
(Frew, 2010).
30. SCIT plus OMALIZUMAB
-Προσθήκη του ανοσοτροποποιητικού παράγοντα OMALIZUMAB
(anti-IgE ανασυνδυασμένο εξανθρωπισμένο αντίσωμα)
στο σχήμα θεραπείας της SCIT.
-plan: αρχικά χορηγείται Omalizumab
↓↓
↓ IgE ορού & ↓ FcεR1 receptors στα δενδριτικά κύτταρα,
στα σιτευτικά κύτταρα
και στα βασεόφιλα.
↓↓
ακολουθεί η χορήγηση SCIT με εμφανή μεγαλύτερη ασφάλεια.
31. SCIT plus OMALIZUMAB
ΜΕΛΕΤΕΣ
-ΕΝΗΛΙΚΕΣ(αλλεργική ρινίτιδα): αρχικά 9 w Omalizumab ή placebo,
ακολουθεί 1-day rush ή placebo ανοσοθεραπεία.
Μετά 12 w Omalizumab ή placebo + maintenance ανοσοθεραπεία.
↓
Omalizumab group: 5Χ μείωση αλλεργικών αντιδράσεων στη SCIT,
μειωμένη χρήση αδρεναλίνης & πρεδνιζόνης στην αναφυλαξία.
(T.B.Casale et al.,JACI 117, 2006).
—
ΠΑΙΔΙΑ (αλλεργική ρινίτιδα): Omalizumab + SCIT(maintenance)
- vs- SCIT (μόνο)
↓
μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στο Omalizumab group.
(J. Kuehr et al, JACI 109, 2002).
—
-ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΣΤΑΘΕΣ ΕΠΙΜΕΝΟΝ ΑΣΘΜΑ: αρχικά 12w Omalizumab ή placebo,
ακολουθεί SCIT (μόνο)
↓
Omalizumab group: λιγότερες συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις από SCIT,
λιγότερες σοβαρές αντιδράσεις, υψηλότερη δόση συντήρησης.
(M.Massanari et al, JACI 125, 2010).
32. ΕΡΩΤΗΜΑΤΙΚΑ :
--Παραμονή θετικών αποτελεσμάτων
με τη διακοπή του Omalizumab, ενώ
η SCIT συνεχίζει για 3-5 χρόνια?
- Ποιοι ανοσολογικοί μηχανισμοί είναι
υπεύθυνοι για την επιπρόσθετη
αποτελεσματικότητα?
33. TOLL-like Receptors (TLR)
=φυσικοί ανοσολογικοί υποδοχείς , που απαντούν σε ποικιλία
παθογόνων και προάγουν τις TH1 και regulatory T-cell
απαντήσεις.
π.χ. οι TLR-4 απαντούν στις ενδοτοξίνες (πχ.LPSs),
οι TLR-9 απαντούν στις μη-μεθυλιωμένες αλληλουχίες των
νουκλεοτιδίων CpGs του
βακτηριακού DNA.
Plan: στρατηγικές χρήσης των TLR-αγωνιστών για τη βελτίωση
της παραδοσιακής SCIT.
34. TOLL-like Receptors (TLR)
POLLINEX QUATTRO (Allergy Therapeutics, West Sussex, U.K.)
=εκχύλισμα γύρης χημικά τροποποιημένο με glutaraldehyde και προσροφημένο σε
L-tyrosine με την προσθήκη του αγωνιστή του TLR-4 monophosphoryl lipid A.
-Μελέτες σε ενήλικες & παιδιά.
-Αλλεργική ρινίτιδα ± επιπεφυκίτιδα ± άσθμα.
-Αλλεργία στα αγροστώδη, δέντρα, αμβροσία.
-Χορήγησή του προεποχιακά, για 3 w.
-Αποτελέσματα: -Σημαντική μείωση της αντίδρασης των SPT.
- >> >> της εποχιακής ειδικής IgE.
- >> αύξηση της ειδικής IgG.
- Βελτίωση συμπτωμάτων ~ 93,5% των ασθενών .
- Μείωση της χρήσης φαρμάκων ~ 80% >>
- Τοπικές αντιδράσεις ~ 6,3% των ενέσεων.
- Συστηματικές αντιδράσεις (κυρίως ρινίτιδα) ~ 0,5%.
Παρόμοια αποτελέσματα με CpG ανοσοδιεγερτικές αλληλουχίες (ISSs) ενωμένες
με ομοιοπολικό δεσμό με το αλλεργιογόνο (π.χ. Ragweed).
Μελέτη υπό εξέλιξη (phase II).
35. ALLERGOIDS
Η τροποποίηση των αλλεργιογόνων με glutaraldehyde ή formaldehyde
παράγει τα αλλεργοειδή, τα οποία έχουν ελαττωμένους IgE-epitopes
ενώ διατηρούν τους T-cell epitopes.
Χρήση στην Ευρώπη, όχι άδεια από FDA (ακόμη).
- POLLINEX QUATTRO
- ALLERGOVIT (Allergopharma KG Reinbek, Germany)
- DEPOGOID (Leti Pharma GmbH, Witten, Germany)
Αποτελέσματα των μελετών (μέχρι τώρα):
- μείωση των συμπτωμάτων & της χρήσης φαρμάκων
- ↑ της ειδικής IgG1 & IgG4
- ↑ της ανοχής αλλεργιογόνου (conjunctival provocation testing)
Ερωτηματικό:
- Η μειωμένη αλλεργιογονικότητα των αλλεργοειδών συνοδεύεται από
πραγματικά επαρκή ανοσογονικότητα? (μελλοντικές μελέτες).
36. RECOMBINANT ALLERGENS (ΑΝΑΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΑ ΑΛΛΕΡΓΙΟΓΟΝΑ)
= Κεκαθαρμένα αλλεργιογόνα, τα οποία παράγονται διατηρώντας τα
γνωστά μοριακά, ανοσολογικά & βιολογικά χαρακτηριστικά.
Μέθοδοι: Σημειακή μετάλλαξη, εστιακή τήξη, χημική τροποποίηση.
Έχουν μειωμένη αλλεργιογονικότητα ή/και αυξημένη ανοσογονικότητα.
Αποτελέσματα των μελετών (μέχρι τώρα):
- αύξηση της ειδικής IgG1 & εκσεσημασμένη αύξηση της ειδικής IgG4,
- σημαντική μείωση της αντίδρασης των SPT,
- γρήγορη βελτίωση στα συμπτώματα του oral allergy syndrome.
Μειονεκτήματα (μέχρι τώρα γνωστά):
- Περισσότερες τοπικές αντιδράσεις (trimer- recombinant allergens).
- Πιθανότητα συστηματικών αντιδράσεων (fragments-recombinant allergens).
37. PEPTIDES (ΠΕΠΤΙΔΙΑ)
Δημιουργούνται από τα πεπτιδικά τμήματα των ομολόγων
T-cell επιτόπων των αλλεργιογόνων, ώστε να επιτευχθεί
ανοσολογική ανοχή & μείωση της αλλεργιογονικότητας τους.
Μικρός αριθμός ασθενών, 3 μελέτες.
Allervax Cat Immunologic, Waltham, Mass)
Αλλεργία στο τρίχωμα γάτας, 2 μελέτες, 230 ασθενείς.
Αντικρουόμενα αποτελέσματα.
Συστηματικές αντιδράσεις.
Bee Venom Peptide Immunotherapy
Πολύ μικρός αριθμός ασθενών (5).
Ελπιδοφόρα αποτελέσματα.
Υπό εξέλιξη.
Περαιτέρω μελέτες.
38. ΑΛΛΕΣ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
ΕΝΔΟΡΙΝΙΚΗ & ΕΝΔΟΒΡΟΓΧΙΚΗ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ:
Δεν χρησιμοποιούνται τώρα λόγω των τοπικών αντιδράσεων.
ΑΜΕΣΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΟΥΣ ΒΟΥΒΩΝΙΚΟΥΣ ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΣ :
Θεαματικά αποτελέσματα.
ΕΠΙΔΕΡΜΙΔΙΚΗ PATCH ΧΟΡΗΓΗΣΗ:
Έκζεμα στη θέση εφαρμογής.
ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (ORAL IMMUN.)
Mικρές δοκιμές για τροφική απευαισθητοποίηση σε: αβγό,
γάλα & φυστίκι.
ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
ΚΑΙ ΥΠΟΓΛΩΣΣΙΑΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
(ORAL + SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY)
Kαλά αποτελέσματα σε γάλα, αβγό, ψάρι, σιτάρι και μήλο.
39. SLIT (ΥΠΟΓΛΩΣΣΙΑ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ)
-Πολλές μελέτες.
-Αποδεκτή θεραπεία σε πολλές χώρες Ευρώπης.
-Τελική φάση έγκρισης από το FDA.
-Αποτελεσματική στην αλλεργική ενιαία νόσο των αεραγωγών
(WAO Position Paper 2009).
Ερωτηματικά: -Σταθερότητα εκχυλίσματος
-Ημερήσια δοσολογία
-Συχνότητα δόσεων
-Πληθυσμός αποκλεισμού
-Μηχανισμός δράσης
-Διάρκεια θεραπείας
-Διάρκεια θετικών αποτελεσμάτων μετά το πέρας της.
40. Τα αρχικά 75 χρόνια όχι σημαντική αλλαγή της ανοσοθεραπείας.
Τα τελευταία 25 χρόνια: αύξηση γνώσεων ανοσολογίας,
εκτεταμένη βιβλιογραφία,
εναλλακτικές μορφές ανοσοθεραπείας.
ΕΠΟΜΕΝΗ 100ετία…ΕΛΠΙΔΟΦΟΡΑ!
ΒΑΣΙΛΙΚΗ Α.Κ. ΒΟΥΡΓΑ
ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΟΣ
Ευχαριστώ,