Hoeveel Calcium is nodig bij de behandeling van osteoprose?, presentatie van Prof.dr. J. (Koos) R.B.J.Brouwers op 3 oktober 2012 voor de Stichting IWO.

1. e rs
Calciumsupple+e
bij
t steoporose
o rou w
ri B gh .J.B
in
beweging
py R.
Co s)
Prof.dr.
J(Koos)R.B.J.Brouwers,
klinisch
oo en
Farm.Pa+ëntenzorg
farmacoloog-­‐ziekenhuisapotheker
J (K RuGroningen
› Afdeling
Farmacotherapie
r. Afdeling
Geriatrie
UMC-­‐Utrecht
.dEphor:
of
›
P r › (www.ephor.nl)
› Met
dank
aan:
Prof
dr
Joop
van
den
Bergh

2. Onderwerpen
• Func+onele
aspecten
van
intes+nale
e rs
w
calciumabsorp+e
t Br ou
gh .J.
ri B
• Calciumsupple+e
welke:
citraat,
carbonaat
of
andere
?
py R.
Co es)achloodhydrie
en
oo
• Effect
zuurremmers
n
calciumabsorp+e
J (K
.d r.
• Cardiovasculair
risico
van
calciumsupple+e
r of
P

3. Vitamine
D
en
Calcium
e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P

4. Hoeveel
Calcium
wordt
maximaal
opgenomen
onder
normale
condi+es
e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P

5. Calciumabsorp+on
uit
voeding
• Ac+ef,
transcellulair
transport
e rs
w
ou
– AUankelijk
van
de
vitamin
1,25(OH)2D
spiegels
t B r
gh .J.
– Verzadigbaar
systeem
ri B
Passief
transport
door
o py R. diffusie
C s)
•
paracellulaire
oo
– Vitamin
D
onaUankelijk
(K
–
Niet
verzadigbaar
systeem
J
.d r.
of
Pr
McCormick
J.
Nutr.
132:
3428–3430,
2002

6. e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P
Fleet
et
al.
Crit
Rev
in
Clin
Lab
Sci
2010;
47(4):
181–195

7. e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P

8. Samengevat
• De
Calciumabsorp+e
wordt
ac+ef
verhoogd
onder
invloed
van
e rs
w
ou
1,25(OH)2D,
dit
is
vooral
van
belang
bij
lage
calciumspiegels.
t B r
• ghh .calciuminname
Passieve
diffusie
speelt
een
rol
bij
oge
J.
ri B
py R.
Co zs) het
1,25(OH) D-­‐
aUankelijk
oo
• Bij
normale
calciuminname
orgt
2
tK
transport
voor
het
grootste
deel
van
de
Ca-­‐absorp+e,
terwijl
slechts
25%
van
de
(otale
calciumabsorp+e
via
passieve
J
diffusie
loopt.
.
f.dr
P ro
McCormick
J.
Nutr.
132:
3428–3430,
2002

9. Loca+e
calcium-­‐
absorp+e
in
de
darm
en
rs
Factoren
die
een
rol
spelen
w e
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P
Fleet
et
al.
Cri2cal
Reviews
in
Clinical
Laboratory
Sciences,
2010;
47(4):
181–195

10. Calcium absorption from two meals of calcium for subjects with three different
concentrations of serum 1,25 (OH)2 vitamin D3.
e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P
McCormick C C J. Nutr. 2002;132:3428-3430
©2002 by American Society for Nutrition

11. e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P
Heaney,
Am
J
Clin
Nutr
2008;88(suppl):541S–
4S

12. Conclusie
uit
de
experimenten
• Voor
ac+ve
transport
van
calcium
in
het
e rs
duodenum,
of
passief
transport
in
het
w
ou
jejunum
en
ileum
van
big
t is
dBcalcium-­‐
h . e
r
elang
oplosbaarheid
(dus
vy 2+ -­‐ J
r CaB
.ionen):
p rije
.
Co s)R
Ø ‘it
is
assumed
that
calcium
must
be
in
its
soluble
oo
form’
(Favus
1996;
Bronner
2003).
J (K
.d r.
r of
P

13. e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P
Fleet
et
al.
Cri2cal
Reviews
in
Clinical
Laboratory
Sciences,
2010;
47(4):
181–195

14. CALCIUM:
Rol
van
de
pH
en
voedingsvezels
in
het
maag-­‐darmkanaal
• Sterk
zuur
in
de
nuchtere
maag:
pH
1-­‐2
e rs
w
ou
• pH
duodenum:
pH=6
t B r
gh .J.
• Oplopend
tot
pH
7,4
in
het
terminale
ileum
ri B
py R.
• Daling
tot
pH
5,7
in
het
caecum
Co s)
• Oplopend
tot
pH
6,7
in
the
rectum
ooorden
door
wijziging
in
microflora
•
(K
NB.
pH
dikke
darm
kan
zuurder
w
J 1999
r.
(Lactobacillus)
en
laxan+a
bv.
Lactulose.
Lactulose
verhoogt
de
opname
.d
calcium
in
de
darm.
Ref
•
of (fiber
dextron,
polydextrose
ref
2010)
NB.
Oplosbare
voedingsvezels
verhogen
eveneens
de
opname
van
calcium
Pr
uit
de
darm
Fallingborg.
Dan
Med
Bull.
1999
Jun;46(3):183-­‐96.
Van
den
Heuvel
et
al.
J
Bone
Min
Res
1999;14(7)1211-­‐16
Weaver
et
al.
J
Agric
Food
Chem
2010;58:8952-­‐57.

15. e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P
Fleet
et
al.
Cri2cal
Reviews
in
Clinical
Laboratory
Sciences,
2010;
47(4):
181–195

16. Calciumzouten
en
hun
oplosbaarheid
in
water
Calciumzout
Oplosbaarheid
rds
Hoeveelheid
gram
e e
van
Gram/Liter
om
500
mg
u
w
Calcium-­‐verbinding
nodig
h .Br oleveren
t Calcium
te
elementair
ig .J2,16
Calciumacetaat
436
79
p
yr .B 3,53
Calciumlactaat
C
o )R
s
oo
Calciumgluconaat
39
5,49
(K
Calciumcitraat
0,96
2,37
Calciumcarbonaat
. J0,056
1,26
f.dr
P ro
N
Engl
J
Med
1967;317:532-­‐6

17. %
van
500mg
elementair
Ca
opgelost
in
500ml
water
bij
wisselende
pH
na
1
uur
e rs
w
Calciumzout
pH
neutraal
pH
5,0
pH
2,5
100
u
t B 100
ro
Calciumcarbonaat
1
86
23
h
ig .J. 100
yr100
.B
Calciumcitraat
17
Calciumgluconaat
100
p 100
Calciumlactaat
100
Co s)R 100
oo 100
(K
Calciumacetaat
100
100
J
.d r.
of
Pr
N
Engl
J
Med
1967;317:532-­‐6

18. Conclusie
Ca-­‐zout
oplosbaarhied
in
water
• Oplosbaarheid
Ca-­‐citraat>>
Calciumcarbonaat
in
neutraal
e rs
w
ou
milieu
t B r
gh .J.
• Ca-­‐citraat
opgelost
in
water
geen
een
pH
vergelijkbaar
met
ri B
die
in
het
proximale
deel
van
de
dunne
darm
(pH
5.6),
Ca-­‐
py R.
carbonate
geen
een
pH
in
water
van8.5
=hoger
dan
in
fysiologisch
milieu
Co s)
oo
• Bij
oplossen
van
Calciumzouten
in
wordt
de
eind
pH
in
water
(K
bepaald
door
het
tegen-­‐ion
(
resp.
Citraat
of
Carbonaat)
J
.d r.
r of
P
Goss
et
al,
JPP
2007,
59:
1485–1492

19. Calcium
bruistablet/Calciumcitraat
poeder
• Calcium
carbonaat
met
citroenzuur
(waardoor
bruis),
e rs
w
ou
waardoor
calcium
carbonaat
wordt
omgezet
in
calciumcitraat
t B r
gh .J.
• Calciumcitraat
poeder
(vlg
Farmacother.Kompas)
1g
=240mg
ri B
calcium=
goedkoop-­‐echter
magistrale
bereiding=
bij
sommige
py R.
verzekeraars
problemen
met
vergoedingstatus.
Co s)
• Tijdens
het
oplossen
van
co o alcium
bruisgranulaat
wordt
het
(K
J goed
geabsorbeerd;
ongeveer
30
-­‐
40
%
van
de
calciumzout
omgezet
in
calcium
mono-­‐en
dicitraat.
.
rosis.
.d
– Deze
zouten
worden
of
ingenomen
d
Pr
Heller
et
al.J
Clin
Pharmacol
2000;40:1237-­‐44.

20. Calcium-­‐ion
vrijgine
en
pH
• Bij
pH
(maag):
e rs
w
ou
• CaCO3
+
2
HCl
-­‐>
CaCl2
+
H20
+
C02
t B r
gh .J.
Bij
hogere
pH
(dunne
darm):
ri
py
2
R.B
C0
+
H 0
•
CaCl
+
2
NaHCO
-­‐>
Co
+ NaCl
+
C s)
• 2 3 aCO 3 2 2
odocalciumabsorp+e
bij
chloorhydria
•
(ouderen)
en
g. J
(K gebruik
zuurremmers?
Wat
is
de
betekenis
voor
e
elijk+jdig
f. dr
P ro
George
W.
Bo-­‐Linn
et
al.
J
Clin
Invest
1984,
640-­‐47

21. In-­‐vitro
studies
• Calcium
oplosbaarheid
in
de
in
vitro
condi+es
in
de
darm
e rs
w
ou
wordt
bepaald
door
pH
and
PCO2,
t B r
gh .J.
• Reden
de
intermediaire
calciumbicarbonaat
verbindingen
worden
gevormd
CaHCO3+
ri B
py R.
• Absorp+everschillen
door
meer
of
minder
vrij
Calcium-­‐ionen
Co s)
of
Ca-­‐bicarbonaat
zijn
in
vivo
NIET
bekend.
oo
• Uit
extrapola+e
blijkt
dat
bij
toedienen
Ca-­‐carbonaat
in
hoge
J (K
dosis,
calcium
ook
weer
neerslaat
als
calciumcarbonaat
in
de
r.
darm,
hetgeen
de
opname
belemmert.
.d
r of
P
Goss
et
al.
J
Pharm
Pharmacol
2007,
2008
and
2010

22. Concentra+e
opgelost
elementair
calcium
(Y-­‐as,
log
schaal)
aUankelijk
van
pH
voor
calcium
citraat
(blauwe
lijn)
en
calcium
carbonaat
(rode
lijn),
gecorrigeerd
voor
CO2
spanning
in
de
tractus
diges+vus.
Bewerkt
naar
Goss
et
al.2007
e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s) citraat
K oo
J(
carbonaat
.d r.
r of
P

23. Wat
zeggen
de
data
over
Calcium-­‐oplosbaarheid
• De
wateroplosbaarheid
alleen
is
niet
de
belangrijkste
factor
e rs
w
ou
in
versch
illen
tussen
calciumcitrate
and
–carbonaat
absorp+e
t B r
(Nicar
&
Pak
1985;
Harvey
et
al
1988;
Heller
et
al
1999).
Dunnedarm
pH
range
gh .J.
ri B
(
5.5
to
7.7;
Fallingborg
1999)
de
oplosbaarheid
wisselt
• pH
6
py (R.mg/mL)
is
groter
dan
calcium
o )
C(0.20
mg/mL)
s
– Calciumcarbonaat
oplosbaarheid
3.6
oo
citraat
oplosbaarheid
• pH
7.5
K
(plosbaarheid
(0.12
mg/mL)
is
kleiner
dan
J
r.
– calcium
carbonaat
o
.d
of
calciumcitraat
oplosbaarheid
(0.24
mg/mL)
Pr
Goss
et
al,
J
Pharm
Pharmacol
2007,
59:
1485–1492

24. e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P
Fleet
et
al.
Cri2cal
Reviews
in
Clinical
Laboratory
Sciences,
2010;
47(4):
181–195

25. Concentra+e
opgelost
elementair
calcium
(Y-­‐as,
log
schaal)
aUankelijk
van
pH
voor
calcium
citraat
(blauwe
lijn)
en
calcium
carbonaat
(rode
lijn),
gecorrigeerd
voor
CO2
spanning
in
de
tractus
diges+vus.
Bewerkt
naar
Goss
et
al.22
e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s) citraat
K oo
J(
carbonaat
.d r.
r of
P

26. Tussenstand
Calcium
absorp+e
• Meten
van
de
biologische
beschikbaarheid
van
calcium
en
e rs
w
ou
verschillende
calcium
zouten
is
alleen
goed
mogelijk
met
z.g.
t B
stabiele
(niet
radioac+ve)
isotopen
onder
verschillende
r
condi+es:
i gh .J.
rmet
lage
en
normale
vitamine
D
– Bij
homogene
pa+ëntengroepen
py R.B
Coen
hoge
dosis
calcium
(verzadiging
ac+eve
s)
status
oo
– Met
toediening
van
lage
(K
opname)
J
– Met
toediening
bij
pa+ënten
met
en
zonder
achloorhydrie
of
PPI
.d r.
of
Pr

27. Calcium
absorp+e
bij
achlorhydria.
• Absorp+e
van
calciumcarbonaat
is
lager
bij
pa+ënten
met
achloorhydrie
e rs
dan
bij
gezonde
vrijwilligers
w
t B
• Absorp+e
van
calciumcarbonaat
lager
dan
bij
calciumcitraat
r ou
ri Bgh .J.
• De
absorp+e
van
calciumcarbonaat
bij
achloorhydrie
normaliseerde
py R.
nagenoeg
volledig
wanneer
het
supplement
+jdens
de
maal+jd
werd
Co s)
ingenomen
•
achloorhydrie
(=meestal
K
oo Calciumcitraat
toedienings+jds+p
niet
Dus:
Calciumcarbonaat
+jden
de
maal+jd
toediening
bij
pa+ënt
met
J (ouderen).
r.
kri+sch
.d
of
Pr
Recker
RR.
N
Engl
J
Med.
1985;313:70-­‐3.

28. Studies
met
zuurremmers
e rs
w
t B r ou
gh .J.
ri B
py R.
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P
Nutri2on
Reviews®
2008
Vol.
66(2):103–108

29. Studies
Ca-­‐carbonaat
vs
Calciumcitraat
e
• Meta-­‐analyse
Sakhaee:
11
studies
pooled
effect
calcium
rs
absorp+e
citraat
24%
>
dan
carbonaat.
w
• Latere
studies
na
1999
:
8
studies
t B
r ou
– 1
studie
absorp+e
carbonaat
>
citraat
h
ig .J.
yr .B
– 5
studies
absorp+e
citraat
>
caronaat
– 2
studies
geen
verschil
p
Co en
lR studies
absorp+e
Uit
meta-­‐analyse
1999
s) atere
o
o
(K
citraat
>
carbonaat
J
geen
.d r. mogelijk:
direct
onderzoek
Uit
onderzoek
zuurremmers
+
citraat
vs
carbonaat
conlusie
of
Pr
ontbreekt.

30. Cardiovasculair
risico
Calcium
supple+e
• Theore+sch
Ja:
‘verkalking
van
de
vaten’
e rs
w
ou
• Meta-­‐analyses
Bolland
et
al.:
meer
cardiovasculaire
t B r
gh .J.
incidenten
(o.a.
MI)
ri B
• Onderzoek
Li
2012
Calcium
uit
dieet
geen
verhoogd
risico,
py R.
calcium
uit
extra
suplle+e
wel
verhoogde
kans
MI.
Veel
Co s)
commentaar
op
uitvoer:
nml
data
calcium
inname
niet
compleet.
oo
J (K
• Lewis:
de
enige
5
jrs
RCT
!!:
geen
verhoogd
risico
.d r.
• ADVIES:
Geen
hoge
dosis
bij
ook
dieet
inname;
mogelijk
rol
Ca
of
+Mg
bij
risico
pa+ënt
(eist
nader
onderzoek)
r
P -­‐Li
et
al.
Heart
2012;98:920-­‐5.
-­‐Lewis
JR
et
al.
J
Bone
Miner
Res
2011;26:35-­‐41.
-­‐Bolland
BMJ
2010;341:c3691

31. Conclusie
• Calcium
supple@e
en
harinfarct:
=
epidemiologische
bijwerking;
e rs
voorzorg
doseer
niet
te
hoog!
u w
oan
• Func@onele
aspecten
van
absorp@e
van
calciumzouten
tcalciumcarbonaat
h .Br
– Klinische
studies
wijzen
erop
dat
de
intes+nale
absorp+e
v
ig .J
calciumcitraat
circa
24%
beter
is
dan
die
van
yir (passief
transport,
pH
≥
7)
• Mogelijk
verschil
veroorzaakt
in
leum
B
– In-­‐vitro
data
en
modellen
complex
en
niet
volledig
verklarend
p betere
.calcium
absorp+e
dan
buiten
Co s)
– Toediening
+jdens
maal+jd
geen
R
oo Dit
advies
is
in
de
literatuur
goed
maal+jd
K
– Het
Farmacotherapeu+sch
Kompas
beveelt
aan:
calciumcitraat
of
-­‐
onderbouwd.
J(
gluconaat
boven
calciumcarbonaat.
duidelijk
d
r.
– Of
de
absorp+e
van
calcium
lager
is
bij
gebuik
van
omeprazol
e.a.
is
niet
f.
P ro
– Verschil
tussen
calciumcarbonaat
t.o.v.
calciumcitraat
bij
gebruik
PPI’s
is
niet
onderzocht

32. Conflict
of
interest
2012
• Subsidies:
ZonMw
(Ephor);
Nuffic;
Hecta
Bv
e rs
w
ou
• Honoraria:
Baden
educa+on,
MMPronk
Consultancy,
Europ-­‐
t B r
gh .J.
Expro,
Will
Pharma(B),
Eijkman&Kuipers,
Modern
Medicine,
ri B
• Dankwoord:
Prof
Joop
van
den
Bergh,
ter
beschikbaar
stellen
py R.
basismateriaal
voor
deze
diaserie
Co s)
oo
J (K
.d r.
r of
P