3. 3
Phân I : Đai cương vê alcaloid (15 tiêt)
̀ ̣ ̀ ́
• Lich sư, Đinh nghia, Danh phap
̣ ̉ ̣ ̃ ́
• Câu truc – Phân loai
́ ́ ̣
• Phân bô trong tư nhiên
́ ̣
• Tinh chât chung
́ ́
• Chiêt xuât – Phân lâp
́ ́ ̣
• Kiêm nghiêm (Định tính – Định lượng)
̉ ̣
• Công dung
̣
4. 4
Phân II : Dươc liêu chưa alcaloid (12 tiêt)
̀ ̣ ̣ ́ ́
Ma hoang
̀ Ca đôc dươc
̀ ̣ ̣ Thuôc phiên
́ ̣ Tra, Ca phê
̀ ̀
Toi đôc
̉ ̣ Belladon Bình vôi
Ơt, Ích mẫu
́ Coca Hoàng liên Mức hoa trắng
Vang đăng
̀ ́ Cà lá xẻ
Thuôc la
́ ́ Canh ki na Ma tiên
̃ ̀ Ô đầu
Hô tiêu
̀ Ba gạc Bách bộ
Lựu, Cau Dưa can
̀ ̣
8. … Trên đơi, pham 10 điêu đa co 7, 8 điêu bât như y.
̀ ̀ ̀ ̃ ́ ̀ ́ ́
Thê nên, nêu găp điêu bât như y, ây la chuyên binh thương;
́ ́ ̣ ̀ ́ ́ ́ ̀ ̣ ̀ ̀
con nêu găp điêu như y, ây mơi la chuyên bât thương …
̀ ́ ̣ ̀ ́ ́ ́ ̀ ̣ ́ ̀
Kim Dung,
Thân điêu đai hiêp
̀ ̣ ̣
9. 9
Friedrich Wilhelm Adam Sertürner
(1783 1841)
Morphine was discovered (1805) by Adam Sertürner;
an obscure, uneducated, 22yearold pharmacist's assistant
10. 10
NH A OPI (GÂY )
M CH T KI M
M CH T ACID
ACID MECONIC MORPHINIUM
Không gây Gây
T CH T
Không t ch t
1800’s, Sertürner . . .
1805 1806
“principium somniferum”
14. 14
1856, từ Thông đỏ (Taxus baccata), H. Lucas đã → Taxine.
1956, Graf đã chứng minh : Taxine gồm ≥ 3 alkaloid khác nhau
1967, từ vỏ thân Thông đỏ Taxus brevifolia (Taxaceae)
→ Taxol tinh khiết = Paclitaxel (có tác dụng aK)
→ chế phẩm Taxol®
(BristolMyers Squibb)
Taxol còn có / Taxus cuspidata, T. wallichiana họ Taxaceae
Năm 1969 : 1250 kg vỏ thân →28 kg cao toàn phần
→10 g Taxol tinh khiết
1971 : cấu trúc Taxol.
1988 : bán tổng hợp Taxol. 1994: Tổng hợp toàn phần Taxol !
18. 18
•A member of a large group of chemicals that are made by plants and have
nitrogen in them. Some alkaloids have been shown to work against cancer.
www.stjude.org/glossary
•heterogeneous group of alkaline, organic, compounds containing nitrogen and
usually oxygen; generally colorless and bittertasting; especially found in seed
plants.
www.n101.com/HealthNotes/HNs/Herb/Herb_Terms.htm
•A large, varied group of complex nitrogencontaining compounds, usually
alkaline, that react with acids to form soluble salts, many of which have
physiological effects on humans. Includes nicotine, cocaine, caffeine, etc.
www.planetbotanic.ca/glossary.htm
•Any of a class of organic compounds composed of carbon, hydrogen, nitrogen,
and usually oxygen, that are often derived from plants. The name means
alkalilike, but some alkaloids do not exhibit alkaline properties. Many alkaloids,
though poisons, have physiological effects that render them valuable as
medicines. ...
www.findhealer.com/glossary/A.php3
19. 19
•A naturally occuring organic compound containing nitrogen that acts as a base.
Many alkaloids are physiologically active and can be used in small quantities as
medicines, but if taken in larger doses they can be extremely poisonous. An
example is caffeine.
www.ch.ic.ac.uk/vchemlib/mol/glossary/
•a base, which contains nitrogen; many of the active substances in plants and
alkaloids, for example, morphine, cocaine, mescaline, etc.
library.thinkquest.org/C0115926/glosary.htm
•A class of organic compounds that contain nitrogen, isolated from plants.
xenon.che.ilstu.edu/genchemhelphomepage/glossary/a.html
•organic substances occurring naturally, which are basic, forming salts with acids.
The basic group is usually an amino function.
www.cartage.org.lb/en/themes/Sciences/Chemistry/Organicchemistry/Common/Commo
•Alkaline substances found in certain plants, such as berberine and hydrastine
from golden seal.
www.enzy.com/glossary/searchresults.asp
20. 20
•Nitrogenous organic bases found in plants having specific physiological function.
144.16.93.203/energy/monograph1/Glossary.html
•A group of plant derived substances with toxic properties, eg. pyrethrum.
www.pestmanagement.co.uk/lib/glossary/glossary_a.shtml
•natural bases containing nitrogen found in plants
wordnet.princeton.edu/perl/webwn
•An alkaloid is a nitrogenous organic molecule that has a pharmacological effect
on humans and other animals. The name derives from the word alkaline;
originally, the term was used to describe any nitrogencontaining base (an amine
in modern terms). ...
en.wikipedia.org/wiki/Alkaloid
21. 21
W. Meiβner (1819)
(W. Meissner)
Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc thực vật,
có chứa N, có tính kiềm.
Koenig (1880)
Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc tự nhiên,
chứa nhân pyridin, có tính kiềm.
Ladenburg (1900’s)
Hợp chất hữu cơ,
có chứa ≥ 1 Nitơ / dị vòng.
Winterstein & Tier
(1910)
H.chất hữu cơ có dị vòng Nitơ, có tính kiềm,
có độc tính / TKTW. Ph.bố hạn chế / tự nhiên
Bentley (1954)
Hợp chất kiềm, nguồn gốc thực vật,
(vegetable alkali)
23. 23
hơp chât hưu cơ, co phan ưng kiêm.
̣ ́ ̃ ́ ̉ ́ ̀
co chứa N, đa số có nhân di vong.
́ ̣ ̀
thương tư thưc vât (đôi khi tư đông vât).
̀ ̀ ̣ ̣ ̀ ̣ ̣
thương co dươc tinh manh.
̀ ́ ̣ ́ ̣
cho phan ưng vơi cac
̉ ́ ́ ́ thuôc thư chung
́ ̉ cua alcaloid.
̉
Max Polonovski (1910): Alkaloid la cac
̀ ́
(Max Polonovski 1861 1939)
24. 24
E. Winterstein và G. Tier (1910)* :
Alkaloid là những hợp chất hữu cơ
• có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ,
• ít nhiều có độc tính, chủ yếu trên hệ TKTW
• sinh phát nguyên từ acid amin hay Δ’ của acid amin
• phân bố hạn chế trong tự nhiên.
(* T. Aniszewski, Alkaloids – Secrets of Life, 2007)
25. 25
R. Hegnauer (1963) :
• có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ,
• có độc tính, tác động chủ yếu lên hệ TKTW.
• được thực vật tổng hợp từ acid amin hoặc Δ’ acid amin
• Thường phân bố hạn chế trong giới thực vật
Alkaloid là những hợp chất hữu cơ
30. 30
• Waller và Nowacki (1978) :
Alkaloid là những hợp chất hữu cơ
Có N nối với ≥ 2 Carbon.
Có ≥ 1 vòng (không nhất thiết là dị vòng).
Không là các đơn vị cấu tạo nên tế bào, vitamin, hormon
• P. Sengbush (2003) :
Alkaloids là các base chứa N, hầu hết có dược tính.
31. 31
S. William Pelletier (1983) :
Alkaloid la những hơp chât hưu cơ
̀ ̣ ́ ̃
• co chưa N;
́ ́ N nay không ơ trang thai oxyhoa.
̀ ̉ ̣ ́ ́
• co di vong.
́ ̣ ̀
• phân bô giơi han trong sinh vât.
́ ́ ̣ ̣
Đinh nghia nay bao gôm cac alkaloid
̣ ̃ ̀ ̀ ́
• co N trong hê di vong (đai đa sô alkaloid)
́ ̣ ̣ ̀ ̣ ́
• co N ngoai hê di vong (colchicin, capsaicin...)
́ ̀ ̣ ̣ ̀
• co nguôn gôc thưc vât lẫn đông vât
́ ̀ ́ ̣ ̣ ̣ ̣
32. 32
chứa Nitơ, có nguồn gốc thực vật, thường có dị vòng,
thường có cấu trúc phức tạp, thường có MW lớn.
có nhóm ammoni bậc 1, 2, 3; đôi khi bậc 4
rất ít tan trong nước; tan được trong cồn, Bz, Et2O, CHCl3
tạo màu hay tạo tủa với các thuốc thử của alkaloid,
có tác dụng dược lý mạnh,
được sử dụng rộng rãi trong y học làm thuốc trị bệnh,
một số có độc tính cao, ngay khi ở liều rất nhỏ.
Theo T. Lewis (1986) : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ :
(rất dài và rất … tham)
33. 33
• chất tổng hợp
Promethazin, Alimemazin...
(trừ các Δ’ của alkaloid)
• chất truyền thống
acid amin, histamin,
vitamin (B1, B2, B6 ...)
• base động vật
kiểu nucleosid
(trừ serotonin...)
39. 39
1. theo tac dung dươc ly
́ ̣ ̣ ́
2. theo ho / chi thưc vât
̣ ̣ ̣
• alc / ho Solanaceae / chi Atropa / chi Datura
̣
3. theo nguồn acid amin : tư tyr, tryp, orn, lys, his ...
̀
4. theo đương sinh
̀ ∑ : pseudo, proto, alc. thưc
̣
5. theo câu truc hoa hoc
́ ́ ́ ̣ : tropan, quinolin, indol ...
6. theo sinh ∑ & câu truc hoa hoc :
́ ́ ́ ̣
• nhom lơn : theo sinh phat nguyên
́ ́ ́
• nhom nho : theo câu truc hoa hoc
́ ̉ ́ ́ ́ ̣
40. 40
Trên quan điểm tác dụng sinh học, S.W. Pelletier
(1983) còn chia alkaloid thành các nhóm :
(1) alkaloid trung tính hay kiềm yếu
(lactam như ricinin; Noxid như indicin),
(2) alk từ động vật (hữu nhũ, lưỡng cư, chân đốt),
(3) alk từ hải sinh vật,
(4) alk từ rêu (moss),
(5) alk từ vi khuẩn & nấm (fungus),
(6) alk phi tự nhiên (bán tổng hợp).
Tham khảo
41. 41
A. Alkaloid thưc
̣ (N từ acid amin →thuộc dị vòng).
hâu như luôn kiêm; chưa
̀ ̀ ́ ≥ 1N / di vong
̣ ̀
đại đa số tồn tại ơ dang muôi vơi acid hưu cơ
̉ ̣ ́ ́ ̃
có thể ở dạng tự do (alk. base), dạng Noxid alkaloid
một số ở dạng glycosid
phân bô hep, co hoat tinh sinh ly (thương đôc / CNS)
́ ̣ ́ ̣ ́ ́ ̀ ̣
B. Protoalkaloid (N từ acid amin không cấu thành dị vòng).
(ephedrin, capsaicin, colchicin, hordenin, mescalin…)
C. Pseudoalkaloid (N không bắt nguồn tư acid amin)
̀ .
(cafein, coniin, aconitin, conessin, solanidin…)
43. 43
• La nhom lơn & quan trong nhât
̀ ́ ́ ̣ ́ (alkaloid chinh thưc)
́ ́
• Sinh nguyên : tư cac acid amin
̀ ́ (khac pseudoalkaloid)
́
• Co N / nhân di vong
́ ̣ ̀ (khác protoalkaloid)
• Đươc chia thanh nhiêu nhom tuy nhân căn ban
̣ ̀ ̀ ́ ̀ ̉
(pyrol, indol, tropan, quinolin, isoquinolin…)
(true alkaloids)
44. 44
3A.1. alkaloid pyrrol va pyrrolidin
̀
N
H
N
H
pyrrolidin
pyrrol hygrin
N
Me
N
Me
O
cuscohygrin
N
Me
O
3A.2. alkaloid pyrrolizidin
N N
CH2OH
HO
pyrrolizidin retronecin
45. 45
3A.3. alkaloid tropan
N
N OH N OH
O
tropan
tropanol (tropin) scopanol (scopin)
ecgonin
N
COOMe
OOC Ph
N OH
COOH
cocain
N OOC CH
CH2OH
Ph
scopolamin
hyoscyamin
O N OOC CH
CH2OH
Ph
(benzoyl)
46. 46
3A.4. alkaloid pyridin va piperidin
̀
N
N
H
pyridin
piperidin
N
N
nicotin
N
H
O
isopelletierin
N
Me
COOMe
arecolin
N
Me
O
O
lobelin
47. 47
3A.5. alkaloid indol, indolin (1)
N
H
N
H
N
H
NH2
COOH
indol
indolin
trytophan
N
H
NH
COOH
Me
abrin
N
H
NH2
HO
serotonin
N
H
Me
N
Me
gramin
kiêu indol alkylamin
̉
48. 48
3A.5. alkaloid indol va indolin (2)
̀
kiêu eseran
̉
N
Me
O
Me
N
N
Me
Me
N
Me
H
N
H
eserin
kiêu
̉ βcarbolin harmin
N
H
N
Me
N
H
N
49. 49
3A.5. alkaloid indol va indolin (3)
̀
H
N
H
N
Me
N
H
N
COOH
ergolin acid lysergic
MeO
MeO
O
N
O
N
O
N
O
N
strychnin brucin
kiêu ergolin :
̉
kiêu strychnan :
̉
50. 50
3A.5. alkaloid indol va indolin (4)
̀
MeO N
H
OOC OMe
OMe
OMe
N
OMe
OMe
O
yohimbin
reserpin
MeO N
H
N
O
OMe
OMe
O
ajmalicin
kiêu yohimban
̉
N
H
N
OH
OMe
O
55. 55
3A.9. alkaloid isoquinolein (3)
kiêu aporphin
̉
N R
MeO
MeO
N Me N Me
O
O
aporphin nuciferin / Sen roemerin / Binh vôi
̀
HO
N
O
HO
Me
HO
N
O
Me
MeO
morphin codein
kiêu morphinan
̉
56. 56
3A.9. alkaloid isoquinolein (4)
kiêu protoberberin
̉
N
N
O
O
MeO
MeO
N
MeO
MeO
MeO
MeO
berberin
palmatin
N
MeO
MeO
MeO
MeO
rotundin
(tetrahydro palmatin)
57. 57
3A.9. alkaloid isoquinolein (5)
kiêu emetin
̉
Et
CH2
H N
N
OMe
MeO
OMe
MeO
Ngoai ra con cac kiêu
̀ ̀ ́ ̉
bisbenzyl iQ, phtalid iQ,
protopin, benzophenanthridin . . .
64. 64
• số Nitơ : thương tư 1 – 2 (đôi khi > 2 Nitơ ở dimer)
̀ ̀
• loại vòng: đa số : dị vòng Nitơ
một số : vòng carbon (protoalkaloid)
• số vòng: ít khi 1 vòng duy nhất (protoalkaloid)
thường 2 – 5 vòng (strychnohexamin 15 vong)
̀
• bậc Nitơ: thường là bậc III (=N–), bậc II (–NH–)
• thương co tinh kiêm; đa số có pKa = 7 – 9.
̀ ́ ́ ̀
65. 65
• do độ âm điện của Nitơ < Oxy →
liên kết NH kém phân cực hơn liên kết OH
liên kết hydro N...H lỏng lẻo hơn O...H
alkaloid kém phân cực hơn alcol tương ứng
• điểm sôi của alkaloid so với alcol tương ứng :
alcol > alk I > alk II > alk III > ether
• tính kiềm của alkaloid so với ammoniac :
NH4OH > alk IV > alk I > alk II > alk III (–NR2)
tính kiềm yếu nhất dãy
pKa = 9,3 >
66. 66
Hiên nay, đa biêt > 27.000 câu truc alcaloid / 6000 loai thưc
̣ ̃ ́ ́ ́ ̀ ̣
vât (
̣ ~20% thưc vât bâc cao).
̣ ̣ ̣
Chu yêu la thưc vât bâc cao, nganh hat kin.
̉ ́ ̀ ̣ ̣ ̣ ̀ ̣ ́
It găp alk / nganh hat trân, nâm & quyêt thưc vât.
́ ̣ ̀ ̣ ̀ ́ ́ ̣ ̣
Hâu như không găp alk / TV bâc thâp (Rêu, Đia y, Tao)
̀ ̣ ̣ ́ ̣ ̉
Một số đông vât, vi khuân cung chưa alkaloid.
̣ ̣ ̉ ̃ ́
69. 69
Một số (~ 800) alkaloid tư đông vât
̀ ̣ ̣
Samandarin, samandaron từ Ky nhông lưa.
̀ ̉
Batrachotoxin từ Ếch độc (Phyllobates aurotaenia)
Bufotenin từ tuyến da Cóc (Bufo bufo)
(P)castoramin từ Hải ly (Castor fiber)
Tetrodotoxin từ loài Cá cóc (Tetraodon spp.)
Morphin từ Giun heo (Ascaris suum, 2000) !!!
Glomerin từ Sâu bi (Glomeris marginata)
Muscopyridin từ Hươu xạ (Moschus moschiferus)
70. 70
• Alkaloid trong Nấm được sinh tổng hợp từ Ltryptophan.
• Từ các chi Psilocybe, Conocybe, Phanaeolus và
Stoparia
→ serotonin, psilocin và psilocybin.
• Đây là các alkaloid có tác động lên hệ TKTW
• Hai loài nấm chứa psilosybin đáng chú ý :
Psilocybe semilanceata
Phanaeolus subbalteatus
Một số alkaloid tư Nấm (mushroom)
̀
71. 71
• Từ chi Lycopodium L. (Dương xỉ)
→annotinin, lycopodin và cernuin.
• Từ loài Huperzia serrata và vài loài khác
→huperzin A, J, K và L (có tác dụng / Alzheimer).
→phlegmariurin và các Δ’ của phlegmariurin B.
Một số alkaloid tư ngành Rêu (moss)
̀
72. 72
Từ Claviceps purpurea →ergolin, ergotamin, agrolavin
Từ Claviceps sorghi →caffein (2003)
Từ Aspergillus terreus →asterrelenin, terretonin,
Từ Aspergillus fumigatus →agrolavin
Từ Penicillium janczewskii →2 alkaloid quinolinon.
Từ Penicillium rivulum →communesin G, H
Từ Penicillium citrinum →perinadin A và citrinadin A,
Từ Pseudomonas spp. →tabtoxin và pyocyanin
Một số alkaloid tư vi khuẩn và vi nấm (fungus)
̀
73. 73
5.2. Cac bô phân chưa alcaloid
́ ̣ ̣ ́
Trong cây, alc. thương tâp trung ơ 1 sô bô phân nhât đinh
̀ ̣ ̉ ́ ̣ ̣ ́ ̣
Hat
̣ : Ma tiên, Ca dươc
̃ ̀ ̀ ̣ Quả : Anh tuc, Tiêu, Ơt
́ ́
Lá : Tra, Thuôc la
̀ ́ ́ Hoa : Ca dươc
̀ ̣
Thân : Ma hoang
̀ Rễ : Ba gac, Lưu
̣ ̣
Vo thân :
̉ Canhkina Củ : Binh vôi, Bach bô
̀ ́ ̣
Hanh
̀ : Nư hoang cung
̃ ̀ Hat thuôc phiên : không co alcaloid.
̣ ́ ̣ ́
74. 74
5.3. Sư đa dang va chuyên biêt
̣ ̣ ̀ ̣
• Thương la 1 hôn hơp gôm cac alcaloid cung nhom.
̀ ̀ ̃ ̣ ̀ ́ ̀ ́
• Thương co 12 alcaloid chinh (ham lương cao nhât).
̀ ́ ́ ̀ ̣ ́
• Cac cây cung ho thương chưa cac alc. cung nhom.
́ ̀ ̣ ̀ ́ ́ ̀ ́
(Solanaceae →alcaloid co nhân tropan)
́
• Môt sô ho (Rubiaceae…) chưa nhiêu nhom alcaloid
̣ ́ ̣ ́ ̀ ́
cây Ca phê
̀ : alc. nhân purin
cây Canhkina : alc. nhân quinolin
cây Ipeca : alc. nhân isoquinolin
75. 75
Tom lai
́ ̣
• trong 1 họ : co thê găp nhiêu nhom alcaloid.
́ ̉ ̣ ̀ ́
• cung 1 ho
̀ ̣ : hy vong co cac alcaloid cung nhom.
̣ ́ ́ ̀ ́
• cung 1 chi
̀ : rât hy vong co cac alcaloid cung nhom.
́ ̣ ́ ́ ̀ ́
• cung 1 alk.
̀ : co thê găp ơ nhiêu ho khac hăn nhau.
́ ̉ ̣ ̉ ̀ ̣ ́ ̉
Hiêm khi alcaloid va tinh dâu đông thơi hiên diên.
́ ̀ ̀ ̀ ̀ ̣ ̣
76. 76
Berberin co trong 27 chi thuôc >10 ho khac nhau :
́ ̣ ̣ ́
1. Berberidaceae 6. Nandinaceae
2. Fumariaceae 7. Papaveraceae
3. Hydrastidaceae 8. Ranunculaceae
4. Juglandaceae 9. Rubiaceae,
Fabaceae
5. Menispermaceae 0. Rutaceae
83. 83
7.1. Ly tinh
́ ́
• Đa sô [C,H,
́ O,N] → răn / t
́ O
thương
̀
(trư arecolin; pilocarpidin)
̀
• Đa sô [C,H, N]
́ → long / t
̉ O
thương
̀
(trư sempervirin, conessin)
̀
kêt tinh đươc
́ ̣
mp ro rang
̃ ̀
(nêu bên t
́ ̀ O
)
bay hơi đươc,
̣
bên nhiêt,
̀ ̣
cât keo đươc
́ ́ ̣
84. 84
mui
̀ : thương không mui
̀ ̀
vị : thương đăng
̀ ́
(piperin, capsaicin cay; aconitin không đăng !!!)
́
mau
̀ : thương không mau
̀ ̀
(berberin, palmatin, chelidonin: mau vang
̀ ̀
jatrorrhizin màu đỏ cam, pyocyanin mau xanh)
̀
[α]D : thương ta triên
̀ ̉ ̀
pKa : thường từ 7 – 9 (nên kiềm hóa về pH = pKa + 2)
Trong tự nhiên, các alkaloid thường có. . .
85. 85
Nói chung, các alkaloid base :
1. có độ phân cực trung bình →
alk. base tan / dmhcơ có độ ph.cực trung bình đến yếu;
nhưng khó tan / các dmhcơ quá kém ph.cực như EP, n6.
Áp dụng chiết & tinh chế (kiềm hóa, biến alk. muối →
alk. base, chiết alk. base bằng Bz, DCM, Cf, Et2O...)
2. có tính kiềm
→ dễ bị kéo vệt trên bản sigel pha thuận (SiOH).
khắc phục : thêm kiềm vào pha động, vết sẽ gọn.
3. kém bền (nhất là khi + tO
)
→ nên chiết dưới dạng alkaloid muối (bền hơn)
86. 86
• alcaloid base : thương kem tan / nươc
̀ ́ ́
dê tan / dmhcơ kem phcưc
̃ ́ ̣
(trư cafein, nicotin, coniin, colchicin, spartein tan / nươc)
̀ ́
• alcaloid muôi :
́ dê tan / nươc
̃ ́
kem tan / dmhcơ kem ph.cưc (
́ ́ ̣ ≠ EP)
(trư berberin clorid, berberin nitrat kem tan / nươc
̀ ́ ́
reserpin.HCl lai tan / CHCl
̣ 3)
• alcaloid phenol : dang base vân tan đươc / d.dich kiêm
̣ ̃ ̣ ̣ ̀
(morphin, cephaelin)
87. 87
Strychnin
khó tan trong ether
dễ tan trong CHCl3.
rất dễ tan / hỗn hợp Et2O CHCl3 (1 : 1)
Một số alcaloid (ephedrin, cafein)
có thể thăng hoa được ở áp suất thường
→ dùng pp thăng hoa để tinh chế
(trộn bột trà với vôi, đun / cát),
88. 88
7.2. Hoa tinh
́ ́
kiêm manh
̀ ̣ kiêm yêu
̀ ́ kiêm rât yêu
̀ ́ ́ không kiêm
̀ acid yêu
́
nicotin ĐA SỐ
cafein
codein
piperin
colchicin
ricinin
theobromin
arecaidin*
guvacin**
isoguvacin
alcaloid + acid → muôi tương ưng
́ ́
alcaloid + muôi kim loai năng
́ ̣ ̣ → muôi phưc
́ ́ ↓
alcaloid + “thuốc thư chung”
̉ → tua hay mau
̉ ̀
7.2.1. Tinh kiềm
́
N
Me
COOH
N
H
COOH
(*) (**)
89. 89
• Nếu alcaloid có 2 Nitơ (2 chức base) :
cả 2 N đêu co tinh kiêm : có thể tạo 2 loại muối.
̀ ́ ́ ̀
Ví dụ : Quinin → Q.HCl và Q.2HCl
1 N có tinh base quá yếu : chỉ co thể tạo 1 loại muối.
́ ́
Ví dụ : Strychnin → (Str)2SO4
[alk muôi] se giải phóng ra [alk base]
́ ̃
bơi Na
̉ 2CO3, amoniac, M(OH)n
[alk.H]+
.X–
+ OH– [alk] + (X–
/H2O)
• Alkaloid base co tinh kiêm yếu hơn các kiềm vô cơ.
́ ́ ̀
93. 93
ở pH = pKa + 3 → > 99.9% ở dạng alk. base
ở pH = pKa – 3 → > 99.9% ở dạng alk. muối
nếu SKLM 1 alkaloid ở pH # pKa thì :
# 50% mẫu ở dạng alk. base (kém phân cực; Rf cao)
# 50% mẫu ở dạng alk. muối (phân cực hơn; Rf thấp)
vết bị kéo dài, có thể tách thành 2 nhóm vết
cần thêm kiềm đến pH = pKa + (2 – 3)
94. 94
alk.base, kém phân cực hơn, bị kéo vệt.
alk.muối, phân cực hơn, vết gọn hơn.
SKLM alkaloid / Sigel NP
với pha động có pH << [pKa – 2]
Ngoài “độ phân cực” của pha động,
cần chú ý đến pH khi SKLM alkaloid !
95. 95
papaverin HCl
codein phosphat
eserin sulfat
eserin salicylat
ephedrin HCl
caffein base
quinin sulfat
quinin HCl
pH 3 4 5 6 pH 7
pH của một số dung dịch alkaloid
5.5
6.5
5
5
5.5
6
4
7
97. 97
thuốc thử thành phần tạo tủa vô định hình màu
Bouchardat KI + I2 nâu, nâu đỏ
Valse
Mayer
KI + HgI2 bông trăng
́ →vàng ngà
Dragendorff KI + BiI3 đỏ cam →đỏ
Marmé KI + CdI2 trăng
́ →vàng (có thể k’ tinh)
Bertrand acid silicotungstic trăng
́ →trắng ngà
Tannin acid tannic trắng (tan / cồn, AcOH, NH3)
98. 98
thuốc thử thành phần tủa vô định hình màu
Reineckat
ammoni tetrasulfocyanid
diamin chromat III
• hồng, tan / aceton 50%
(định lượng đo màu)
• có thể kết tinh ở dạng khá
đặc trưng, mp rõ (định danh)
Scheibler acid phosphotungstic trắng
Sonnenchein acid phosphomolybdic trắng
Cobalt
thiocyanat
Co(SCN)2 xanh
99. 99
• Độ nhạy thay đổi tùy loại thuốc thử, tùy loại alkaloid
• Thuốc thử kém bền / kiềm (ddịch thử: tr.tính →acid nhẹ)
• Tủa có thể tan lại trong
thuốc thử thừa, trong MeOH, EtOH : Marmé
thuốc thử thừa, trong MeOH, EtOH, AcOH : Mayer
MeOH, EtOH, AcOH, NH4OH : acid tannic
• Tủa có thành phần ổn định
(→định lượng bằng ph.pháp cân gián tiếp) : Bertrand
105. 105
thuốc thử thành phần tạo tủa kết tinh
Vàng clorid AuCl3. HCl • có màu thay đổi
tùy loại alkaloid
Platin clorid PtCl4. 2HCl
acid picric 2,4,6trinitrophenol
• có màu vàng →đỏ cam
• có hình dạng đặc trưng
• có điểm chảy xác định
acid styphnic 2,4,6trinitroresorcin
acid picrolonic Δ’ của pnitrobenzen
106. 106
acid picric acid styphnic acid picrolonic
NO2
NO2
NO2
HO
OH
NO2
NO2
NO2
OH N
N
NO2
NO2
O
Me
+ alkaloid
màu vàng → đỏ cam
hình dạng đặc trưng
điểm chảy xác định
tinh thể có
định danh
alkaloid
107. 7.2.3. Phan ưng với thuốc thử đặc hiệu (định danh)
̉ ́
thuôc thư
́ ̉ thanh phân
̀ ̀ Alkaloid sẽ cho màu
Erdman
n
acid sulfonitric Conessin vàng →xanh →lục
Frohde
acid sulfo
molybdic
Morphin tím
Mandeli
n
acid sulfovanadic Strychnin tím xanh →đỏ
Merke acid sulfoselenic Codein xanh ngọc
Marquis sulfoformol Morphin tím đỏ
Wasicky sulfoPDAB Indol xanh tím đến đỏ
thương kêt hơp vơi SKLM // alcaloid chuân
̀ ́ ̣ ́ ̉
108. 108
• Tác nhân: các chất có tính oxyhóa mạnh
(acid sulfuric đđ., acid nitric đđ., sulfochromic...)
• Môi trường thực hiện : thường là khan.
• Cho sản phẩm màu khá chuyên biệt, giúp định danh alk.
• Màu thường kém bền (quan sát nhanh)
• Màu thay đổi tùy các điều kiện phản ứng
(tO
, pH và nhất là mức độ tinh khiết của mẫu alkaloid).
109. 109
a. Dao động dãn NH (3500 3300 cm1
, thường yếu).
Amin I (RNH2) cho 2 band
Amin II (R2NH) thường chỉ cho 1 band.
Nếu có nối cầu hydro, band này sẽ thấp hơn nữa (nhưng sự dịch
chuyển không nhiều, cường độ cũng không mạnh như trường
hợp nhóm –OH; do liên kết NH:N yếu hơn liên kết OH: O)
b. Dao động uốn NH : # 1600 cm1
, manh.
̣
c. Dao động CN (#1300 cm1
) yếu, ít giá trị phân tích,
trừ trường hợp ở cac arenamin (band này mạnh)
́
7.3. Phổ IR của alkaloid
112. 112
7.4. Phổ UV của alkaloid
• Đa số alkaloid : λmax 250 – 310 nm.
• m t s alkaloid
ộ ố : λmax trong vùng khả kiến
• λmax thay đổi theo pH m.trường (dạng alk muối / base)
• được ứng dụng trong định tính, định lượng.
λmax UV của một số alkaloid
berberin : 263 nm 345 nm.
colchicin : 350 nm
morphin : 285 ± 2 (pH 4); 298 ± 2 nm (pH 11)
quinin : 281 ± 2 và 331 ± 2 nm
115. 115
Alk. mu i / ROH
Alk. base / dmhcơ
Alk. mu i / d c li u
Alk. mu i / H2O
Alk. base / dmhcơ
Dmhcơ / ki m
ROH / H+
Dmhcơ / ki m
HOH / H+
Thay đ i pH dung môi
116. 116
8.2. Cac phương phap chiêt xuất alkaloid
́ ́ ́
8.2.1. Chiêt dang alcaloid base
́ ̣
xay bôt dươc liêu (không qua min)
̣ ̣ ̣ ́ ̣
lam âm vưa đu vơi kiêm thich hơp (mạnh, yếu)
̀ ̉ ̀ ̉ ́ ̀ ́ ̣
chiêt băng dmôi hcơ kem ph.cưc (DCM, Cf, Bz…)
́ ̀ ́ ̣
thu hôi dung môi; tinh chê (loại tạp); kêt tinh
̀ ́ ́
• Khi làm ẩm, tránh để dược liệu “ướt nhẹp”
• tránh đun nóng (cô …) dịch alkaloid base (không bền).
• thích hợp khi thao tác nhanh (định tính, định lượng).
• không sử dụng cho chiết xuất (ngấm kiệt lâu / kiềm).
120. 120
8.2.4. Chiêt dang alcaloid muôi
́ ̣ ́
xay bôt dươc liêu (không qua min)
̣ ̣ ̣ ́ ̣
lam âm vưa đu vơi dung môi chiêt, nạp vào bình
̀ ̉ ̀ ̉ ́ ́
chiêt băng dung môi (côn / côn
́ ̀ ̀ ̀ acid / nươc
́ acid)
cô thu hồi bớt cồn.
tinh chê (loai tap + chuyên dang); kêt tinh
́ ̣ ̣ ̉ ̣ ́
Phương pháp này có thể áp dụng cho sản xuất
với quy mô trung bình → lớn.
121. 121
Alkaloid muối : tan / ROH, không tan / Et2O.
Alkaloid base : tan / Et2O. (trừ morphin base).
1. Chiết lấy alkaloid muối bằng ROH / acid.
2. Rửa dịch [ROH / acid] với Et2O để loại tạp kém phân cực.
3. Trung hòa dịch [ROH / acid] với soda (natri carbonat).
4. Lắc lấy phần tan trong Et2O; cô Et2O, thu alkaloid base.
PHƯƠNG PHÁP STASOTTO (1850)
122. 122
PP. STAS – OTTO (1850)
Alk. mu i / dịch acid
Alk. mu i / d c li u
Alk. base / dmhcơ
Chiết = cồn acid
+ Kiềm, Lắc d.môi hữu cơ
Cắn Alkaloid base
Cô thu hồi cồn
Cô thu hồi d.môi hữu cơ
Lắc với Et2O Bỏ tạp tan / Et2O
Alk. mu i / dịch acid
• cồn acid tartric
• ↓ tạp bằng nước
• dmhc là Et2O, CHCl3
ban đầu :
hiện nay :
• acid thay đổi
• loại tạp = dmhc / H+
• dmhc thay đổi
123. 123
9.1. Loại bỏ tạp màu bằng than hoạt tính
• cần thăm dò tỷ lệ C* để ít mất alkaloid.
9.2. Chuyển dạng alk muối → alk base
• chọn loại kiềm NH4OH, Na2CO3, NaOH, Ca(OH)2
• chọn pH thích hợp (pH = pKa +2)
• chọn dmhcơ Bz, Et2O, DCM, Cf, Cf – Et2O (3 : 1)
9.3. Chuyển dạng alk base → alk muối
• chọn loại acid (sulfuric, HCl, AcOH, tartric)
• chọn pH thích hợp (pH = pKa – 2)
• chọn dung môi (EtOH, MeOH, HOH)
124. 124
Lưu ý khi tinh chế
alk. base bậc IV (berberin)
alk. phenolat (morphin)
nicotin base, cafein base
tan được trong nước
Đối với hỗn hợp {alk kiềm yếu + alk kiềm mạnh}: có thể
kiềm hóa lần 1 với NH3, lắc với dmhc (thu alk kiềm yếu)
kiềm hóa lần 2 với NaOH, lắc dmhcơ (thu alk kiềm mạnh)
cách phân lập chuyên biệt
125. 125
9.4. Phương phap SKLM chế hóa (pTLC)
́
vung phun
̀
thuôc thư
́ ̉
(A)
(B)
(C)
cao (A), (B), (C) (vung không có th.thử) đê lây alcaloid
̣ ̀ ̉ ́
vung không phun thuôc thư
̀ ́ ̉
vung phun
̀
thuôc thư
́ ̉
126. 126
9.5. Phương pháp săc ky côt (SKC)
́ ́ ̣
a. SKC hâp phu
́ ̣
• chât h’phu
́ ̣ : Sigel (1540 hay 4063 μm)
co thê nhôi Sigel vơi d.dich đêm kiêm
́ ̉ ̀ ́ ̣ ̣ ̀
• mâu nap
̃ ̣ : alcaloid base ∑ (it tap); k
́ ̣ ~ 30 – 60
• khai triên
̉ : hay dung CHCl
̀ 3 – MeOH (x : y)
sao cho Rf ~ 0,30 / SKLM 1 lân
̀
• theo doi
̃ : SKLM / UV 254 nm hay / Dragendorff
• thu phân đoan tinh khiêt, kêt tinh
̣ ́ ́ → alcaloid base.
127. 127
9.5. Phương pháp SKC
b. SKC rây phân tử
• Thường sử dụng pha tĩnh là Sephadex LH20
• Mẫu thử : alk. base toàn phần còn lẫn tạp / (Cf – MeOH)
• Khai triển với MeOH, MeOH – CHCl3
các hợp chất có MW lớn sẽ ra trước
các hợp chất có MW nhỏ sẽ ra sau.
128. 128
c.1. vơi cột Cationit
́
H+
Cl
–
BH+
Cl
–
R H+
R BH+
R NH4
+
NH4
+
OH
–
B
HOH
alcaloid
muôi
́
alcaloid
base
(pH acid)
9.5. Phương pháp SKC
c. SKC trao đổi ion
129. 129
c.2. vơi cột Anionit
́
R
R
OH–
B
Cl–
BH+
Cl–
HOH
alcaloid
muôi
́
alcaloid
base
alcaloid kiêm yêu se ra trươc
̀ ́ ̃ ́
alcaloid kiêm manh bi giư lai trên côt, ra sau
̀ ̣ ̣ ̃ ̣ ̣
130. 130
9.5. Phương pháp SKC
d. SKC phân bố đảo
• Thường dùng pha tĩnh Diaion HP20 (Mitsubishi).
• Mẫu : “alk. muối toàn phần” còn ít tạp / (MeOH – H2O)
• Khai triển cột với (H2O – MeOH) (100 : 0 → 0 : 100)
các hợp chất phân cực mạnh hơn : ra trước
các hợp chất phân cực yếu hơn : ra sau
131. 131
9.6. Phương pháp chiết pha rắn (SPE)
• Thường dùng để chuẩn bị mẫu cho HPLC, GC.
• Dụng cụ : cột SPE chứa 100 – 1000 mg pha tĩnh (NP, RP)
• Lượng mẫu nạp SPE = 5% lượng pha tĩnh.
• Khai triển bằng dmôi thích hợp (tùy NP, RP) để
giữ tạp lại trên cột SPE, chỉ cho alkaloid ra
loại tạp ra trước, alkaloid sẽ ra sau
9.7. Phương pháp HPLC điều chế
• thường dùng để phân lập, tinh chế 1 lượng mẫu nhỏ
(nghiên cứu cấu trúc, mẫu chuẩn…)
132. 132
10.1. Trên vi phâu (phản ứng hóa mô)
̃
vi
phẫ
u
rưa băng
̉ ̀
côn tartric
̀
rôi + thuốc thư
̀ ̉
Bouchardat
Kêt luân
́ ̣
1 không rưa
̉ co tua nâu
́ ̉
→co protein / alcaloid.
́
(thư tiêp vi phâu 2 va 3)
̉ ́ ̃ ̀
2 co rưa
́ ̉ vân co tua nâu
̃ ́ ̉ →co protein; alk ???
́
3 co rưa
́ ̉ không con tua nâu
̀ ̉ →co alcaloid.
́
alcaloid va protein đêu cho tua vơi th’ thư Bouchardat
̀ ̀ ̉ ́ ̉
alc. tan / côn tartric; protein không tan / côn tartric.
̀ ̀
133. 133
Muc đich
̣ ́
co alkaloid ???
́
co dươc liêu A, B, C ???
́ ̣ ̣
co alkaloid x, y, z ???
́
ham lương x, y, z ???
̀ ̣
Cac ky thuât thông dung
́ ̃ ̣ ̣
SKLM (TLC; HPTLC; pTLC)
HPLC (LCUV; LCPDA; LCMS …)
10.2. Bằng phương pháp sắc ký
136. 136
Mâu thư
̃ ̉
thương la alkaloid base (toan phân, phân đoan)
̀ ̀ ̀ ̀ ̣
mâu đươc hoa trong Bz, Cf, DCM.
̃ ̣ ̀
nên châm thanh vach (1 mm
́ ̀ ̣ × 510 mm)
mâu cao hơn mưc dung môi ~ 5 mm
̃ ́
khai triên 1 lân, n lân; chiêu khai triên:
̉ ̀ ̀ ̀ ̉ ↑
Phat hiên vêt
́ ̣ ́
soi UV 254 (tăt quang) / 365 nm (phat quang)
́ ́
hơ hơi Iod (các alk. có Δ / câu truc)
́ ́
phun / nhung thuốc thử Dragendorff
́ **
phun / nhung thuốc thử đăc hiêu (ít sử dụng).
́ ̣ ̣
137. 137
phát hiện hiện tượng
UV 254 nm
tắt huỳnh quang rõ rệt với hầu hết alkaloid
tắt huỳnh quang không rõ rệt với alkaloid tropan
UV 365 nm
alk Ba gạc, Canhkina, Ipeca: x.dương, xanh lục, tím
Berberin, Colchicin, Sangunarin: huỳnh quang vàng
Dragendorff
Với alkaloid purin & ephedrin: cần phun thêm
dung dịch NaNO2 10% hay H2SO4 10% / cồn
Marquis khá chuyên biệt với alkaloid / Thuốc phiện
Van Urk khá chuyên biệt với alkaloid / Cựa khỏa mạch
138. 138
phát hiện bằng hiện tượng
Kali IodoPlatinat
alk. tạo các vệt nâu, trắng hay xanh dương
trên nền xám xanh
(KI + I2 ) / HCl Thích hợp với alk. nhóm Purin (Cafein)
Iod / CHCl3 Thích hợp với Emetin, Cephaelin
Ninhydrin Thích hợp với alk / Ma hoàng (và acid amin !)
H2SO4 10%/ EtOH Cũng áp dụng cho alkaloid / Canhkina
139. 139
Chu y các hiện tượng
́ ́
châm hiên mau; đôi mau (biên chât …)
̣ ̣ ̀ ̉ ̀ ́ ́
dương tinh gia (chât khac alkaloid)
́ ̉ ́ ́
âm tinh gia (dươi giơi han phat hiên, chiêt sai, tap …)
́ ̉ ́ ́ ̣ ́ ̣ ́ ̣
cac tap (–) vơi Dragendorff
́ ̣ ́
(Drag.) (VS)
Pure ??? No !!!
đê kêt luân tinh khiêt : vai thuôc thư
̉ ́ ̣ ́ ̀ ́ ̉
140. 140
Cac hê dung môi thông dung trong SKLM alkaloid
́ ̣ ̣
1. Tham khao 20 hệ dung môi trong tài liệu
̉
H. Wagner, Plant Drug Analysis A TLC Atlas (1996), p.351.
có 10 hệ d.môi chứa kiềm (NH3 / DEA)
04 hệ d.môi trung tính
06 hệ d.môi chứa acid (ForOH / AcOH)
Đáng chú ý : Toluen – EtOAc – DEA (7 : 2 : 1)
141. 141
hệ d.môi c
hexan
benzen CHCl3
EtOA
c
aceton DEA
S1 9 1
S2 5 4 1
S3 7 2 1
S4 9 1
S5 5 4 1
2. Tham khảo bộ dung môi SKLM alkaloid của D. Waldi
(Waldi D., A systematic analysis of alkaloids by TLC,
J. Chromatography, Vol. 6 (1961), pp. 611673).
142. 142
Đã từng thông dụng vào thập niên 1960’s
D. Waldi (1959) sắc ký giấy các alkaloid / Opium.
[Archiv der Pharmazie, 292, p. 206 (1959)]
• tẩm 4 tờ Whatman I với [formamid + aceton], phơi khô.
• chấm alk. chuẩn (s) và alkaloid toàn phần của Opium
(mẫu nghiên cứu) lên 4 tờ W1 này.
• sắc ký 4 tờ W1 với 4 hệ dung môi [chexan – CHCl3]
có (x : y) thay đổi; có thêm kiềm [formamid + DEA].
• So sánh các giá trị Rfs → định danh các alk./ opium
144. 144
10.3. Bằng phản ứng hóa học
Lưu ý : khi lam cac ph.ưng tao tua / mau
̀ ́ ́ ̣ ̉ ̀
nên thưc hiên vơi cac d.dich alk. muôi
̣ ̣ ́ ́ ̣ ́
Đánh giá Quan sát thấy dung dịch…
( ̶ ) vẫn trong
(+) đục lờ, không lắng
(++) đục nhiều, tủa xuất hiện sau vài phút
(+++) tủa rõ, lắng nhanh; thêm 1 giọt TT →tủa tiếp
(++++) tủa nhiều, lắng ngay; thêm 1 giọt TT →tủa tiếp
145. B t D c li u
Alk base / CHCl3 Alk mu i / n c acid
Alk mu i / n c acid Alk base / CHCl3
a. L c v i H2SO4 2%
b. L y l p n c acid
a. NH4OH n pH 1011
b. L c v i CHCl3
c n Alkaloid base
H2SO4 2%
a. NH4OH đđ c
b. CHCl3
a. Th2
chung
b. Th2
đ c hi u
CHCl3
Th2
đ c hi u
SKLM
10.3. Bằng phản ứng hóa học
146. 146
B t D c li u
Alk mu i / n c acid
Alk base / CHCl3
a. NaOH n pH 1011
b. L c v i CHCl3
c n Alkaloid base
a. + NaOH 10%
b. C t lôi cu n / H2O
c. H ng o ch H2SO4 2%
Th2
chung / Th2
đ c hi u
CHCl3
Th2
đ c hi u
SKLM
10.3. Bằng phản ứng hóa học
147. 147
B t D c li u
tinh th Alk base + p
c n Alkaloid base
a. (n u c n : + C*)
b. ± CHCl3
a. + NaOH 10%; Ca(OH)2
b. Thăng hoa / ch t
Th2
chung / Th2
đ c hi u
SKLM; Th2
đ c hi u
10.3. Bằng phản ứng hóa học
158. 158
11.3. Phương phap đo mau
́ ̀
mau tư nhiên (berberin, palmatin)
̀ ̣
mau do + th’ thư tao mau (Dragendorff, oxyhoa)
̀ ̉ ̣ ̀ ́
mau huynh quang (quinin sulfat)
̀ ̀
đo trưc tiêp tư dung dich mau
̣ ́ ̀ ̣ ̀
hay quy vê 1 alkaloid đai diên
̀ ̣ ̣
đo do quet vêt mau (scanner / SKLM)
́ ́ ̀
thương lam // alkaloid chuân
̀ ̀ ̉
• Thưc hiên
̣ ̣
159. 159
11.4. Phương phap SKLM
́
SKLM
tao mau
̣ ̀
đo vêt
́
[alkaloid %]
diên tich vêt
̣ ́ ́
cương đô mau
̀ ̣ ̀
cao vêt
̣ ́
scanner
11.5. Phương phap HPLC
́
Thương kêt hơp vơi nhiêu cach ch.bi mâu (SPE, SPME)
̀ ́ ̣ ́ ̀ ́ ̣ ̃
vơi nhiêu detector khac nhau (UV, IR, RI, MS, ELSD...)
́ ̀ ́
160. 160
• Là những chất chuyển hóa thứ cấp, chất bài tiết hoặc là
sản phẩm cuối trong quá trình chuyển hóa của thực vật.
• Là những chất dự trữ Nitơ, tham gia vào chu trình Nitơ
trong thực vật.
• Đôi khi là những chất tích lũy dần từ thức ăn (Kiến lấy
alk. từ lá cây; Ếch, Cóc ăn kiến →Ếch, Cóc có alk.)
• Là những chất bảo vệ, chống các sinh vật ăn thực vật.
• Là vũ khí hóa học trong tự vệ, cần trong quá trình
sinh tồn nhất là ở động vật (Cá, Cóc, Kỳ nhông ...)
161. 161
Alkaloid thường có hoạt tính sinh học mạnh đến rất mạnh
• khá nhiều chất được sử dụng trong y học.
• một số chất dùng làm chất độc dùng trong săn bắn
(tubocurarin / Curaré)
• một số chất quá độc, không dùng trong y học
(Gelsemin trong Lá ngón).
• nhiều chất có thêm tác động nguy hại đến xã hội
(gây nghiện, ma túy, ảo giác)
If Nature had any sense, She wouldn’t make alkaloids !
(John Comforth)
162. 162
Khi thực vật có nhóm alkaloid, thì tác dụng của dược liệu
thường do nhóm alk. (trong đó thường do 1 alk. chủ yếu).
• Trên hệ thần kinh
kích thích TKTW : cafein, strychnin
ức chế TKTW : morphin, codein
kích thích trực giao cảm : ephedrin
liệt trực giao cảm : yohimbin
kích thích phó giao cảm : pilocarpin
liệt phó giao cảm : atropin
163. 163
Gây tê : cocain Giảm đau : morphin
Giảm ho : Codein Giảm co thắt : Papaverin
Trị sốt rét : Quinin Diệt giun sán : Arecolin
Diệt khuẩn : Berberin, Emetin Hạ huyết áp : Reserpin
Trị ung thư : Taxol, Vincristin, Vinblastin, Vincamin
• Trên các cơ quan khác
166. 166
Curare (Chondrodendron tomentosum)
Menispermaceae
Aconite was reported by the Sunday Mirror to have been used as poison
in the murder of Pakistan cricket coach, Bob Woolmer during the 2007
Cricket World Cup. However there is now evidence that Bob Woolmer
was not actually murdered.
171. 171
2.21. Alkaloid từ động vật
Alkaloid cũng có trong động vật, nhất là ở Bộ nhiều chân, Cóc, Ếch, Cá,
Kỳ nhông và động vật có vú (Saxidomus, Salamandra, Phyllobates,
Dendrobates, Castor, Moschus, Solenopsis, Glomeris, Odontomachus và
Polyzonium).
Trong hải sinh vật, đặc biệt từ các loài Hải miên (Ptilocaulis spiculifer,
Hemimycale spp., Crambe crambe, Monanchora arbuscula, M.
ungiculata) đã tách được các alkaloid guanidin (batzelladin J,
ptilomycaulin A, ptilocaulin và isoptilocaulin)
Sao biển (Fromia monilis và Celerina heffernani) cũng có alkaloid.
172. 172
Many of guanidine alkaloids display ichthyotoxicity, and antibacterial,
antifungal and antiviral activity.
Antiviral activity has been exhibited against HSV1 and also in inhibiting
the HIV virus and cytotoxicity against murine leukemia cell lines (L1210)
and human colon carcinoma cells (HCT16).
Segraves and Crews 198 reported on the isolation of 6 new brominated
tryptophan derived alkaloids from two Thorectidae sponges: Hải miên
Thorectandra and Smenospongia.
These alkaloids have also the wide ranging of biological activities and
they are attractive compounds for potential applications.
173. 173
Alkaloid cũng có ở da 1 số loài lưỡng cư. Có 3 bộ lưỡng cư :
Bộ Anura với > 4500 loài Cóc, Ếch,
Bộ Urodela với > 450 loài kỳ nhông, thằn lằn,
Bộ Apoda với > 160 loài sâu không chân.
Từ da Anura species, Osteocephalus taurinus, O. oophagus và O.
langsdorfii →bufetenin có tính gây ảo giác kiểu LSD.
Từ da cóc Melanophryniscus montevidensis →nhóm pumiliotoxin (PTX)
và alkaloid nhóm indolizidin.
174. 174
The lady bird (Coccinellidae) và Ong cũng chứa alkaloid.
Một số loài bướm đêm Utethesia ornatix thu alkaloid pyrrolizidin khi còn
là ấu trùng sống ở gốc các loài Crotalaria (Fabaceae).
Longitarsus lateripunctatus, 1 loài ong do ăn lá cây Pulmonaria abscura,
cũng chứa alkaloid pyrrolizidin.
Các loài kiến Anochetum grandidieri và Tetramorium electrum, chứa
alkaloid pyrrolizidin, được tìm thấy trong dạ dày ếch Mantella.
Ếch Dendrobates pumilio chứa alkaloid dendrobatid là do ăn các động
vật chân đốt tích lũy các alkaloid này.
Vài alkaloid pyrroloindol (pseudophrynaminol) được tìm thấy ở loài Ếch
Pseudophryne coriacea.
175. 175
Hiện có hơn 800 alkaloid có TDSH được tìm thấy từ da các loài lưỡng cư
Trừ trường hợp 2 nhóm samandarin và pseudophrynamin,
dường như tất cả các alkaloid còn lại đều có nguồn từ thực phẩm.
ong →batrachotoxin và coccinellinelike tricyclics
kiến, mối →pumiliotoxin.
kiến →decahydroquinolin, izidin, pyrrolidin và piperidin.
kiến →histrionicotoxin, lehmizidin and tricyclic gephyrotoxin
176. 176
Từ Bryozoan (Flustra foliacea) →nhiều bromalkaloid nhóm indol như
flustramin, deformylflustramin, deformylfrustrabromin A, B.
Từ sữa Dê ăn lá cây Erythrinia poeppigiana →erythrinan alkaloid
(βerythroidin và dihydroβerythroidin) có tác dụng kiểu curare.
Các nhóm alkaloid động vật bao gồm từ nhóm isoquinolin, βcarbolin,
đến thiazolidin, arising from vitamin B6, chloral and glyoxylic acid.
Từ lâu, người ta vẫn cho rằng các alkaloid tetrahydroisoquinolin
vốn có nguồn gốc từ thực vật.
Tuy nhiên, cũng có tác giả coi chúng là các alkaloid nội sinh tự nhiên
từ cơ thể người và động vật.
177. 177
The spontaneous formation of mammalian alkaloids, their further
metabolic fate and their biological and medicinal roles are a key not only
to a better understanding of metabolic diseases, but also to novel
therapeutic concepts. In the case of animal species, it is necessary to
check whether alkaloid molecules detected are endogenous or derived
from exochemicals of dietary origin. One example of this problem which
could be mentioned occurs in the important alkaloid as morphine.
The biosynthesis of this alkaloid by plants from the Papaveraceae is
practically resolved, and there are not many research problems.
However, the opposite situation occurs in the case of morphin / animals
It was reported, and biochemical data was presented to prove, that
morphine can occur in animals and humans, in considerable quantities.
The only question remaining concerns the origin of morphine in the
animal and human body: Is it endogenous ?
178. 178
If yes, moreover, the evidence of existing enzymes needed for the
biosynthesis of the alkaloid in animals should be presented and
biosynthetical activity should be documented.
Only after that can the occurrence of alkaloids in the animal species be
accepted finally as an endogenous characteristic can without any
conditions. On the other hand, there is evidence that animal and human
bodies can produce endogenous alkaloids 210.
Mammalian alkaloids derive from ltryptophan via biogenic amines such as
dopamine, tryptamine and serotonine. Small amounts of alkaloids are
normal in mammals.
When disease strikes, alkaloid levels rise steeply. The common
mammalian alkaloids are harman, norharman, tetrahydroharman,
harmalan, salsolinol, 6metoxyharman, norlaudanosoline (THP),
dideoxynorlaudanosoline 1carboxylic acid and spinaceamines.
Newly detected alkaloids are lhistamine derivatives.
179. 179
Although it is generally accepted or strongly suggested that alkaloids
occur in animal species, even as a common matter, the genetic origin
of these compounds as purely animal is still under discussion.
Many research groups are working on this problem.
Certainly, alkaloid chemical and biological research is both very
challenging and prospectively fascinating.
Alkaloids in nature are a part of production and consumer (feeding)
chains. Moreover, they contribute to species growth, pleasure and
pathology. They are key to the processes of agressivity and defence by
the species. Alkaloids are used in nature for many purposes, and by
many species. Homo sapiens is just one of them. The End //
180. 180
An important contribution towards the systematic analysis of alkaloids
with the help of paper chromatography was given by Waldi [Archiv der
Pharmazie, 292, 206 (1959)] .
This author developed a simple process for the identification of alkaloids
by soaking 4 chromatographic papers with a solution of formamide
acetone, drying them, and, after applying the standard alkaloids and the
solutions to be tested on the starting line, developing them with 4
solvents differing in polarity, using the system formamidec6CfDEA.
The polarity is varied by altering the ratio chloroform : cyclohexane.
The Rfvalues found are converted into Rfs Values (values corrected
according to the standard) and hRfs values. Of the opium alkaloids he
dealt with narceine, morphine, papaverine, codeine and narcotine.
The advantage of this method is that for every alkaloid, 4 values are
obtained and it therefore offers means for sure identification.
181. 181
Genest & Farmilo [ 39] described the paper chromatographic isolation,
identification and determination of opium alkaloids (morphine, codeine,
thebaine and papaverine) in pharmaceutical preparations.
The mixtures contained, besides the alkaloid, acetylsalicylic acid, caffein,
nicotinic acid, and nicotinic amide or phenacetine. The accuracy of the
densitometric determination was good.
As the preceding review shows, the problem of separating the most
important opium alkaloids (morphine, codeine, thebaine, narceine,
narcotine, papaverine and cryptopine) in one process and on the same
chromatogram has remained unsolved.
182. 182
2. Alkaloids as drugs
Medical applications of alkaloids have led to the production of drugs and drug
components. They can be based on pure natural alkaloids, as in the case of
extracts. Purified alkaloids, partially and even totally synthesized compounds
based on the natural alkaloid structure, are also used. Chemically modified
alkaloids are yet another example. Chemically modifying the structure affects
biological activity. The general trend in modern medicine is to develop compounds
that are biologically more active than those found in nature.
This is achieved in many cases by alkaloid modifications and synthesis.
However, natural compounds themselves are very important because they are the
basis for artificial drugs. Moreover, alkaloids used as natural products are
important in phytomedicine, alternative medicine and homeopathy.
Still today, folk and ethnomedicine rely heavily on their use.
183. 183
Aconitine, ajmaline and sanguinarinebased drugs have medicinal importance
and are dosed clinically. The drugs are medical products developed by the
pharmaceutical industry. Physicians have the right to determine the prescription,
that is the use of these products and determination of dosage. Pharmecuticals
based on these alkaloids are relatively strong. Several researched and patented
drugs such as Aconitysat (aconitine) and Rauwopur (ajmaline) can be found on
the pharmaceutical market today. Sanguinarine is generally used in toothpastes.
Toothpaste generally has no side effects along with its anticavity properties.
Atropine, hyoscine and hyoscyaminebased drugs are developed on a large
scale and they also have a variety of clinical purposes.
Atropinol, for example, is based on atropine. This drug contains atropine sulphate.
Another example is Buscopan, based on hyoscine. Hyoscyamine is used in
transdermal plasters.
Bella sanol also contains hyoscyamine. The therapeutic use is similar to that of
atropine. At least 50 different products from these alkaloids have been developed
and introduced on the pharmaceutical market.
184. 184
Drugs based on eserine, galanthamine, nicotine, lobeline and tubocurarine
are also prominent. Two examples of drugs containing eserine are Anticholium
and PiloEserin. There are at least 20 different products based on this alkaloid.
Nivalina is one drug that contains galanthamine. There are others as well,
but less so than with the eserine drugs.
Galanthaminecontaining medicines have potential uses in the treatment of
Alzheimer’s disease. Because of this, a greater number of products containing
galanthamine is expected to reach the market.
Nicotine is used in many products on the pharmaceutical market, for example
Nicorette or Nicoderm. At least 20 different products are known to contain nicotine.
These drugs are delivered in different forms. One of these is a transdermal plaster.
Nicotine chewing gum and tablets are also available.
These drugs are used especially to reduce nicotine cravings.
185. 185
The drugs that contain lobeline are, for example, Stopsmoke or Lobatox.
These products are used for similar purposes as drugs that contain nicotine.
Tubocurarinecontaining drugs such as Tubarine or Jexin are used in surgical
procedures as muscle relaxants.
Alkaloids such as boldine, codeine, narceine and morphine are also important
in clinical practice. Boldosal and Oxyboldine are good examples of boldinebased
drugs with morphinelike properties.
Codeine is a component of at least 250 pharmaceutical products on the
market. Codicaps or Codipront can be mentioned as examples. All of these
products are opium derivatives.
Narceinecontaining drugs are similar to those of codeine. They are used to
treat coughs. Paneraj is an example of a typical trademark.
Xem tiếp trang 190 of Aniszewski.
186. 186
One solution is docetaxel (Taxotere®
) that was the result of a
collaborative research project between RhônePoulenc Rorer
and the CNRS (French) in the late 1980's
187. 187
Taxotere is a synthetic form of taxol that has
a OH group in place of Ac group at C10 on the taxol B ring
an Ntertbutoxycarbonyl group instead of the Nbenzoyl group
on the taxol side chain.
Preliminary trials (1990) : high activity against metastatic cancer.
Phase II (1992) to investigate its safety and efficacy in a variety of
solid tumours, including locally advanced or metastatic breast and
nonsmall cell lung (NSCL) cancers.
1994, more than 2600 patients had been enrolled in Phase I, II,
and III clinical studies worldwide
In 2002, worldwide Taxotere sales exceeded 1 billion euros
and continue to grow …
188. 188
On November 2002, the FDA approved docetaxel
(Taxotere®
, a trademark of Aventis Pharmaceuticals, Inc.)
for use in combination with cisplatin for the treatment of patients
with unresectable, locally advanced or metastatic nonsmall cell
lung cancer (NSCLC) who have not previously received
chemotherapy for this condition.
In 2002, worldwide Taxotere sales exceeded 1 billion euros and
continue to grow as the drug gains additional approvals and
acceptance.
