Amiotrofična lateralna skleroza

1. Prof. dr Zorica Stević
Klinika za neurologiju, KCS, Beograd 2020
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS)

2. Prof. Jean-Martin Charcot
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je najčešća iz grupe tzv bolesti
motoneurona . iO ALS se zna više od 160 godina kada je Prof . Dr Charcot dao
kompletan opis bolesti. Bolest nastaje zbog odumiranja nervnih ćelija,
motoneurona u motornom delu mozga, moždanom stablu i kičmenoj moždini
tzv. gornjih i donjih motoneurona.
Do danas nije otkriven uzrok bolesti i nema pravog leka za kojim se može
zaustaviti bolest.. Kod ALS dolazi do do slabosti potom paralize mišića za govor,
gutanje, disanje, ruku i nogu. Životni vek je ograničen i svaki deseti pacijent
živi duže od 10 godina. Sve vreme trajanja bolesti najveći broj bolesnika
svestan je šta im se događa.

3. Gornji i donji motoneuron
 Gornji motoneuron čine tzv. Betzove piramidne
ćelije koje se nalaze u motornom delu mozga .
Iz ovih struktura polaze produžetci nervnih
ćelija- aksoni koji formiraju piramidni put
(1.000000, 700000 ) za mišiće lica, govora,
gutanja , disanja, vrata, ruku trupa i nogu.
 Pod donjim motoneuronima podrazumevamo
motoneurone koji su lokalizovani u moždanom
stablu i kičmenoj moždini. Produžetci ovih
motoneurona tj .aksona iz moždanog stabla i
kičmene moždine polaze iz ovih moždanih
struktura i direktno aktiviraju mišiće glave ,
vrata, mišiće za disanje , ruku, trupa i nogu.
 Kada dođe do nestanka polovine
motoneurona gornjeg i donjeg motoneurona
javlja se bolest amitrofična lateralna skleroza

4. Kako se manifestuje ALS
• Osnovna klinička karakteristika ALS-a je progresivna
mišićna slabost koja nastaje usled oštećenja gornjeg
(GMN) i donjeg motornog neurona (DMN)
• Tipično, bolest počinje asimetričnom nespretnošću,
parcijalnom slabošću, najčešće ruke, tj. šake
I – gubitak mišića i slabost ruke (šake i podlaktice),
slabost i ukočenost, nogu poigravanje mišića
ALS može početi i sa
II –otežanim govorom, gutanjem na koje se posle
nekoliko meseci nadovezuje slabost do oduzetosti
mišića ruku, nogu
Bez obzira kako počinje za 2-3 godine od početka
ALS bolesnici su nepokretni zbog izražene slabosti
do oduzetosti ruku nogu, nemogućnosti govora,
gutanja, disanja.

5. Kako se širi
bolest?
• Nakon nastanka fokalne slabosti uobičajeno
je širenje na susedne mišiće istog regiona
• I pri fokalnoj prezentaciji postoje znaci lezije
GMN i DMN
• Ako su noge prve zahvaćene, Mišići za govor
i gutanje tzv bulbarni mišići su zahvaćeni tek
posle zahvaćenosti ruku
• Ako je početak bulbarni, spastična dizartrija
je češća i više meseci prethodi disfagiji za
razliku od ređe primarno bulbarne paralize
kod koje uz dizartriju ide istovremeno i
disfagija i brže je nishodno širenje bolesti
• Kod bulbarnog početka širenje bolesti na
ekstremitete može nastati i nakon 6-12
meseci

6. Klinički stadijumi ALS
Balendra R, et al . J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 86, 45–49 (2015).
 Stadijum I: Jedan region funkcionalno zahvaćen (početni
simptomi)
 Stadijum II : Dva regiona funkcionalno zahvaćena
 Stadijum III: Tri regiona funkcionalno zahvaćena
 Stadijum IV: Stadijum 3 + neophodnost PEG-a(4A) i/ili NIV
 Stadijum V: Smrtni ishod
 Zahvaćeni regioni su gornji ekstremiteti, donji ekstremiteti ,
bulbarni region

7. ALS je retka bolest koja se javlja u prosečno, jednog do dva
na svakih 1000 osoba (Kalra, 1999). Oko 120 000 novih
slučajeva se dijagnostikuje širom sveta svake godine. To
znači 328 novih slučajeva svaki dan
(www.alsmndalliance.org).
Najčešće se javlja između 55. i 65. godina života, sa nešto
većom učestalošću kod muškaraca (1.3-1.5:1)
Učestalost kod osoba ženskog pola se povećava posle
sedme decenije.
Bolest se javlja najčešće u petoj deceniji života ali kod
gotovo petina bolesnika u Srbiji bolest počinje i pre 40
godine života
 Prosečna dužina trajanja bolesti između 26-43 meseci. Oko
20 % živi duiže od 5 godina a oko 10% duže od 10 godina .
Učestalost ALS

8. ALS+FTLD
• Promene ponašanja sa čestim
konfliktima, gubitak kritičkog
rasuđivanja, odgovornosti,
dezorganizacija u
svakodnevnim
aktivnostima,apatija
• Sa sve izraženijim pogoršanjem
uz sve znake ALS mogu kod 5-
15% ALS bolesnika dovesti do
razvoja frontotemporalne
demencije (FTD)
• Dijagnoza FTD postavlja se na
osnovu pregleda i
neuropsihološkog testiranja

9. FALS (http://alsod.iop.kcl.ac.uk/Als/
Index.aspx
 Bolest je nasledna kod 5-10% ALS bolesnika
 Familijarna forma bolesti (FALS) ima gotovo identično ispoljavanje ALS kao i
najčešći oblik bez porodičnog ispoljavanja- tzv. sporadična ALS (SALS).
 Kod FALS je češće raniji početak bolesti
 Kod 20% FALS bolesnika i 1- 3% SALS postoji mutacija gena tzv. SOD1 na 21
hromozomu, koji kodira Cu, Zn superoksid dismutazu, (SOD)
 Kod oko 40% FALS sa otkrivena je ekspanzije heksanukleotidnih ponovaka u
intronu 1 gena C9ORF72 na lokusu 9p21.
 Druge mutacije gena su značajno ređe

10. DIJAGNOZA
 ALS je fatalno progresivno oboljenje nastalo degeneracijom
gornjeg (GMN) i donjeg (DMN) motornog neurona.
 Dijagnoza ALS fundamentalno klinička.
 Znaci lezije GMN se identifikuju samo kliničkim pregledom. Znaci
lezije DMN mogu se utvrditi kliničkim pregledom, na osnovu
elektromioneurografskog pregleda
 ALS može početi znacima lezije GMN ili DMN, ali se ubrzo razvija
puna klinička slika koju karakteriše istovremeno prisustvo
znakova lezija i GMN i DMN.

11. Jedostavniji pristup dijagnozi ALS
• Za postavljenje Dg ALS potrebno je da postoji
1. Asimetrična slabost i hipotrofija mišića ekstremiteta
i/ili slabost mišića za govor i gutanje tj bulbarne
muskulature sa otežanim govorom i gutanjem
2. Pojačani refleksi na rukama nogama Spasticitet
3. Fascikulacije (poigravanje mišića)
4. Progresija slabosti i gubitka mišića ruku, nogu,
mišića za govor, gutanje u periodu od 6 meseci do
godinu
5. Razvoj slabosti mišiće za disanje sa gubitkom
vazduha, plitkim disanjem, nemogućnošću
iskašljavanja

12. El Escorial
kriterijumi za dijagnozu ALS
 Svetska neurološka federacija je (1994) u El Escorial-u, u
Španiji, utvrdila kriterijume za postavljanje dijagnoze
ALS. Na osnovu ovih kriterijuma dijagnoza ALS
podrazumeva prisustvo znakova progresivnog obolenja
donjeg i gornjeg motornog neurona, uključujući
elektromiografske abnormalnosti u klinički normalnom
mišiću i odsustvo alternativnog objašnjenja za
neurološke simptome i znake

13. Kriterijumu za dijagnozu ALS (El
Escorial, 1998)
Za postavljanje dijagnoze ALS potrebno je:
A – Prisustvo
1.Znakova oštećenja DMN koji su utvrđeni kliničkim,
elektrofiziološkim, pregledom ili biopsijom
2.Znakova oštećenje GMN koji su utvrđeni kliničkim
pregledom
3.Progresija bolesti
B – Odsustvo
1.Drugih bolesti sa znacima oštećenja GMN i/ili DMN
koje su isključene elektrofiziološkim pregledom ili
biopsijom
2.Drugih bolesti kojima se mogu objasniti klinički i/ili
elektrofiziološki znaci oštećenja GMN i/ili DMN, a koje
su isključene radiološkim pregledom i/ili NMR

14. TERAPIJA
 Iako je ALS neizlečiva bolest, neophodno je postaviti efikasan
terapijski plan u cilju maksimalizovanja kvaliteta preostalog života,
što obuhvata uključivanje multidisplinarnog tima: fizijatra,
logopeda, psihoterapeuta.
 Neuroprotektivna terapija ima za cilj pokušaj zaštite neoštećenih
motornih neurona radi usporenja progresije bolesti. Prema
navedenim hipotezama, oksidativno oštećenje doprinosi
degeneraciji motornog neurona u ALS. Inhibicija ili supresija
oksidativnih mehanizama, može usporiti bolest što odlaže početak
ali ne utiče na trajanje bolesti.
 Primena neuroprotektivne terapije u ranoj fazi ALS efikasnija u
odnosu na primenu iste u kasnoj fazi bolesti
 Postoje dva leka koja se koriste i to su Riluzol (Rilutek) i Edaravon
(Radicava,Xavron)
 Riluzol je još uvek formalno prihvaćen lek za lečenje ALS u Evropi
 Terapija matičnim ćelijama nije još uvek pokazala značajan
pozitivni terapijski efekat

15. Praktični koncept terapije ALS
 I korak obavestiti ALS bolesnika i članove porodice o prirodi bolesti i kakva je
prognoza
 II korak informisanje o terapiji
 III korak uključivanje tima koji sadrži medicinske sestre, psihologe, socijalne
radnike, fizioterapeuta, logopeda sa osnovnim ciljevima prihvatanje bolesti i
poboljšanje kvaliteta života ALS bolesnika
 IVkorak terapija kojoj se pribegava u tokur progresije bolesti u okviru koje su
sve vreme uključeni lekari i medicinske sestre uz članove porodice bolesnika-
 -PEG- plasiranje perkutane gastrostome
 -Neinvazivna ventilacija
 Ukoliko to nije moguće najvažnija uloga je
 - medicinska pomoć u terminalnoj fazi bolesti
 - edukacija medicinskog kadra i članova porodice u pogledu pružanja pomoći
u terminalnoj fazi bolesti

16.  Riluzol (Rilutek) je jedini lek koji je prihvaćen od strane FDA 1996. godine u terapiji
ALS..
 Riluzol selektivno inhibira endogeno oslobađanje glutaminske kiseline, vrši
inaktivaciju jonskih kanala za natrijum, moduliše intracelularne procese koji
imaju ulogu u aktivaciji glutamatnih receptora.
 Lek se brzo resorbuje posle peroralnog davanja i metaboliše se direktnom
glukuronizacijom ili oksidacijom pod dejstvom enzima citohrom P450 1A, CYP1A2.
Posle multiplih doza, stabilna koncentracija riluzola u plazmi postiže se 5-og dana.
 Kontraindikacije – Lek se ne sme davati bolesnicima sa neutropenijom, u periodu
trudnoće i laktacije, kao i osobama sa znacima insuficijencije jerte.
 Lek ALS bolesnici dobijaju bespaltno sa konzilijarnim mišljenjem neurologa , dosada
sa Klinike za Neurologju Kliničkog Centra Srbije

17. Rilutek® (riluzole) Tablets Significantly Extend
Tracheostomy-free Survival in ALS patients

18. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology 2009

19. Edaravon
 Edaravon je neuroprotektvni lek koji je prvo u Japanu korišćen u lečenju
akutnog moždanog udara ii . Deluje kao potentna antioksidans i jak sakupljač
slobodnih radikala koji štiti od oksidativnog i prevremene smrti ćelija.
 Na osnovu pozitivnih rezultata internacionih tzv. Multicentričnih dvostruko slepih
kliničkih studija FDA je u Americi registrovala edaravone(Radicava)kao lek za
lečenje ALS . Lek se koristi po odredjenoj shemi u infuzijama u trajanju od 14 dana
prvog meseca i narednih meseci u trajanju od deset dana.
 Edaravon će uskoro registrovan i za peroralno uzimanje- očekuju se rezultati prvi
kliničkih studija
 Na osnovu dobijenih pozitivni rezultata dosadašnjih kliničkih studija preporučena
je primena ovog leka kod osobas sa trajanjem bolesti manjim od 2 godine i sa FVC
iznad 80%Rezultati su pokazali da kod ove grupe ALS bolesnika postoje znaci usporenja u
progresije bolesti na osnovu primene određenih skala motorne funkcionalnosti kao što je
ALSFRS-r.
 Kod ALS bolesnika sa dužim trajanjem bolesti i problemima sa disanjem dosadašnji
rezultati klničkih studija nisu ukazali na statistički značajan pozitivan terapijski efekat .
Očekuju se rezultati dužeg praćenja ovih bolesnika u tzv otvorenim internacionalnim
studijama

20. Edaravon
Rezultati dosadašnjih kliničkih studija o primeni Eadaravona kod ALS
bolesnika

21. Edaravon
Troškovi lečenja Edaravonom se ne mogu naplatiti preko
Republičkog Fonda u Srbiji

22. SIMPTOMATSKA TERAPIJA DOZE LEKA
RESPIRATORNA (PLUĆNA) INSUFICIJENCIJA
Bronhodilalatotori Berodual, Aminofilin
NIPPV, traheostoma–respirator
Acetil cistein (Fluimucil 600mg )
Morfin (5 – 40 mg/sat (sc.iv))
Samo po preporuci
lekara za plućne bolesti
Pojačano nakupljanje pljuvačke
Amitriptilin (Amyzol)
Triheksifenidil (Artane)
Scopalamine (Scopoderm)
Botox
Zračenje pljuvačnih žlezda
10 – 150 mg
2.5– 10 mg
0.15 – 0.30 mg
Samo kod specifične
grupe ALS bol.
Otežan govor
Otežano gutanje
Plasiranje perkutane gastrostome PEG (FVC>60%)
Logopedske vežbe
Kašasta hrana
Ishrana preko stome
SPASTICITET (Ukočenost mišića)
Baklofen (Lioresal)
Tizanidin (Sirdalud)
Tolperison (Midocalm /Midarason)
Grčevi u mišićima -Gabapentin (Neurontin)
10 – 80 mg
6 – 24 mg
50 – 150 mg
300 – 1200 mg
PRISILNI FENOMENI, DEPRESIJA
Amitriptilin
Fluoksetin
Sertralin
10 – 150 mg
20 – 60 mg
5 – 150 mg

23. Otežano gutanje- orofaringealna
disfagija
 Prvi simptomi su: zagrcnjavanje pri gutanju, naročito tečnosti, potom slede
zapadanje hrane između zuba i obraza, nakupljanje pljuvačke, obroci sve duže traju,
kašalj, česte respiratorne infekcije
 Početni problemi disfagije rešavaju se promenom konzistencije hrane (kašasta
hrana), savetima o ishrani u sedećem položaju sa spuštanjem brade, uzimanjem
obroka bez ometanja.
 Sa progresijom bolesti disfagija je sve izraženija, onemogućena je samostalnost
u ishrani i sve to dovodi (uz evidentan katabolizam) do gubitka telesne težine
Klinički znaci koji upućuju na neophodnost aplikacije nazogastrične
sonde, aplikaciju PEG-a:
 Gubitak telesne težine veći od 10% od premorbidneTT
 Bazalni metabolizam BMI ispod 18.5%
 FVC > 50% od predviđenog

24. PRIMENA PEGA KOD ALS
 KRITERIJUMI ZA PRIMENU
PEG:
 Izražena disfagija sa gubitkom
preko 10%, (FVC <65% pred.,
Pa CO2< 6.0
Plasiran PEG
Set za PEG

25.  Simptomi su često suptilniji nego kod drugih grupa bolesnika
 Rani znak je postojanje poremećaja disanja u toku spavanja (prisutni kod svih)
 Loš kvalitet sna
 Jutarnja glavobolja, dnevna pospanost, gubitak apetita, opšta malaksalost
 Kratak dah prilikom napora je uobičajeno vezan za smanjenje vitalnog kapaciteta,
a da je mobilnost očuvana
 Nemogućnost ležanja na ravnom, što je “crvena zastavica”
 Poboljšanje disanja olakšano je u početku ležanjem na boku,
kasnije je neophodno da bolesnik bude u sedećem položaju
 Bolesnik se boji “ugušenja”
Simptomi slabosti mišića za disanje
kod ALS bolesnika

26. Korišćenje pomoćne muskulature prilikom disanja, ubrzano disanje, ,
gubitak daha, žilav sekret koji bolesnik ne može da iskašlje,, “plitko
disanje”
Ovi simptomi se javljaju kada forsirani vitalni kapacitet pluća -FVC
padne ispod 50 %i kada se smanji snaga maksimalnog udisajniog i
izdisajnog pritiska mišića za disanje (PIMax i Pemax) ispod 60cm H20
Kod ovih bolesnika je problem nakupljanja ugljen disoksida (CO2) jer
ne mogu da ga izbace iz pluća
Kada se urade gasne analize znak alrma je kada raste jutarnji
pritisak CO2 iznad 6.5 kPa
Davanje samo kiseenika O2 bez uključivanja mašine za disanje se ne
preporučuje
Klinički znaci plučne kod ALS
bolesnika

27. Kod ALS bolesnika izuzetno je važno da se što pre započne
sa mašinama za disanje sa maskom tzv. NIV mašinama. Za
to je potrebno da se pacijetima redovno proverava forsirani
vitalni kapacitet pluća i funkcija mišića za disanje.
Kada se jave prvi simptomi osećaja gubitka vazduha,
otežanog iskašljavanja ALS bolesnici već treba da imaju
NIV mašine koje koriste kod kuće
Kada se na vreme započinje sa NIV mašinama , mogu ih
kliorstiti samo nekoliko sati dnevno na početku i
funkcionisati shodno mogućnostima

Značajne preporuke
EFNS task force on management of amyotrophic lateral sclerosis: guidelines for diagnosing and clinical care of patients
and relatives.Eur J Neurol. 2005; 12:921-38

28. Klinički znaci plućne insuficijencije
kod ALS bolesnika
Prognoza nije dobra ako se se zbog vrlo otežanog
disanja mora pacijent intubirati ili da se posle toga radi
traheostoma sa kanilom i priključe odmah na mašine za
disanje tzv. invazivnu ventiliacije jer i onda moraju stalno
koristiti ove mašine
 Korišenje tzv invazivne ventilacije je vrlo komplikovana
u kučnim uslovima i zahteva angažovanje maksimalno
članova porodice uz pordšku stručnog tima
Velika je sklonost ka infekcijama, kanile se moraju
redovno menjati

29.  Korišćenje NIV mašina odredjuju specijalisti za bolesti pluća u većim
Kliničkim Centrima u Beogradu, Novom Sadu, Nišu, Kragujevcu
 Procedura dobijanja NIV mašina je vrlo komplikovana i dugo traje
jer se prvo predaju dokumenti sa prerpoukom u regionalni Fond
zravstvenog osiguranja , potom to razmatra Kosija za mehaničku
ventilaciju Republičkog Fonda zdravstvenog osiguranja u Beogradu i
na kraju se besplatno preuzimaju mašine za disanje ali je u
posednje dve godine onemogućena regularna procedura obuke za
korišćenje ovih mašina .
 Pacijenti treba da se obrate specijalistima u regionalnim centrima koji
nisu još uvek obučeni za edukaciju
 Važne su i Mašine za kašalj koje pomažu iskašljavenje ali još uvek nije
odobreno od strane Fonda zdravstvenog osiguranja da budu besplatne
Značajne preporuke za ALS bolesnike u Srbiji

32. Preživljavanje bolesnika sa NIV
i IV
 Studija Bourke SC i sar. (2006)
 U grupi ALS bolesnika koji su koristili NIV sa manje izraženom
bulbarnom simptomatologijom srednja dužina preživljavanje je
205 dana i evidentno je značajno poboljšanje kvaliteta života ovih
bolesnika.
 Studija Shneerson JM i sar. (2002)
Kod ALS bolesnika kod kojih je urađena traheostoma
preživljavanje godinu dana je 87%, 3 god. 58% i 5 god. 33%

33. Kompjuteri koji poboljšavaju
komunikaciju ALS bolesnika

36. Poznate javne ličnosti koje su
bolovale od ALS .....