5-3. Atypical HUS. Rosanna Coppo (rus)

936 views

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
936
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
218
Actions
Shares
0
Downloads
6
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

5-3. Atypical HUS. Rosanna Coppo (rus)

  1. 1. Rosanna Coppo Alessandro Amore Torino Italy Атипичный ГУС: диагноз, лечение, исход
  2. 2. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) заболевание микроциркуляторного русла
  3. 3. Тромботическая микроангиопатия • Тромбоцитопения • Фрагментированные эритроциты, шизоцитоз • Внутрисосудистый гемолиз • Почечная недостаточность различной степени тяжести Болезнь Мошковиц Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (неврологические симптомы, ограниченное поражение почек) Болезнь Гассера Гемолитико-уремический синдром (ГУС) (поражение почек, возможны неврологические симптомы)
  4. 4. Эндотелиальная клетка – мишень для развития тромботической микроангиопатии Эндотелиальные клетки Небольшая артериола
  5. 5. Тромботическая микроангиопатия: Нарушение эндотелиально-тромбоцитарного баланса в результате анатомических и функциональных изменений эндотелия
  6. 6. Триггеры сосудистого повреждения • • • • Вирусы (ВИЧ) Бактериальные Шигатоксины/эндотоксины Антитела и иммунные комплексы Лекарственные препараты • • • • • Врожденные предрасполагающие состояния • • • • Снижение уровня С3 Снижение биодоступности/активности фактора Н Аномальная активность протеазы, расщепляющей vWF Мутации гена vWF (?) Потеря тромборезистентности эндотелия Адгезия лейкоцитов и повреждение эндотелия Потребление комплемента Усиление напряжения сдвига в сосудах Аномальная фрагментация vWF Тромботическая микроангиопатия
  7. 7. 2011 Orphanet Frameaux-Bacchi ВИЧ, малигнизация, химиотерапия, лекарства, злокачественная гипертензия Трансплантация костного мозга, гломерулопатии Аутоиммунные/системные заболевания S.Pneumoniae ГУС 0-6 мес. STEC-ГУС Дети 6 мес.-5 лет Метилмалоновая ацидурия Препубертат/ пубертат анти-CFH ат ГУС Взрослые Врожденная ТТР Наследственный дефицит ADAMTS 13 анти-ADAMTS 13 Ат ТТР Во время беременности После родов После трансплантации почки Генетический дефект регуляции комплемента ГУС
  8. 8. Атипичный ГУС Инфекционнообусловленный
  9. 9. Типичный ГУС у детей: Веротоксин-индуцированная тромботическая микроангиопатия  E. Coli O157-H7: веротоксин (шига-подобный токсин VTEC) обнаруживается в 50% случаев спорадического ГУС и в 90% случаев эпидемического ГУС  50 серотипов E. Coli ( O111: H neg; O26: H11)  Shigella, Salmonella, Streptococcus и т.д.
  10. 10. Кишечный эпителий VTEC-индуцированная энтеропатия E.Coli Деструкция щеточной каемки: диарея Сосуд кишечника Цитотоскическое повреждение затрагивает сосуды: геморрагии 10
  11. 11. Сосуды VTEC Gb3 полиморфноядерные нейтрофилы Gb3 тромбоциты эндотелий 11
  12. 12. Присоединение Шигатоксина к глоботриазолцерамидному рецептору Клеточная мембрана Эндоцитоз субъединицы Шига-токсина и конверсия в N-гликозидазу Элиминация 1 остатка аденина от 28S рибосомальной РНК Ингибирование элонгации пептидной цепи ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ
  13. 13. Активация тромбоцитов Экспозиция субэндотелиального матрикса в результате повреждения эндотелия Коллаген контактирует с кровотоком Гликопротеин VI тромбоцитов взаимодействует с коллагеном, гликопротеин Ib-V-IX с vWF, приводя к захвату тромбоцитов Взаимодействие тромбоцитов друг с другом происходит благодаря присоединению αIIbβ3 к фибриногену и vWF Коллаген-обусловленная активация тромбоцитов цитокины, простаноиды, хемокины • вовлечение тромбоцитов • пристеночное тромбообразование • нарушение амплификационной петли прогрессия окклюзии сосудов Гемодинамический удар
  14. 14. Гемодинамический удар
  15. 15. Гемодинамический удар, вызывая пристеночное тромбообразование, способствует внутрисосудистому механическому гемолизу с образованием шизоцитов Пристеночные тромбы Фрагментация эритроцитов Шизоциты Тромбоцитопения Гемолитическая анемия (проба Кумбса отрицательная)
  16. 16. Генетика ГУС
  17. 17. ВИЧ, малигнизация, химио терапия, лекарства, злокач ественная гипертензия Трансплантация костного мозга, гломерулопатии Аутоиммунные/системные заболевания S.Pneumoniae ГУС 0-6 мес. STEC-ГУС Дети 6 мес.-5 лет Метилмалоновая ацидурия Препубертат/ пубертат анти-CFH ат ГУС Взрослые Врожденная ТТР Наследственный дефицит ADAMTS 13 анти-ADAMTS 13 Ат ТТР Во время беременности После родов После трансплантации почки Генетический дефект регуляции комплемента ГУС
  18. 18. Классический Иммунные комплексы Неиммунные активаторы Лектиновый Микробные сахара Альтернативный Активированные поверхности Мембрано-атакующий комплекс
  19. 19. Комплемент постоянно активируется на минимальном уровне C3b циркулирует в кровотоке и может связываться с рецепторами эндотелиальных клеток Жидкая фаза «Холостой» гидролиз На поверхности Аномалии каскада комплемента могут индуцировать эндотелиальное повреждение
  20. 20. Комплемент и эндотелиальное повреждение Поверхность эндотелия Ингибиторы: CFH CFI в плазме MCP связан с поверхностью клетки
  21. 21. Нарушения системы комплемента и атипичный ГУС Мутиции/антитела фактора H, I, MCP Дефектные факторы H, I, MCP Отсутствие инактивации С3b Активация комплемента ↓Факторы комплемента Повреждение клеток почек Почечная недостаточность Повреждение сосудов Тромбоз Тромбоцитопения Риск инфекций ↑ Напряжения сдвига Фрагментация эритроцитов
  22. 22. Генетика ГУС Дефект фактора H (CFH). Этот плазменный белок связывается с клеткой хозяина и предотвращает формирование C3bBb, C3 конвертазы, путем присоединения фактора В (C3bBb является конкурентным ингибитором и кофактором деградации C3b): результат – неконтролируемая активация C3 и повреждение эндотелия (ген локализован на хромосоме 1q). Ранняя манифестация, иногда снижение уровня C3, гипертензия, высокий риск рецидива, неблагоприятный прогноз в 50% случаев. 80% риск рецидива после трансплантации и потери трансплантата.
  23. 23. Генетика ГУС Дефектный фактор I (кофактор для CFH) расщепляет C3b, прерывая каскад выше C5a и C5b-C9 комплекса. Фактор I циркулирует в плазме и использует CFH, MCP или CR1 в качестве кофакторов. У гетерозиготных пациентов отмечается низкий уровень фактора I. MCP (мембранный кофакторный протеин), мембранно-связанный регулятор, который расщепляет C3b и C4b на клетках хозяина, экспрессируется гломерулярным эндотелием, является кофактором FI. Метаболические нарушения и протеилизфактора фон Виллебранда (vWF) металлопротеазами ADAMST
  24. 24. Диарея негативный ГУС встречается в 10-30% случаев (генетические мутации компонентов комплемента составляют 10-15%) 5% 10% 30%
  25. 25. ADAMTS 13 и тромботическая микроангиопатия Каталитический домен Дезинтегрин Приобретенный или врожденный дефицит ГУС ТТП Общий конечный путь?
  26. 26. А. Повреждение артериол или капилляров: vWF , связанный с сосудистой стенкой, быстро разворачивается под действием напряжения сдвига, являясь субстратом для адгезии и агрегации тромбоцитов vWF-тромбоцитарные агрегаты Поток с градиентом скорости Развернутый vWF Поврежденный сосуд В. Нормальная циркуляция: мультимеры расщепляются под действием ADAMTS13 Напряжение сдвига Частично развернутый vWF расщепляется ADAMTS13 Небольшие мультимеры С. TTP с дефицитом ADAMTS13: большие мультимеры разворачиваются под действием напряжения сдвига, приводя к внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и тромбообразованию Тромбоцит Напряжение сдвига Частично развернутый vWF Развернутый vWF Развернутый vWF Тромбоцит vWF-тромбоцитарные агрегаты Тромбоцит
  27. 27. Основные клинические характеристики пациентов аГУС в соответствии с нарушениями комплемента Ген Частота ГУС Возраст в дебюте болезни Дети Взрослые Риск смерти/тХПН при 1 эпизоде или на 1 году Возврат болезни Риск после трансплантации рецидива почки Указания на плазматерапию Да Да Не эффективно Да Да 1 пациент При высоком титре Ат Да Да (+ИС) CFH: фактор H; CFI: фактор I; MCP: мембранно-кофакторный протеин; CFB: фактор B; THBD: тромбомодулин; Ab; антитела; ESRD: тХПН; IS: иммуносупрессивная терапия
  28. 28. •Согласованный протокол трансплантации при аГУС - почка и печень - почка •Ведение до операции -Обмен 1,5 объемов СЗП до эксплантации печени -Инфузия 10-20 мл/кг СЗП после эксплантации печени -Низкомолекулярные гепарины -Аспирин до 3 месяцев
  29. 29. До операции Во время операции После операции Плазмаобмен (ПО) с СЗП (60-75 мл/кг) в течение 4-6 часов до реперфузии трансплантата При проведении гемодиализа, ПО после диализа СЗП ≥ 10-20 мл/кг ПО с СЗП (60-75 мл/кг) ежедневно ≥ 5 дней 5 раз в неделю х 2 недели 3 раза в неделю х 2 недели Затем вопрос решается индивидуально Рекомендации по плазматерапии с целью профилактики посттрансплантационных рецидивов ГУС, согласно Consensus Study Group [125]. Следует отметить, что превентивное введение экулизумаба (начатое до трансплантации) в настоящее время рассматривается в случае пациентов с очень высоким риском рецидива.
  30. 30. Гемолитико-уремический синдром: фатальный исход после трансплантации почки и печени, проведенной с целью коррекции генетической мутации фактора Н
  31. 31. Eculizumab анти- C5 моноклональное антитело С5-конвертаза Гуманизированное моноклональное антитело связывается с С5 (мембрано-атакующий комплекс) Eculizumab 20 мг/кг Экулизумаб 20 mg/kg
  32. 32. Экулизумаб при рецидиве атипичного гемолитико-уремического синдрома в почечном трансплантате
  33. 33. Семейный анамнез • Родители и 2 старших братьев (близнецы) здоровы • Тетя пациента (сестра матери) - - 26 лет, июнь 1998: при плановом обследовании лабораторные показатели в норме Сентябрь 1998: Cr 2-4 мг/дл - гипертензия Hb 5 g/dl - Тромбоциты 150.000/мм3  Диагностирован HUS 26 плазмаобменов(ПО):Cr 4-2мг/дл - Тромбоциты 250.000/мм3 тХПН в марте 2000  начат ГД Рецидива гемолиза не отмечалось (стабильные показатели тромбоцитов 300,000, LDH 300 Ед/л) Контролируемая гипертензия, в настоящее время АД в норме Мутации не выявлены В лист ожидания трансплантации не включена
  34. 34. AD в возрасте 6 месяцев: после ИМС с фебрильной лихорадкой, макрогематурия и бледность •Диареи нет •Тромбоциты 50.000/mm3 •Тяжелая анемия (Hb 6.6 г/дл) •Фрагментированные эритроциты 20% •ЛДГ 9.000 Ед/л •C3 95 мг/дл ; C4 22 мг/дл •Сывороточный креатинин 1.0 мг/дл (СКФ 30 мл/мин/1.73м2) ГУС Проводились инфузии СЗП (9x 10 мл/кг)
  35. 35. Генетический анализ (Bresin E, Bergamo): Обнаружена мутация фактора Н у пациента, матери, тети и бабушки Гетерозиготная 3645C>T мутация Привела к замене аминокислоты S1191L В терминальном участке SCR20 фактора Н 37 5 5 35 31 28
  36. 36. Инфузии плазмы 10 мл/кг 2 3 4 5 17 P 7P PE 1 PE 7 затем 1/неделю, отмена P 2/неделю 6 P P 1/неделю PE 2/неделю, LDH (U/L) Лихорадка 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 SERUM CREAT ININE (mg/dl) ПД 7 days ПД 15 days 21/04/2007 07/04/2007 24/03/2007 10/03/2007 24/02/2007 10/02/2007 27/01/2007 13/01/2007 30/12/2006 16/12/2006 02/12/2006 18/11/2006 3,5 PE 6 Удаление ПК (инфицирование staphilococс) Лихорадка 04/11/2006 4,5 16 P PE 6 9P 19/05/2007 1 Плазмаобмен >1. 5 plasma vol PE 05/05/2007 P 2,5 1,5 0,5 73 85 97 109 121 133 145 157 169 181 193 205 05/07 61 04/07 49 03/07 37 02/07 25 01/07 13 12/06 1 11/06 -0,5
  37. 37. P Инфузии плазмы 6 7 5P 2P PE 4 PE 1/неделю PE 6 LDH (U/L) 1ое инфициро 2000 вание ЦВК 2500 8 PE 1/неделю PE 2-3/неделю 3е инфицирование ЦВК 2ое инфицирование ЦВК G- сепсис (Rizobium radiobacter) Staphilococcus 1500 Плазмаобмен PE 1000 81 91 101 111 121 131 141 151 161 171 12/07 71 11/07 61 10/07 51 ПД 16/11/2007 02/11/2007 19/10/2007 05/10/2007 21/09/2007 07/09/2007 24/08/2007 10/08/2007 27/07/2007 13/07/2007 41 09/07 31 SERUM CREATININE (m g/dl) 08/07 21 29/06/2007 15/06/2007 11 07/07 1 06/07 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 01/06/2007 0 30/11/2007 500 181
  38. 38. • С 2 лет проведение ПД, 2 рецидива ГУС • После чего рецидивы ГУС не повторялись • Плазмаобмен проводился еще в течение 5 месяцев • Рецидивирующее инфицирование перитонеального катетера • С 3 лет проведение гемодиализа после грибкового перитонита • Рецидивы ГУС не повторялись • Признаки гемолиза отсутствуют • Рецидивирующее инфицирование ЦВК
  39. 39. 5 августа 2011 непосредственно перед трансплантацией почки (в возрасте 5 лет) введено 600 мг экулизумаба (вес 18 кг) Затем инфузия экулизумаба на 1-ый день после трансплантации (300 мг) и на 7-ой (600 мг), затем еженедельно (300 мг). Проведена индукция низкой дозой тимоглобулина и бизиликсимаба, поддерживающая терапия стероидами, циклоспорином и микофенолат мофетилом. Функция почки быстро нормализовалась.
  40. 40. 01/09/11 01/08/11 01/07/11 01/06/11 600 01/05/11 01/04/11 01/03/11 01/02/11 01/01/11 01/12/10 01/11/10 01/10/10 01/09/10 01/08/10 01/07/10 01/06/10 01/05/10 01/04/10 01/03/10 01/02/10 01/01/10 plt x 1000/ ul 700 Eculizumab 600 mg e.o week BW - 18 kg (before kidney transplant, 5.08.2011) transplant 500 400 300 200 100 0
  41. 41. ИНФЕКЦИИ ВДП
  42. 42. Комплемент и врожденный иммунитет
  43. 43. Ведение пациента с атипичным ГУС остается сложной задачей. Этому ребенку мы планируем проведение трансплантации печени под действием Eculizumab
  44. 44. • Спасибо за внимание!

×