2. Вступ
За часи існування ДРТ кількість дітей, що народились
завдяки даному методу лікування оцінюється
приблизно в 5 млн.
1978 р. – перша дитина в світі
1986 р. – перша дитина Росія;
1991 р. – перша дитина в Україні
3. ЭКЗ1-10
Розповсюдження метода
В ЕКЗ в публікаціях в
БД PubMed
6910000 - google
країни Цикли
■2005: 418 111
■2006: 458 759
■Прирост на 40 648 (+9,7%)
Числоциклов(тыс.)
WOMN-1048714-0012; 04.2013
4. ІСТОРІЯ
• 1959 р. MC Chang (Chang MC, Fertilization of rabbit ova in vitro.
Nature, 1959 8:184 - перше народження завдяки ЕКЗ
у ссавців (кролик)
• 1961 вперше отримано ооцити
лапароскопічним доступом Palmer, France
• 1965 перша спроба запліднення людського
ембріона in vitro Edwards
5. Жодна з 77 пацієнток, яким було проведено подібне лікування, не
завагітніла.
6. ІСТОРІЯ
• 1973 перша вагітність IVF (Австралія,
Wood), с/а
• Р.Едвардс та П.Стептое свої ранні
експеріменти починали із застосуванням
ЛМГ та ХГ , але постійно отримували
негативні результати, що і привернуло їх
увагу до природнього циклу.
• в 1978 успішний IVF цикл році було
проведено в пц з щільним гормональним
моніторінгом. (Steptoe and Edwards,1978)
7. Історія
Завдяки такому підходу було отримано 4
вагітності, одна з яких завершилась
народженням дитини Луізи Браун 25.07.
1978 р
• Внаслідок подібного
досвіду народився відомий всім
• термін IVF і методика
• швидко розповсюдилась
• по світу
8. ІСТОРІЯ
• Друга та третя дитина народились також завдяки
ПЦ в 1980 році
• Моніторінг пц відбувався завдяки вимірюванню
Е2 конжні 24 години та ЛГ кожні 3 години.
• Треба відзначити, що методи визначення гормонів
знаходились в початковому стані і отримані
результати інколи було важко інтерпретувати.
• Необхідність протоколів стимуляції: почалась
друга хвиля застосування ЛМГ та кломіфену на
початку 80-х
9. ІСТОРІЯ
• 1982 – Вперше продемонстровано, що
аГнРГ може попереджати передчасне
збільшення ЛГ
• Перше отримання ооцитів під контролем
УЗД (абдомінальний доступ)
• Народження 1-ї дитини з пробірки в
Австрії, Швеції, Франції
• 1986 – перша дитина Росія; 1991 р. – в
Україні
10.
11. Історія
• 1992
Successful in-vitro fertilisation and embryo transfer after treatment with recombinant human
FSH. Presented simultaneously by two groups:(Germond M, Dessole S, Senn A, Loumaye
E, Howles C, Beltrami V. Successful in-vitro fertilisation and embryo transfer after
treatment with recombinant human FSH. Lancet, 1992 9;339:1170) (Devroey P, van
Steirteghem A, Mannaerts B, Bennink HC. Successful in-vitro fertilisation and embryo
transfer after treatment with recombinant human FSH. Lancet. 1992;9;339:1170).
• 1998
First establish pregnancy using recombinant FSH and GnRH antagonist
(Itskovitz-Eldor J, Kol S, Mannaerts B, Coelingh Bennink H. First
established pregnancy after controlled ovarian hyperstimulation with
recombinant follicle stimulating hormone and the gonadotrophin-
releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462). Hum Reprod.
1998;13:294-5).
12.
13. Історія
• Low-doseHCGhas also been tried, as an alternative to
recLH, to supplement FSH-containing gonadotrophins
in IVF stimulation cycles (Filicori et al., 2005; Thuesen et al., 2012).
HCG is essentially a long acting and more potent form
of LH. Their molecular structures are similar but the
HCGb subunit has 24-amino acid C-terminal extension
and is moreheavily glycosylated thanLHb. This gives
HCGa longer plasma halflife and higher bioactivity
than LH in vivo (Alevizaki and Huhtaniemi,2002).
• Почались дослідження з розробки ФСГ
продовжениої дії
14. Молекулярна структура
коріфоллітропіна альфа
Ala
Asn
Ser
Asn
Ser
Asn
Asn
Ser
CH/S
CH/S
CH/S
CH/S
α β
CH/S
CH/S
CH/S
CH/S
Ser
Ser
Ser
Ser
Glu
Коріфоллітропін
альфа1,2
92 ак
110 ак
+
29 ак
ак = аминокислота.
1.Fares FA et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89:4304–4308;
2.2. Adapted with permission from Strauss J et al. Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 5th
edition. Saunders: 2004:36–37.
WOMN-1048714-0012; 04.2013
15. ЕЛОНВА
•Коріфоллітропин альфа - це новій гормональний
препарат для лікування безпліддя, що відноситься до
новому классу рекомбінантных гонадотропінів
пролонгованої дії.
•Т1/2 в 2 раза довше, ніж у рекомбінантного ФСГ.1
•1. Corifollitropin alfa Dose-finding Study Group. Hum
Reprod. 2008;23:24
16.
17. Гонадотропіни, що застосовуються
Менопаузальні Приклад Виробник
Людський менопаузальний
гонадотропін
Меногон Феррінг
Людський менопаузальний
гонадотропін
високочищений
Менопур/Меріонал Феррінг/Ібса
Менопаузальний ФСГ Бравель/Фостімон Феррінг/Ібса
Хоріонічний гонадотропін Прегніл/Хорагон Органон/Сероно
Рекомбінінтні
ФСГ (альфа та бетта)/продовж дії Гонал Ф/Пурегон/
Елонва
Сероно/Органон
ЛГ Люверіс Сероно
ФСГ+ЛГ Перговеріс Сероно
ХГ Овітрел Сероно
21. Початок стимуляції в лютеїнову
фазу (онкофертильність)
• 2009 Oct;92(4):1360-5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.08.011. Epub 2008 Oct 18. Ovarian
stimulation to cryopreserve fertilized oocytes in cancer patients can be started in the
luteal phase.
• von Wolff M1
, Thaler CJ, Frambach T, Zeeb C, Lawrenz B, Popovici RM, Strowitzki T.
• .
Летрозол + ЛМГ після овуляції - кріоконсервація
ЛМГ + ант ГнРТ з будь-якого дня циклу
аГнРГ
аГнРГ
23. Оптимальний протокол КСО
Чи існує він взагалі - ?
• Простий та “дружній”
• Мінімальна частота ускладнень: СГЯ, слабка
відповідь на стимуляцію та/або зняття з
програми
• Оптимальний з економічної точки зору
• Висока частота настання вагітності
24. Understanding the burden of ovarian stimulation: fertility expert and patient
perceptions D Huismana,
2009 RBO
• Ovarian-stimulation treatment was considered by 55% (n
= 102) of patients to impact upon daily life, while 31% (n
= 57) felt that daily injections limited their everyday activities.
The most frequent questions from patients to physicians and
nurses concerned fertility drug-related side effects, followed
by concerns about how to perform their injections. More than
half of patients (57%, n = 106) had concerns about the
injection process. Within the fertility expert group, almost half
(47%, n = 80) expressed concern about whether their patients
injected themselves correctly, with 26% (n = 44) raising
concerns about patient compliance.
25. Причини відмови від лікування
Адаптировано с разрешения Verberg MF et al. Hum Reprod. 2008;23:2050-2055
• Психічний або фізичний дискомфорт – 28%
• Невідомо – 25%
• Проблеми відносин в парі – 11%
• Інше – 36%
26. Довгий аГнРГ
Довгий
Протокол
агонистами
ГнРГ1
Протокол з
іми ГнРГ2
Пик
Супрессия
гипофизарны
х функций
Прямая супрессия
секреции
гонадотропина
ГнРГ = гонадотропин-рилизинг гормон.
1.Адаптировано с разрешения de Greef R et al. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:79^7.
2.Адаптировано с разрешения Hodgen GD. Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10-24.
WOMN-1048714-0012; 04.2013
27. Порівняння протоколів з ант-ГнРГ та довгого а-
ГнРГ у жінок з СПКЯ
А-ГнРГ Ант-ГнРГ Р
Днів стимуляції 12 (10–12) 10 (9–11)
- 2 дні
0.001
Загальна доза ФСГ (МО) 1850 (1370–
2480)
1575 (1306–
2212)
- 275 МО
0.019
Кількість ооцитів 27 (20–33) 28 (20–36) 0.289
E2 (пг/мл) в день ЛХГ 2850 (1994–
3585)
2144 (1533–
2977)
- 706 пг/мл
0.004
Кількість перенесених
ембріонів
3 (2–4) 3 (2–3.5) 0.297
Частота прогресуючої
вагітності, %
50.9
+3,6
47.3 0.686
28. Порівняння кількості препаратів
при застосуванні аГнРГ та ант ГнРг
протоколів в циклах ДО
Протокол з аГнРГ
“довгий”
Протокол з ант ГнРГ
“короткий”
аГнРГ (амп) 15,75 2
ант - 4,3
ФСГ (МО) 2709 (36,2) 2035 (27,1)
Меньше ампул, менша загальна доза – менша собівартість
30. ЧАСТОТА СГЯ В ЦИКЛАХ ДО
Рандомізовані контрольовані дослідження в циклах
Призастосуваннітригера аГнРГ частотавираженогоСГЯ–0%
ПризастосуванніХГвиражений СГЯ спостерігавсяв:
• Acevedoetal. 2006
17.0% (5/30)
• Galindoetal. 2009
8.5% (9/106)
• Galindoetal. 2009
4.0% (2/50)
• Meloetal. 2009
6.8% (3/44)
Потрібно зауважити, що в
протоколах з аГнРГ
(довгий п-л) в якості
тригера застосовується
тільки ХГ
31. СУЧАСНА ТЕНДЕНЦІЯ КСЯ:
• Короткий (в тому числі знижена
тривалість стимуляції)
• Мінімальна кількість ін’єкцій
• Застосування антГнРГ – профілактика
СГЯ
• Ефективність як мінімум, не нижча,
ніж в інших варіантах стимуляції
• Безпека
32. Індивідуальний підхід до вибору протоколу КСО
(2011)
АМГ,
нг/мл
ПАФ
Протокол
вибору І
Гонадотропін
вибору
Стартова доза
Протокол вибору ІІ
Ризик СГЯ ≥ 2,5 (3,5) Короткий ант ФСГ
Step-up
≤ 150
ЛХГ↓
Довгий а
ФСГ+ ЛГ
Нормогонадотропні 1 – 2,5 Довгий а ФСГ
ФСГ+ ЛГ
180 - 225
Протокол малих доз
Знижена відповідь 0,7
0,5
0,3
Короткий а
СС/ЗІА + ант
Н Ц
ФСГ+ ЛГ
300
СС/ЗІА + ант
НЦ
Довгий ↑ ФСГ
Пацієнти з
особливими
потребами
N ↑↓ Довгий а ФСГ+ ЛГ
300
Супер довгий а
Протокол малих доз
Зупинка функції
яєчників
≤0,09 ДО - ДО
33. ПРОТОКОЛИ ВИБОРУ
Протокол першого
вибору
Вибір 5 роки тому
ПКЯ Короткий ант
Тригер антГнРГ
Довий 0,1
↓ стартова доза
ФСГ
Нормогонадотропні,
трубний ф-р
Короткий ант
Тригер антГнРГ або
ХГ
ФСГ тр дії
Довий 0,1
N стартова доза
ФСГ
Інша етіологія
(ендометріоз,)
Короткий ант
Тригер антГнРГ або
ХГ
ФСГ тр дії
Довгий, супердовгий
↓ Відповідь Короткий протокол
flare-up
Сс + Гонадотропіни
Протокол малих доз
34. ELONVA
ХГЧФСГELONVA
антагонист
ГнРГ
Прямая супрессия
секреции
гонадотропина
Время
рФСГ = рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон; ХГЧ =
хорионический гонадотропин человека; ЛГ = лютеинизирующий гормон.
1.Адаптировано с разрешения de Greef R et al. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:79^7.
2.Адаптировано с разрешения Hodgen GD. Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10-24.
WOMN-1048714-0012; 04.2013
36. ВИСНОВКИ
• Спрощені схеми стимуляції – можливість
зробити ЕКЗ більш доступним та
прийнятним
• Перехід від складного вибору серед
великої кількості протоколів та режимів
стимуляції до простих та дружніх схем
терапії
• Зміна уявлень про ДРТ як для пацієнтів так
і для лікарів
Корифоллитропин альфа - это новый препарат семейства гонадотропинов, состоящий из α-субъединицы ФСГ человека и химерной субъединицы, включающей последовательность β-субъединицы человеческого ФСГ, к которой присоединен карбокси-терминальный пептид (КТП) β-субъединицы молекулы ХГЧ. α-субъединица идентична таковой человеческого ФСГ, а β-субъединица содержит аминокислоты человеческого ФСГβ и последние 29 аминокислот ХГЧβ. Таким образом, в составе химерной субъединицы нет невстречающихся в естественных условиях или дополнительных аминокислот и, таким образом, ее состав не отличается от белковых последовательностей человеческого организма.1
1. Fares FA et al Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:4304–4308.
