Документ освещает патогенез и клинику ВИЧ-инфекции, описывая иммунные клетки, их роль и динамику заболевания в пределах трех стадий: сероконверсия, асимптоматическая и симптоматическая стадии. Указывается на последствия снижения числа CD4+ клеток, включая активацию оппортунистических инфекций и развитие СПИДа, а также сопутствующие клинические проявления и классификацию ВИЧ-инфекции. Кроме того, рассматриваются динамические параметры для мониторинга заболевания, такие как количество CD4 клеток и вирусная нагрузка.

1. Патогенез и клиника
ВИЧ-инфекции
Волчкова Елена Васильевна,
д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней ММА им
И.М. Сеченова

2. Клетки иммунной системы
Клетки иммунной системы, участвующие в
формировании иммунного ответа







Макрофаги
Клетки Т-хелперы - экспрессируют на своей
поверхности молекулу CD4, называются CD4клетки
Клетки Т-киллеры
В-лимфоциты
Антитела
Клетки Т-супрессоры
Клетки памяти

5. Вирусная и клеточная динамика

Жизненный цикл клетки
гораздо короче при наличии
инфекции

Снижение количества CD4
клеток происходит скорее в
результате разрушения вирусом,
чем в результате укорочения
жизненного цикла

Инфицированные клетки живут
в среднем 2.2 дня1
Электронная микрофотография демонстрирующая ВИЧ (зеленый
цвет), прикрепившихся к поверхности СD4-лимфоцита (белый)
1. Ho D D, 3rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, January 1996. Abstract number S22.

7. Снижение числа CD4 +
лимфоцитов приводит к
следующим нарушениям:






Активизация оппортунистических инфекционных
агентов
Деструкция клеток, несущих на своей поверхности
рецепторы способные сорбировать gp120,
располагающийся трансмембранно у ВИЧ и
способствующего связыванию его с клеткамимишенями
Подавление регенерации Т-лимфоцитов
Аутоиммунные нарушения
Появление суперантигенов
Запуск апоптоза

8. Патогенез ВИЧ-инфекции можно
разделить на три большие стадии:

Сероконверсия:


Асимптоматическая стадия:


вирус активно размножается и иммунная система
вырабатывает специфические анититела
вирус распознается и уничтожается иммунной системой
Симптоматическая стадия, СПИД:

вирус активно размножается разрушая клетки иммунной
системы приводя к иммунодефициту
Liu R, et al. Cell 1996; 86:367–377. Lusso P. Vaccine 2002; 20:1964–1967

9. Характеристика стадии
сероконверсии

Концентрация
вируса в
плазме*

Вирус распространяется через кровь
в органы и ткани, включая ЦНС

Репликация идет очень быстро

Вирус захватывается сетью
фолликулярных дендритических
клеток

CD4
2 – 4 недели после инфицирования
Появление антител к ВИЧ

Возможны проявления в виде сыпи,
повышения температуры тела,
выраженной слабости и
лимфаденопатии
В крови†
*
РНК
весь вирус
†

10. Острый ретровирусный синдром:
характерные симптомы и синдромы
(изучение частоты встречаемости)




Лихорадка - 96%
Лимфоаденопатия - 74%
Фарингит - 70%
Сыпь - 70%


Эритематозная макулопапулезная на лице и
туловище, иногда на конечностях в области ладоней и
стоп.
Афтозный стоматит, эзофагит, язвы на слизистой
гениталий

11. Острый ретровирусный синдром:
характерные симптомы и синдромы
(изучение частоты встречаемости),
продолжение








Миалгия и артралгия – 54%
Диарея-32%
Головная боль - 32 %
Тошнота и рвота - 27%
Гепатоспленомегалия - 14%
Молочница - 13%
Снижение массы тела - 12%
Неврологические симптомы -12%
 Менингоэнцефалит или асептический менингит
 Периферическая нейропатия или радикулопатия
 Парез лицевого нерва
 Синдром Гийона-Барре
 Неврит плечевого нерва
 Нарушение познавательных функций или психоз

12. Характеристика «асимптоматической»
фазы

CD4
Концентрация
вируса в плазме*



-в крови†

*
РНК
†
цельный вирус


От 1 месяца до 10 лет после
инфицирования
Вирус внедряется в лимфатические узлы
Вирус размножается в лимфатической
ткани, CD4 клетках и FDCs в больших
количествах
неповрежденные FDC успешно
захватывает вирус, который
уничтожается клетками иммунной
системы
Концентрация вируса в других тканях,
крови и плазме не высок
Количество CD4 клеток постепенно
снижается
Клиническое латентное течение не
означает отсутствия изменений в
иммунной системе и размножении вируса

13. Характеристика «симптоматической» фазы

CD4

Вирусная
нагрузка в
плазме*

-В крови†


*
РНК
†
цельный вирус



Приблизительно через 10 – 12 лет от
момента инфицирования
Концентрация вируса резко увеличивается
и разрушает оставшуюся сеть FDC,
повышая ‘уход’ вируса в кровь и по всему
телу
Повышается нагрузка на иммунную
систему
Воспроизводство CD4 клеток не
компенсирует дефицит, иммунная система
не справляется
Вирусная нагрузка достигает
максимального уровня
Повышается вероятность развития
оппортунистических инфекций и
опухолей
Появляются симптомы
СПИД

14. ТЕЧЕНИЕ ВИЧ-инфекции
10 000 000
Первичная
инфекция
Сероконверсия
Промежуточная
стадия
100 000
СПИД
Число копий
РНК в плазме
10 000
1 000
1,000
100
Клетки
CD4
10
500
1
4-8 недели
5-10 лет
1 год
Число клеток
CD4
Plasma HIV RNA
1 000 000

15. Клинические проявления СПИДа
СИМПТОМЫ, которые могут указывать на СПИД;
 Длительная необъяснимая лихорадка более 3-х месяцев
 Хроническая диарея не менее 2-х месяцев
 Необъяснимое уменьшение массы тела свыше 10%
 Пневмония неясной этиологии, устойчивая к стандартной
антибиотикотерапии
 Неуклонно прогрессирующая лимфопения
ОПУХОЛИ:
 Саркома Капоши у лиц моложе 60-ти лет
 Лимфома головного мозга
 Ангиобластическая лимфаденопатия

16. Оппортунистические инфекции
ПРОТОЗОЙНЫЕ И ГЕЛЬМИНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
1.
Токсоплазмоз: пневмония и (или) поражения ЦНС
2.
Криптоспоридиоз - поражение кишечника
3.
Стронгилоидоз: пневмония, поражения ЦНС, диссеминированная инфекция
ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ:
1.
Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.
2.
Кандидоз - поражение слизистой ЖКТ, дыхательных путей, половых путей
3.
Криптококкоз - поражение легких, ЦНС, диссеминированная инфекция
БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
1.
Атипичный микобактериоз
2.
Пневмония, вызванная Ligionella pneumophylia
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
1.
Цитомегаловирусная - поражение легких, ЦНС, ЖКТ
2.
Герпес - слизистые дыхательных путей, половых путей, ЖКТ (язвы, персистирующие
месяцами)
3.
Паповавирус - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
4.
Эпштейн-Барр диссеминированная инфекция (гепатит и т.д.)

17. Динамика развития оппортунистических
инфекций на фоне ВИЧинфекции/СПИД
Бактериальные
инфекции кожи
Опоясывающий лишай
Кол-во CD4 клеток (кл/мм3)
Афтозный стоматит
500
Тяжелый микоз стоп
Волосатая лейкоплакия
полости рта
Туберкулез
Криптококковый
менингит
Токсоплазмоз
Инфекции, вызванные
Herpes simplex
Гистоплазмоз
250
100
ЦМВ инфекция
7
8
9
Время от момента инфицирования (годы)
10
Косплекс инфекций
обусловленных
Mycobacterium avium

18. Другие заболевания, которые могут
быть обусловлены СПИД

Неходжкинская лимфома (NHL)

Аутоиммунные заболевания

Сенсорная и обусловленная лекарствами нейропатия

СПИД-дементный комплекс (ADC)
Кандидозы
Кроме оппортунистических инфекций у ВИЧ+ пациентов возможно
развитие симптомов, которые могут быть обусловлены побочными
эффектами АРВ препаратов, но могут возникать и вне терапии. К ним можно
отнести:
•Сильное похудание
•Нарушение всасывания в кишечнике
•Диарея
•Выраженная слабость
•Опоясывающий лишай
•Аутоиммунные симптомы и заболевания


19. Клиническая классификация ВИЧинфекции
Международная( ВОЗ)
А. Первичная ВИЧ-инфекция (острая фаза - до появления антител);
-Клинически выраженная (мононуклеозоподобный синдром в 15%
случаев)
- Клинически бессиптомная (в 80% случаев)
В. Хроническая ВИЧ-инфекция:
- Бессимптомная
- Генерализованная персистирующая
лимфоаденопаптия
В. Хроническая ВИЧ-инфекция:
-малые формы осложнений ВИЧ-инфекции
С. Стадия основных осложнений ВИЧ- инфекции (или СПИДа):
резкое падение титров антител

20. 1.
2.
3.
4.
5.
Российская классификация ВИЧ-инфекции
(В.И. Покровский, 2006 г.)
Стадия инкубации
Стадия первичных проявлений
Варианты течения:
А. Бессимптомная
Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний.
В. Острая инфекция с вторичными заболеваниями.
Латентная стадия
Стадия вторичных заболеваний
4А. Потеря веса менее 10%; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек;
опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы.
Фазы: Прогрессирование (на фоне отсутствия АРВ терапии, на фоне АРВ терапии)
Ремиссия (спонтанная, после ранее проводимой противоретровирусной терапии, на фоне
противоретровирусной терапии).
4Б. Потеря веса более 10%; необъяснимая диарея или лихорадка более одного месяца; волосистая
лейкоплакия; туберкулез легких; повторные или стойкие вирусные, бактериальные, грибковые,
протозойные поражения внутренних органов; повторный или диссеминированный опоясывающий
лишай; локализованная саркома Капоши,
Фазы: Прогрессирование (на фоне отсутствия АРВ терапии, на фоне АРВ терапии)
Ремиссия (спонтанная, после ранее проводимой АРВ терапии, на фоне АРВ терапии)
4В. Кахексия; генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, про­тозойные и паразитарные
заболевания; пневмоцистная пневмония; кан-дидоз пищевода, бронхов, легких; внелегочный туберкулез;
атипичные микобактериозы; диссеминированная саркома Капоши; поражения цен­тральной нервной
системы различной этиологии.
Фазы: Прогрессирование (на фоне отсутствия АРВ терапии, на фоне АРВ терапии)
Ремиссия (спонтанная, после ранее проводимой АРВ терапии, на фоне АРВ терапии).
Терминальная стадия

21. Классификация ВИЧ –инфекции для взрослых и подростков,
применяемая в Европе и США с 1 .01.1993г.
Число
лимфоцитов
Т CD4+
Клинические категории
А
В
С
≥ 500/мкл
200-499/мкл
А1
В1
С1
А2
В2
С2
< 200 /мкл
А3
В3
С3

22. 








Классификация ВИЧ –инфекции для взрослых и подростков,
применяемая в Европе и США с 1 .01.2003г (продолжение).
Категория А – один или несколько из приведённых ниже критериев у взрослого
человека или подростка ,инфицированного ВИЧ при отсутствии критериев категорий В и
С
Бессимптомная ВИЧ инфекция
Персистирующая генерализованная лимфаденопатия
Клинически выраженная первичная ВИЧ-инфекция
Категория В- клинические проявления у взрослого и подростка , не относящиеся к
категории С и отвечающие по крайнеё мере одному из следующих условий:
они связаны с ВИЧ или являются маркёрами иммунного дефицита;
их клиническое течение или лечение осложняются ВИЧ инфекцией :
Бациллярный ангиоматоз; кандидоз ротоглотки; кандидоз
влагалища(персистирующий,рецидивирующий или плохо поддающийся лечению),
дисплазия шейки матки средней или тяжёлой степени ( рак in situ), лихорадка(38,5 С) или
диарея длительностью свыше 1 месяца; волосатая лекоплакия языка, опоясывающий лишай
(повторный или распространяющийся более чем на один дерматом), идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура,салипингит(в том числе осложнённый тубоовариальным
абсцессом),периферическая нейропатия.
Примечание. Данная классификация является иерархической ,т.е. пациент отнесённый к
категории В не может перейти в категорию А даже если клинические признаки исчезли.
Данный список не является окончательным.

23. Классификация ВИЧ –инфекции для взрослых и подростков,
применяемая в Европе и США с 1 .01.2003г (продолжение).



Категория С – отвечает определению СПИД у взрослых. При
возникновении одного из заболеваний данного списка пациент окончательно
переходит в категорию С.
Кандидоз трахеи, бронхов или лёгких; кандидоз пищевода; инвазивный рак
матки; диссеминированный или внелёгочный кокцидиоидомикоз; кишечный
криптоспоридиоз продолжительностью более 1 месяца; цитомегаловирусная
инфекция (ЦМВ)- за исключением печени,селезёнки и лимфатических узлов;
ЦМВ-ретинит; энцефалопатия, вызванная ВИЧ; герпетическая инфекцияхронические изъязвления длительностью свыше 1 месяца, поражение
бронхов,лёгких или пищевода; диссеминированный или внелёгочный
гистоплазмоз; хронический кишечный изоспоридиоз длительностью более 1
месяца; саркома Капоши; лимфома Беркитта; иммунобластная лимфома;
первичная лимфома головного мозга; диссеминированная или внелёгочная
атипичная микобактериальная инфекция; туберкулёзная инфекция вне
зависимости от локализации (лёгочная и внелёгочная); пневмоцистная
пневмония; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
рецидивирующая септицемия, вызванная Salmonella non typhi; церебральный
токсоплазмоз, кахексия,обусловленная ВИЧ-инфекцией.
Примечание. Список не является окончательным.

24. Динамическое наблюдение пациентов с
ВИЧ-инфекцией

Основные критерии для отслеживания динамики заболевания
следующие:

CD4 клетки (T лимфоциты экспрессирующие на своей поверхности
молекулу CD4, они же T-хелперы (помощники))


Концентрация РНК ВИЧ (вирусная нагрузка)


В норме кол-во CD4 составляет 500–1,400 кл/мм3, но возможны очень большие
отклонения.
Концентрация РНК ВИЧ в плазме коррелирует с прогрессированием болезни
Регулярный контроль двух показателей ( CD4 и РНК ВИЧ) оптимален


Контроль количества CD4 важен для оценки стадии заболевания и
своевременного начала лечения
Вирусная нагрузка позволяет контролировать прогрессирование болезни
и оценивать эффективность лечения (Оценка вирусной нагрузки для
решения вопроса о начале лечения не имеет решающего назначения)

25. Вероятная выживаемость без симптмов (%)
Определение кол-ва CD4 клеток дает более
точную картину прогрессирования, чем
концентрация РНК ВИЧ
Кол-во CD4 клеток исходно (x106/Л)
ВН исходно (log10 копий/мл)
0–2.99 (n = 1,095)
3–3.99 (n = 1,275)
100
95
90
> 350 (n = 3,964)
200–349 (n = 3,102)
4–4.99 (n = 4,452)
85
100–199 (n = 2,021)
> 5 (n = 5,218)
80
75
0–99 (n = 2,953)
0
1
2
3
0
Годы от момента начала ВААРТ
n = 12,040
Egger, M. 41st ICAAC. Chicago, 2001; Abstract LB-18
1
2
3

26. Что такое «вирусная нагрузка»?
Disease Progression
Кол-во вирусов, производимых ежедневно
Репликация вирусов (млрд. копий)
Кол-во вирусов в организме
Кол-во вирусов, ежедневно уничтожаемых
иммунной системой (млрд. копий)

27. ОИ и другие заболевания, связанные с
ВИЧ

Наиболее распространенные ОИ








туберкулез
другие бактериальные инфекции
пневмоцистная пневмония
герпетические инфекции (HSV ½, Herpes zoster, CMV)
кандидоз
криптококковый менингит
токсоплазмоз
Менее распространенные ОИ и новообразования:


инфекции, вызванные Mycobacterium avium-intracellulare
саркома Капоши

28. Профилактика ОИ

Пневмоцистная пневмония (ПП)
 Когда = CD4 < 200 мкл-1
 Как = TMP/SMX 160/800 мг/сут ежедневно

Токсоплазмоз
 Когда = CD4 < 50 мкл-1
 Как = Так же , как при пневмоцистной
пневмонии

29. Профилактика ОИ

Туберкулез



Инфекции, вызванные атипичными
микобактериями (Mycobacterium avium-intracellulare)



Когда = «+» Манту (папула ≥ 5 мм) или контакт с
больным туберкулезом
Как = изониазид + пиридоксин 9 мес или рифампицин
4мес
Когда = CD4 < 50 мкл-1
Как = азитромицин или кларитромицин
Криптококкоз


Когда = CD4 < 50 мкл-1
Как = флуконазол

30. Туберкулез

В странах СНГ туберкулез является самой частой
инфекцией у ВИЧ-инфицированных лиц с
иммунодефицитом.

Туберкулез следует заподозрить у пациента с
пневмонией, не поддающейся стандартному
лечению.

31. Инфекции органов дыхания

Бактериальная пневмония

Самый частый возбудитель – Streptococcus spp.
Клиническая картина



Рентгенография грудной клетки



кашель, лихорадка, боль в груди, одышка, тахипноэ
долевое затемнение, очаговые тени, диффузные затемнения
(типичная долевая пневмония, бронхопневмония )
атипичные изменения в легких, включая формирование полостей
Лечение


1го ряда: амоксициллин или эритромицин или кларитромицин
2го ряда: цефтриаксон + эритромицин или ампициллин/сульбактам +
эритромицин

32. Пневмоцистная пневмония
Pneumocystis carinii

Лихорадка на фоне ВИЧ-инфекции и следующие
симптомы:




Рентгенография грудной клетки:




признаки дыхательной недостаточности (с цианозом или без),
одышка
сухой кашель
при физикальном исследовании грудной клетки нарушения
минимальны или отсутствуют
облаковидное снижение прозрачности в нижних отделах обоих
легких
двусторонние очаговые тени
норма
Подтверждение диагноза:


обнаружение цист возбудителя в мокроте или жидкости,
полученной при бронхоальвеолярном лаваже
снижение функции внешнего дыхания

33. Пневмоцистная пневмония
Из коллекции слайдов UCHSC AETC

34. Инфекции, вызванные
атипичными микобактериями

Этиология


Клиническая картина:



лихорадка, похудание, ночные поты
диарея и истощение
Диагностика:



Mycobacterium avium-intracellulare
посев крови на специальные среды
Окрашенные на КУБ препараты, приготовленные из биоптатов
печени и костного мозга
Лечение:


кларитромицин + этамбутол + рифабутин
Или азитромицин, ципрофлоксацин, амикацин

35. Инфекции ЖКТ

Диарея с примесью крови в кале:


Диарея с примесью крови в кале или без нее:


дизентерия (шигеллез), кишечный амебиаз
сальмонеллез
Водянистая диарея:

криптоспоридиоз, микроспоридиоз

36. Хроническая диарея

Диагностируется, если у больного жидкий стул 3 и
более раз в сутки в течение 14 и более дней

Лечение:




восполнение потерь жидкости
лечебное питание
лоперамид
уход за перианальной областью

37. Кандидоз

Поверхностный:
кандидоз полости рта – молочница – самая частая
форма
 вульвовагинит
 баланит или баланопостит
 зудящий дерматит
 Инвазивный (зависит от степени иммунодефицита):
 кандидоз пищевода
 кандидоз бронхов
 диссеминированный кандидоз


38. Из коллекции слайдов UCHSC AETC

39. Кандидоз

Диагностические критерии кандидоза
(недиссеминированного):





характерный вид очагов поражения
отсутствие общих симптомов
резистентность к антибактериальной терапии или
ухудшение на ее фоне
результаты эзофагоскопии
Диагностика



кандидоз полости рта – по клинической картине
микроскопия соскоба с пораженных участков
данные гистологического исследования биоптатов

40. Лечение кандидоза

Очаговая форма:


Диссеминированная форма и неэффективность
местной терапии


лечение начинают с недорогих препаратов для местного
применения (нистатина, миконазола, клотримазола)
Системная противогрибковая терапия (кетоконазол,
флуконазол, итраконазол, амфотерицин B)
См. рекомендации ВОЗ и национальные рекомендации

41. Инфекции, вызванные вирусом
простого герпеса



Обычно – везикулы и болезненные поверхностные язвы на
коже и слизистых (в области рта, носа, на губах и половых
органах)
Возможны менингоэнцефалит и менингит
На фоне иммунодефицита
 поражения могут быть обширными, персистирующими,
рецидивирующими
 возможна диссеминация инфекции (поражение легких,
пищевода)

42. Инфекции, вызванные вирусом
простого герпеса

Диагностика






характерная клиническая картина
IgM, IgG к вирусу простого герпеса - ?
ПЦР на ДНК вируса простого герпеса
выделение вируса в культуре, иммуноблоттинг и реакция
иммунофлюоресценции с моноклональными
антителами
энцефалит – типичные изменения на компьютерной
томограмме головного мозга
Лечение: ацикловир, валацикловир или фамцикловир

См. рекомендации ВОЗ и национальные рекомендации

43. Опоясывающий лишай

При угнетении иммунитета 



вирус varicella-zoster реплицируется и вызывает
опоясывающий лишай - поражение кожи по ходу
кожного нерва в пределах дерматома
часты персистирующие обширные поражения
нескольких дерматомов
вызывает диссеминированные формы с поражением
кожи, нервной системы, легких и слизистых оболочек
Лечение: ацикловир, валацикловир или фоскарнет

См. рекомендации ВОЗ и национальные рекомендации

45. Инфекции, вызываемые вирусом
Эпштейна—Барр

С вирусом Эпштейна—Барр связывают:






волосатую лейкоплакию рта
лимфоидный интерстициальный пневмонит
неходжкинские лимфомы (см. новообразования)
лимфому Беркитта (см. новообразования)
рак носоглотки
Лечение: специфическое лечение не разработано

46. Цитомегаловирусная инфекция

На фоне иммунодефицита цитомегаловирус может вызывать
поражения различных органов:





цитомегаловирусный колит – лихорадка и диарея, боль в животе
цитомегаловирусная пневмония - одышка
цитомегаловирусный ретинит - слепота
болезненные язвы на слизистой рта – затруднение приема пищи
Диагностика
IgM и IgG к цитомегаловирусу - ?
 ПЦР на цитомегаловирусную ДНК
 исследование биоптатов и методы гибридизации ДНК
 Лечение: ганцикловир, фоскарнет


См. рекомендации ВОЗ и национальные рекомендации

47. Токсоплазмоз
у ВИЧ-инфицированных


Инфекция приводит к образованию множественных кист головного
мозга
Клиническая картина церебрального токсоплазмоза:





Диагностика





нарушения сознания
головная боль, лихорадка, судороги
очаговые неврологические симптомы (монопарезы, гемипарезы, двигательные
нарушения, парезы черепных нервов, дисметрия, выпадения полей зрения,
афазия)
признаки повышения внутричерепного давления
КТ или МРТ – множественные контрастные кольцевидные очаги
IgG, IgM к токсоплазмам
биопсия головного мозга
Лечение: пириметамин + фолинат кальция + сульфадиазин;
Вместо сульфадиазина возможны макролиды (азитромицин,
кларитромицин, ровамицин)

См. рекомендации ВОЗ и национальные рекомендации

48. Из коллекции слайдов UCHSC AETC

49. Из коллекции слайдов UCHSC AETC

50. АРВ препараты
НИОТ








Зиаген/Абакавир
ABC
Видекс/диданозин
DDI
Эмтрицитабин*
FTC
Эпивир/ламивудин
3TC
Зерит/ставудин
D4T
Ретровир/зидовудин ZDV
Хивид/зальцитабин DDC
тенофовир*
TDF
ИП








ННИОТ



делавирдин* DLV
Стокрин/ифавиренц EFV
Вирамун/невирапин NVP

Агенераза/Ампренавир
атазанавир*
Телзир/фосампренавир*
Криксиван/индинавир
Лопинавир
Вирасепт/нелфинавир
Норвир/ритонавир
Фортоваза/саквинавир
 МЖК
SGC
 ТЖК
HGC
 таблетки*
INV-t
APV
ATV
FPV
IDV
LPV
NFV
RTV
SQV
Ингибиторы фузии

энфувиртид*
T-20

51. Начало терапии.
Выбор режимов:

Три возможных режима терапии:



ННИОТ + 2 НИОТ
1 ИП + 2 НИОТ
3 НИОТ

52. Возможные комбинации для начала ВААРТ
в России

Предпочтительные схемы:



Комбивир + ифавиренц
Комбивир + лопинавир/р
Альтернативные схемы:

Комбивир + невирапин

3TC + ABC + ифавиренц

3TC + ABC + лопинавир/р

3ТС + АВС + фосампренавир

3ТС + АВС + атазанавир 0,2

AZT + 3TC + ABC – Тризивир
утро
вечер

53. Неэффективность АРВ режима
•Неготовность
начать лечение
•Низкая
приверженность
•Отсутствие
поддержки
•Дискриминация
•Резистентность
•Латентные
резервуары
ВИЧ
•Побочные эффекты
•Режимы терапии
•Взаимодействие лекарств

54. Приверженность к АРВ терапии

Приверженность – второй прогностический фактор после
количества CD4+ клеток



Панель экспертов НИЗ США
“Ахиллесова пята ВААРТ”
 G. Friedland
“Лекарства не работают, если пациенты их не принимают.”
 C. Everett Koop

55. Для достижения максимального эффекта
ВААРТ необходимо 90% приверженности
Источник: Paterson et al. Ann Int Med 2000;133:21-30

56. Факторы, приводящие к плохой
приверженности








Недостаточная подготовка пациента к началу терапии
Сложность схемы лечения и большое количество таблеток
Недостаточно хорошие отношения между врачом и
пациентом
Активное использование наркотиков или злоупотребление
алкоголем
Отсутствие постоянного места жительства
Психические расстройства (особенно депрессия)
Развитие побочных эффектов
Боязнь развития побочных эффектов

57. Факторы, влияющие на
приверженность

Такие критерии как возраст, раса, пол, образование,
социальное положение и экономический статус,
употребление в прошлом наркотиков и алкоголя, не
являются факторами, определяющими плохую
приверженность

Высокое социальное положение, обеспеченность пациента,
хорошее образование и отсутствие в анамнезе употребления
наркотиков, не являются факторами, определяющими
высокую приверженность к терапии

58. Предикторы хорошей приверженности







Наличие эмоциональной и практической поддержки
Удобство режима терапии
Понимание пациентом важности жесткого соблюдения
режима терапии
Вера в эффективность терапии
Чувство комфорта при приеме препаратов даже в
присутствии посторонних
Посещение специалиста по расписанию
Тяжесть симптомов или течения болезни

59. Мониторинг АРВ терапии



Эффективность
 CD4+ клетки
 Вирусная нагрузка (ПЦР)
Резистентность
 Генотипирование
 Фенотипирование
Побочные эффекты АРВ препаратов
 Симптоматика
 Лабораторные показатели

60. Мониторинг CD4+ клеток

Острая ВИЧ-инфекция и впервые
выявленная инфекция
Каждые 3 – 4 месяца до начала терапии
 Непосредственно перед началом терапии
 Каждые 3 – 4 месяца на фоне терапии
 По клиническим показаниям

http://aidsinfo.nih.gov 05/06

61. Мониторинг РНК ВИЧ

При впервые выявленной инфекции
Каждые 3 – 4 месяца до начала терапии при CD4
< 500 кл/мм3. При CD4 > 500 кл/мм3 – раз в 6
месяцев
 Непосредственно перед терапией и через 2 – 4
недели от начала лечения до максимального
подавления репликации ВИЧ
 Каждые 3 – 4 месяца после максимального
подавления репликации ВИЧ


62. Лабораторный мониторинг побочных
эффектов АРВ препаратов

Подавление функции костного мозга

Общий анализ крови, включая кол-во
тромбоцитов, необходимо сделать до начала
лечения и затем повторять каждые 3 – 4 месяца.
В стадии вторичных заболеваний (стадия IV по
класс. В.И. Покровского от 2001 г.) и при
применении АЗТ и других препаратов,
влияющих на кроветворение – 1 раз в месяц.

63. Гематологические отклонения






Тромбоцитопения, анемия и нейтропения часто обнаруживаются
у пациентов в стадии СПИД
Степень гематологических отклонений прямо связана со стадией
болезни
Анемия, нейтропения и миелосупрессия связаны приемом ZDV
Обычно обратимые после отмены ZDV, но наиболее тяжелые
случаи могут потребовать гемотрансфузий
Тромбоцитопения была зарегистрирована у пациентов на ddI и
ddC. Было показано, что назначение ZDV увеличивало
количество тромбоцитов
Лимфопения
 Снижение уровня CD4 на фоне полного подавления
репликации ВИЧ отмечено при использовании схем с ddI
(Negredo et al., AIDS 2004; 18:459-463)
 Сменить ddI на 3ТС

64. Анемия и лейкопения на фоне ВААРТ

65. Лабораторный мониторинг побочных
эффектов АРВ препаратов

Подозрение на панкреатит (2 – 3%)




Симптомы: болевой синдром с нарушением
моторики ЖКТ
Биохимический анализ, включающий оценку
активности амилазы и липазы крови
При повышенном уровне ферментов терапию
следует приостановить вплоть до нормализации
лабораторных показателей, после чего рассмотреть
возможность возобновления или смены
комбинаций
Не следует назначать схемы, включающие ddI
пациентам с панкреатитом в анамнезе

66. Лабораторный мониторинг побочных
эффектов АРВ препаратов

Лактоацидоз/стеатоз печени (2 – 4 %)
 Симптоматика: нарушение работы ЖКТ, диффузная боль в
животе, слабость, тахипное, аритмия, увеличение в размерах
печени, повышение уровня трансаминаз
 Необходимо исследовать уровень МК (> 2 ммоль/л) и
бикарбоната (< 20 ммоль/л) в крови
 Длительно умеренно повышенный уровень лактата (2,1 – 5
ммоль/л) или однократное повышение > 5 ммоль/л – терапию
следует приостановить до нормализации уровня лактата и pH
крови, после чего следует обсудить возобновление терапии
другими препаратами (заменить d4T на АЗТ или абакавир)
 При тяжелом лактоацидозе (>10 ммоль/л) – полная отмена
терапии и перевод пациента в отделение ИТ

67. Лабораторный мониторинг побочных
эффектов АРВ препаратов

Гипергликемия
Возможно повышение уровня сахара крови в
результате развития резистентности к инсулину,
что связано с длительным приемом ИП,
особенно индинавира
 При стойком повышении уровня сахара крови
необходима консультация эндокринолога и
назначение корректирующей терапии
(метформин, росиглитазон)


68. Лабораторный мониторинг побочных
эффектов АРВ препаратов

Гиперлипидемия
 Повышение уровня триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и
снижение уровня ЛПВП встречается при длительном
применении ИП (за исключением препаратов нового
поколения, таких как ATV) и некоторых НИОТ (d4T и
ddI – связь с повышением уровня триглицеридов)
 Регулярный мониторинг липидного профиля у
пациентов длительно принимающих ИП и d4T.
 При повышении уровня липидов – замена препаратов,
коррекция статинами (правастатин)?

69. Коррекция уровня
гиперлипидемии на фоне ВААРТ


Переключение с ИП на ННИОТ или на
атазанавир
Коррекция липидного профиля с помощью
статинов и фибратов

70. Лабораторный мониторинг побочных
эффектов АРВ препаратов

Гепатотоксичность



Оценка активности АЛТ и АСТ каждые 3 – 4 месяца
после начала ВААРТ
При решении начать терапию со схемы,
включающей невирапин, следует посмотреть
активность АЛТ исходно, в момент повышения
дозы, а также через 2 недели после повышения дозы
Необходимо незамедлительно сделать анализ на
АЛТ при появлении высыпаний на фоне приема
невирапина, особенно в первые 18 недель терапии

71. Лабораторный мониторинг побочных
эффектов АРВ препаратов

Нефротоксичность (интерстициальный
нефрит, встречается при применении
адефовира* и тенофовира*)


Измерение уровня креатинина исходно и каждые
3 – 4 месяца
Миопатия/миозит

Измерение уровня КФК показано только в
случае развития симптомов (боли в мышцах,
слабость)
*В РФ не зарегистрированы

72. 

Мониторинг поражений
периферической НС
Дистальная симметричная полинейропатия (DSP)
Чаще связана с приемом ddC, d4T, ~ddI





Частота варьирует: d4T (10-20%), ddC (15-30%), связь с
длительностью инфекции и кол-вом CD4, дозой, комбинацией
препаратов (d4T+ddI)
Симптомы: снижение чувствительности или парестезия в области
конечностей, сопровождающаяся вспышками острой боли или
длительным чувством жжения.
При осмотре – снижение рефлекса в области ахиллова сухожилия,
снижение чувствительности при покалывании иглой, холодные
стопы.
Крайне редко клиническая картина синдрома Гийена-Барре
Возможности коррекции?


Симптомы уходят после замены препарата
Ацетил-карнитин, лидокаин, ламотриджин, рекомбинантный
фактор роста нервной ткани?

73. Мониторинг липодистрофии
Липоатрофия
Липогипертрофия
= потеря ПЖК
= накопление ПЖК
Впалые щеки и
виски
Увеличение живота
(накопление
висцерального жира)
Увеличение груди
Истончение рук и ног
↑ выделяющиеся вены
Потеря ПЖК в
ягодичной области
Jacobson DL, et al. Clin Infect Dis 2005; 40:1837–1845
Lichtenstein KA. J AIDS 2005; 39:395–400
«Горб буйвола»
(накопление ПЖК в
дорсовисцеральной
области)

74. Способы коррекции липоатрофии
Хирургическая коррекция
Диета и
физическая
активность
Метформин
Стратегии борьбы с
липоатрофией
Тиазолидинэдионы
Уридин
Гормоны роста
Профилактика – лучшая стратегия
Grinspoon S & Carr A. N Engl J Med 2005; 352:48–62
Martin A & Mallon PWG. J Antimicrob Chemother 2005; 55:612–615

75. Мониторинг аллергических реакций
на АРВ препараты



При осмотре пациента следует уделять внимание осмотру
кожных покровов и жалобам пациента, особенно в первые
6 – 18 недель от начала терапии
При появлении умеренной сыпи на фоне начала приема
невирапина следует отложить увеличение дозы до
исчезновения симптомов
При появлении лихорадки, сыпи, диспепсических явлений
на фоне приема абакавира (реакция
гиперчувствительности) необходимо немедленно
отменить препарат и никогда не возобновлять его прием

76. Аллергическая сыпь на фоне
приема невирапина

77. Синдром восстановления
иммунитета

У пациентов, которым АРВ терапия назначается на
фоне CD4 < 50 кл/мм3 крови возможно обострение
латентно протекающих инфекций и поражение
щитовидной железы (ТБ, ХГ В и С, грибковые
инфекции, синдром Грейвса и др.)
Мониторинг:


Проведение полноценного обследования до назначения
АРВ терапии и при обнаружении латентно текущей
инфекции начать ее терапию одновременно с началом
ВААРТ
Мониторинг – исследование на гормоны щитовидной
железы

78. Поражение щитовидной железы




Болезнь Грейвса или аутоиммунный тиреоидит
(диффузный токсический зоб) отмечен в ряде случаев
через 12 – 25 месяцев от начала ВААРТ
Симптомы: тревожное состояние, нарушение сна,
тремор конечностей, приливы, непереносимость
высокой температуры и быстрая потеря веса, реже
поражение глаз (офтальмопатия, диплопия)
Лабораторная диагностика – ТТГ, свободный Т4, титр
антител к гормонам щитовидной железы
Лечение: Удаление щитовидной железы, в дальнейшем
наблюдение эндокринологом (профилактика
гипотиреоза)
Crum NF et al. Graves’ disease: an increasingly recognized
immune reconstitution syndrome. AIDS 20: 466 – 469, 2006

79. Развитие резистентности у впервые
начавших лечение пациентов предсказуемо
и повышается со временем
Кол-во пациентов в %
30%
Риск появления ≥ 1 основной мутации по
IAS* у 4496 пациентов, начавших лечение ≥
3 АРВ препаратами:
20%
10%
0
2 Года
4 Года
6 Лет
Phillips et al, abstract 135, 13th Resistance Meeting, Tenerife, 2004
* Международное Общество по СПИДу

80. Причины быстрого развития
резистентности




Наличие генетических вариантов ВИЧ-1,
потенциально устойчивых к некоторым АРВ
препаратам
Инфицирование от пациента, длительное время
получавшего АРВ терапию
Неоптимальная АРВ схема (не полное подавление
репликации ВИЧ), особенно у пациентов с
исходно высокой вирусной нагрузкой
Низкая приверженность

81. Исследование на резистентность

Тестирование следует проводить только во
время приема АРВ терапии

Данные, свидетельствующие об отсутствии
резистентности, следует еще раз
проанализировать вместе с анамнестическими
данными о проводимой ранее АРВ терапии

82. Исследование на резистентность
Клинические показания/
рекомендации
Рекомендуется:
Значение
Рецидив репликации вируса на фоне
АРВ терапии
Определяет роль резистентости в неуспехе
терапии и определяет количество
эффективных препаратов для будущей
терапии
Неоптимальное подавление
репликации ВИЧ после начала АРВ
терапии
Определяет роль резистентости в неуспехе
терапии и определяет количество
эффективных препаратов для будущей
терапии
Острая ВИЧ-инфекция, если принято
решение о начале терапии
Определяет вероятность инфицирования
ВИЧ, уже имеющим устойчивость к АРВ
препаратам

83. Определение резистентности
Клинические показания/
рекомендации
Основание:
Хроническая ВИЧинфекция перед началом
терапии
Значение
- Методики могут не обнаружить
резистентные штаммы в малых
количествах
- Основанием может служить
подозрение, что инфицирование
произошло резистентным
штаммом ВИЧ

84. Определение резистентности
Клинические показания/
Рекомендации
Значение
Обычно не рекомендуется:
После того, как терапия прекращена
ВН <1,000 копий/мл
Количество вирусов с мутацией может
резко уменьшиться после
прекращения терапии
Исследования на резистентность
недостоверны при низкой ВН

85. Проблема устойчивости ВИЧ к АРВ
препаратам в России пока невелика, но:

Резистентные к ИОТ штаммы выявлены почти у 13% ВИЧ+
пациентов, никогда не принимавших АРВ терапию (при
этом у некоторых пациентов отмечен высокий уровень
резистентности к невирапину и 3ТС)

Резистентные к ИП штаммы ВИЧ выявлены в 3,9% случаев
(средний уровень устойчивости, преимущественно к
нельфинавиру)
Источник:
E. Vazques de Parga, A. Rakhmanova et.al. Journal of Medical Virology 77: 337 344(2005)