Good book for you to know about compliment sistem

1. SISTEM KOMPLEMEN
Dr. TETTY AMAN NASUTION, M.Med.Sc
DEPARTEMEN MIKROBIOLOGI FK-USU
MEDAN

2. Komplemen
Komplemen
• Salah satu sistem enzim serum yang berfungsi
y g g
dalam inflamasi, opsonisasi partikel antigen, dan
kerusakan membran patogen
• Merupakan molekul sistem imun nonspesifik
larut dalam keadaan tidak aktif
larut dalam keadaan tidak aktif.
• Aktivasi Æ enzim utk reaksi berikut enzim
• Aktivasi Æ enzim utk reaksi berikut, enzim
pengontrol, & bbp tanpa aktivitas enzim.

3. EFEK BIOLOGIK SISTEM
EFEK BIOLOGIK SISTEM
KOMPLEMEN
Akibat aktivasi sistem komplemen :
1.Reaksi inflammasi
2 K t k i d i i
2.Kemotaksis dan opsonisasi
3.Aktivitas sitolitik
3.Aktivitas sitolitik

4. REAKSI INFLAMASI
REAKSI INFLAMASI
• Reaksi tubuh terhadap masuknya benda
asing, invasi mikroorganisme atau
k k j i
kerusakan jaringan.
• Usaha pertama tubuh, mengerahkan
elemen2 sistem imun ke tempat benda asing
p g
dan mikroorganisme yang masuk tubuh
atau jaringan yg rusak tsb

5. Inflammation
anaphylotoxins
anaphylotoxins
C5a—chemoattraction
C3a, C4a----activation
C3a, C4a---increased
vascular permeability

6. Proses inflamasi ada 3 hal :
1 P i k t di d h k t t
1.Peningkatan persediaan darah ke tempat
benda asing, mikroorganisme yang masuk
atau jaringan yang rusak
atau jaringan yang rusak
2.Peningkatan permeabilitas kapiler
g p p
(pengerutan sel endotel Æ molekul yg lebih
besar spt antibodi & fagosit bergerak keluar
pembuluh darah) dan sampai di tempat tsb

7. 3 Le kosit ter tama fagosit PMN dan
3.Leukosit, terutama fagosit PMN dan
makrofag dikerahkan dari sirkulasi dan
bergerak ke tempat benda asing
bergerak ke tempat benda asing,
mikroorganisme yang masuk atau
jaringan yang rusak.
j g y g

8. Mediator yg dilepas saat
k l di k ifk
komplemen diaktifkan
• C1qrs Æ meningkatkan permeabilitas
C1qrs Æ meningkatkan permeabilitas
vaskular
• C2 Æ mengaktifkan kinin
• C2 Æ mengaktifkan kinin
• C3a & C5a Æ kemotaksis mengerahkan
l k it j b fil t k i Æ
lekosit juga sbg anafilatoksin Æ
mempengaruhi mastosit
• C3b Æ opsonin & adherens imun
• C4b Æ opsonin
p

9. Mediator yg dilepas saat
k l di k ifk
komplemen diaktifkan
• C 5-6-7 Æ kemotaksis
C 5 6 7 Æ kemotaksis
• C 8-9 Æ melepas sitolisin Æ
menghancurkan sel
menghancurkan sel

10. C3a dan C5a merupakan anafilatoksin
ANAFILATOKSIN : bahan dengan
ANAFILATOKSIN : bahan dengan
BM kecil Æ degranulasi mastosit atau
basofil Æ pelepasan histamin
basofil, Æ pelepasan histamin.
Histamin Æ meningkatkan
bili k l & k k i
permeabilitas vaskular & kontraksi
otot polos Æ menimbulkan gejala2
l i Æ d k i All i
lain Æ pada reaksi Allergi

11. Peningkatan permeabilitas vaskular
g
menimbulkan oedem.
Yaitu akumulasi cairan dalam
Yaitu akumulasi cairan dalam
jaringan yg mengandung lbh byk antibodi
& komponen komplemen Æ
& komponen komplemen Æ
meningkatkan lagi pelepasan
anafilatoksin Æ memperluas reaksi
anafilatoksin Æ memperluas reaksi.
Dlm proses inflamasi, byk lekosit
dihancurkan, kemudian makrofag lain
memasuki daerah tsb Æ mengakhiri
reaksi inflamasi.

12. Fagositosis komponen penting pada
g g
inflamasi
FAGOSITOSIS : proses
FAGOSITOSIS : proses
menghancurkan patogen dalam sel
tanpa kerusakan jaringan sekitarnya
tanpa kerusakan jaringan sekitarnya.
Proses ini tjd bila neutrofil,
monosit, makrofag, dan eosinofil
kontak dgn sasaran inflamasi (bakteri,
parasit, bahan asing, dsb)

13. Fagosit akhirnya memakan benda
agos a ya e a a be da
asing, mikroorganisme atau jaringan yg
rusak.
Selama proses tsb, enzim lisosom
dil l h k f k l l h d t
dilepas oleh makrofag ke luar sel shg dpt
merusak jaringan sekitar.
Akibat kerja sama sistem imun non
spesifik dan spesifik dapat terjadi reaksi
p p p j
tubuh spt panas, bengkak, sakit dan
kerusakan jaringan (tanda2 inflamasi)
j g ( )

14. Sel PMN lbh sering ditemukan pada
inflamasi akut.
Proliferasi monosit ditemukan pada
p
inflamasi kronik
Eosinofil kurang berfungsi sbg fagosit
dibanding dg neutrofil. Sasaran eosinofil
g g
biasanya parasit ukuran besar.

15. KEMOTAKSIS DAN OPSONISASI
KEMOTAKSIS DAN OPSONISASI
KEMOTAKSIS : gerakan fagosit ke tempat
i f k i Æ thd b b i f kt t
infeksi Æ respons thd berbagai faktor spt
produk bakteri & faktor biokimiawi yg lepas pd
aktivasi komplemen. Jaringan yg rusak atau mati
p g yg
dpt juga melepas faktor kemotaksis.
Sel PMN bergerak cepat Æ berada di
tempat infeksi dalam 2-4 jam
Monosit bergerak lbh lambat Æ perlu waktu
7 8 j t k i di t j
7-8 jam untuk sampai di tujuan
C3a, C5a dan C5-6-7 mempunyai efek
kemotaksis
kemotaksis

16. Opsonization / Phagocytosis
C3b or iC3b
i d b t i
CR1, CR3, or CR4
opsonized bacteria

17. OPSONISASI : proses melapisi partikel
OPSONISASI : proses melapisi partikel
antigen oleh antibodi dan/atau oleh
komponen komplemen sehingga lebih
komponen komplemen sehingga lebih
mudah dan cepat dimakan fagosit.
Hal ini oleh karena ada reseptor pd fagosit
utk fraksi Fc dr IgG C3b dan CRP (C
utk fraksi Fc dr IgG, C3b dan CRP (C-
Reaktif Protein) yg berfungsi sbg
opsonin
opsonin.

18. OPSONIN l k l d t diik t l h
OPSONIN : molekul yg dpt diikat oleh
partikel yg hrs difagositir dan oleh
t f it
reseptor fagosit.
S hi i k j b t
Sehingga opsonin merupakan jembatan
antara 2 protein reaktif tersebut di atas.

19. AKTIVITAS SITOLITIK
AKTIVITAS SITOLITIK
Eosinofil dan sel PMN mempunyai reseptor utk C3b
p y p
dan IgG Æ C3b dpt mengaktifkan sitotoksisitas sel
efektor ADCC (Antibody Dependant Cellular
Cytotoxicity) Æ kerjanya bergantung pd IgG
Cytotoxicity) Æ kerjanya bergantung pd IgG
Sel darah merah yg disensitisasi C3b dpt
f f
dihancurkan oleh makrofag tanpa fagositosis, disebut
kerusakan kontak (contactual damage).
Akhir aktivasi komplemen, C8-9 merusak membran
sebagai akibat lisis osmotik

20. ADHERENS IMUN
ADHERENS IMUN
Partikel Antigen yang dilapisi Antibodi Æ atas
pengaruh komplemen Æ melekat pada berbagai
permukaan
permukaan.
Cth: permukaan pembuluh darah
Sehingga Antigen akan mudah dimakan fagosit
C3b berfungsi dalam adherens imun.

21. AKTIVASI KOMPLEMEN
Sistem komplemen diaktifkan melalui
3 j l it
3 jalur yaitu
1.Jalur Klasik
2.Jalur Lectin
3.Jalur Alternatif
Aktivasi jalur klasik dimulai dengan C1 aktivasi
Aktivasi jalur klasik dimulai dengan C1, aktivasi
jalur alternatif dimulai dengan C3. Aktivasi jalur
klasik diaktifkan oleh kompleks imun (antigen-
tib di) d j l lt tif tid k
antibodi) sedang jalur alternatif tidak.

22. Overview of Complement
Classical Pathway Alternative Pathway
Lectin Pathway
Antibody binds to specific
antigen on pathogen surface
Mannose-binding protein
binds pathogen surface
Pathogen surface creates
environment conducive to
complement activation
Complement Activation
Clearance of Complement Activation
Formation of C3 and C5 convertases
Inflammatory response
Clearance of
Apoptotic Cells
Membrane Attack Pathway
Cytolysis of some pathogens
Inflammatory response
Opsonization & phagocytosis
of some pathogens
Clearance of
Immune complexes

23. COMPLEMENT
COMPLEMENT

24. AKTIVASI KOMPLEMEN MELALUI JALUR KLASIK
IgM dan IgG1, IgG2, IgG3 (IgM lebih kuat
dib di d I G) b t k k l k
dibanding dgn IgG) membentuk kompleks
imun dgn antigen Æ mengaktifkan komplemen
melalui jalur klasik
melalui jalur klasik
Melibatkan 9 komplemen protein utama yaitu
C1 9 S l kti i t i t i t b t
C1-9.Selama aktivasi, protein-protein tersebut
diaktifkan secara beruntun.
Produk yang dihasilkan Æ katalisator reaksi
berikutnya. Jadi stimulus kecil Æ menimbulkan
rangkaian aktivasi komplemen
rangkaian aktivasi komplemen

25. Dapat mengaktifkan komplemen melalui
g
jalur klasik :
• kompleks imun (IgG dan IgM)
• agregat antibodi (IgG1,IgG2, IgG3)
• lipid A dari endotoxin
• protease
• kristal urat
• polinukleotide
• membran virus tertentu
• CRP

26. Activation of the Classical Pathway
IgM
IgG
(IgG1, IgG2, IgG3)
C3
C3
C3 convertase
C3 convertase
Y
Y
Y
Y Y
C1
C1
C3b
C3b
Y
YY
YY
Antigen
(b t i l t ll f )
-Note: only antigen-antibodies complexes can activate the classical pathway! Antibody
l t
(bacterial or yeast cell surface)
alone cannot
-Classical pathway results in formation of a C3 convertase (C4b2b) that generates C3b
-C3b is covalently attached to pathogen; triggers complement activation and biological
activity

27. Clinical Immunology by Sheehan
gy y

28. AKTIVASI KOMPLEMEN MELALUI JALUR
LECTIN
LECTIN
Mannan Binding Protein secara struktur mirip
Mannan Binding Protein secara struktur mirip
C1q tetapi ikatan ini bergabung langsung
dengan grup manosa pada dinding sel bakteri
tanpa adanya antibodi spesifik
MASP adalah protease yang mampu bereaksi
dengan C4 & C2 menyebabkan terbentuknya
C4bC2b sama dengan konvertase C3 yang
terbentuk pada Jalur Klasik

29. Activation of the Lectin Pathway
C3b
mannan binding lectin
C3
C3 convertase
mannose
mannan binding lectin
(MBL)
MBL
a ose
sugars
“activating surface”
(bacterial or yeast cell surface)
-mannan binding lectin (MBL) recognizes mannose sugars on microbial cells
-host mannose is hidden and is not accessible to MBL
-lectin pathway results in the formation of a C3 convertase (C4b2b) that generates C3b

30. AKTIVASI KOMPLEMEN JALUR ALTERNATIF
Terjadi tanpa melalui 3 reaksi pertama yg terdapat
pada jalur klasik (C1 C4 dan C2)
pada jalur klasik (C1, C4, dan C2)
Dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur
Dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur
alternatif :
•Bakteri (endotoksin)
•Jamur, virus, parasit
Zi
•Zimosan
•Agregat IgA (IgA1, IgA2) dan IgG4
•Faktor nefritik
•Faktor nefritik

31. C3b dlm jumlah sedikit di dalam serum, dapat
mengikat faktor serum yang disebut faktor B
g y g
Komplemen ini selanjutnya diaktifkan faktor D
dalam serum yang mengikat C3bB membentuk
kompleks imun C3bBD yang berfungsi sebagai
kompleks imun C3bBD yang berfungsi sebagai
konvertase C3 yang melepas C3a dan C3b.
Kompleks C3bBD dengan cepat dipecah oleh
protein serum tetapi pemecahan tersebut
dicegah oleh protein lain dalam serum yaitu
P di
Properdin

32. Properdin bersifat menstabilkan kompleks
C3bBD
C3b yg jumlahnya sedikit dalam serum diduga
berasal dari aktivasi C3 atas pengaruh faktor B
d D
dan D
Pelepasan C3b sebagian besar dihambat oleh
2 faktor yg belum banyak diketahui yaitu faktor
2 faktor yg belum banyak diketahui yaitu faktor
H dan I

33. Activation of the Alternative Pathway
(Sources of C3b) Soluble
C3 convertase
C3
C3b
C3 tickover
C3 convertase C3
C3b
C3b
C3 convertase C3
C3b
YY
C1
C3b
C3b
YY
“activating surface”
(bacterial or yeast cell surface)
-the alternative pathway is initiated by C3b binding to a bacterial or yeast cell surface
this C3b can come from the classical pathway or “C3 tickover”
-this C3b can come from the classical pathway or C3 tickover
-C3b preferentially interacts with bacterial or yeast cells; host cells are spared
-this is a primitive distinction of self versus non-self

34. AKTIVASI C1
-Terdiri atas C1q (BM 400.000 Da), C1r (BM 95.000 Da), C1s
(BM 85.000Da)
C1 t di i t 6 b it id tik
- C1q terdiri atas 6 sub unit identik
- Aktivasi C1q memerlukan ikatan subunit C1q dengan sedikitnya
2 fraksi Fc dari IgG1, IgG2 atau IgG3, ikatan ini hanya dpt terjadi
dengan 1 molekul IgM yang pentamerik
-IgM antibodi yg efisien mengaktifkan komplemen
I G4 I A d I E tdk d t ktifk C1
-IgG4, IgA dan IgE tdk dpt mengaktifkan C1q
-C1q mengaktifkan C1r dan yang akhirnya mengaktifkan C1s
C1s mempunyai sifat esterolitik dan proteolitik
-C1s mempunyai sifat esterolitik dan proteolitik
-C1s mengaktifkan C4

36. AKTIVASI C4
-Komponen komplemen ke2 yg diaktifkan
-Glikoprotein dengan BM 180.000 Da
Glikoprotein dengan BM 180.000 Da
-Dibentuk oleh makrofag
C4 aktif menyebabkan :
-C4 aktif menyebabkan :
1. Berikatan dg membran sel yg letaknya tdk jauh dr
tempat Ab yg diikat oleh epitop Ag dan C1q
tempat Ab yg diikat oleh epitop Ag dan C1q
2. Berinteraksi dg C1s shg menimbulkan lbh byk ikatan
dg C2 dan aktivasi C2
dg C2 dan aktivasi C2

37. AKTIVASI C2
-Glikoprotein dg BM 115.000 Da
Diik t l h C1 d C4 di ktifk
-Diikat oleh C1s dan C4 yang diaktifkan
-C2 yg diaktifkan tetap berikatan dg C4
-Gabungan C4 dan C2 (C 4 2) aktif adalah
enzim yg disebut konvertase C3 karena
yg
mengaktifkan C3

38. AKTIVASI C3
-Globulin dg BM 180.000 Da
-Dilepas sbg pro C3 oleh makrofag
-Diaktifkan oleh C 4 2 (konvertase C3) menjadi C3a yg kecil dan C3b
yg lebih besar
-Satu C 4 2 dpt mengaktifkan ratusan molekul C3
Satu C 4 2 dpt mengaktifkan ratusan molekul C3
-Fungsi C3a dan C3b :
1. Berikatan dg membran sel (sel drh merah, bakteri, PMN, makrofag,
g ( , , , g,
trombosit) yg mempunyai reseptor utk C3b
2. Berikatan dgn C 4 2 dan membentuk C 4 2 3, enzim yg disebut
konvertase C5
konvertase C5
3. C3a tetap dalam fase cair
-IgG4, IgA1,IgA2 dapat mengaktifkan C3
IgG4, IgA1,IgA2 dapat mengaktifkan C3

39. AKTIVASI C5, C6, C7
-Protein globuler
-BM 180.000 Da (C5), BM 130.000 Da (C6),
BM 120.000 Da (C7)
-Akibat konvertase C5 (C 423), C5 dipecah
menjadi C5a (BM 11 000 Da) dan C 5b
menjadi C5a (BM 11.000 Da) dan C 5b
-C5b mengikat C6 dan C7 membentuk C
567 pd membran sel
-Kompleks C 567 mengaktifkan C8 dan C9
Kompleks C 567 mengaktifkan C8 dan C9

41. AKTIVASI C8 DAN C9
S C8 C9
-Protein dg BM 160.000 Da (C8) dan 80.000
Da (C9)
Da (C9)
-Jk C5b diendapkan di membran sel, berikatan
dg C6 C7 C8 dan C9 akan terbentuk struktur
dg C6, C7, C8 dan C9 akan terbentuk struktur
C5C678 dan polimerik C9 yg merupakan
Membrane Attack Complex (MAC)
Membrane Attack Complex (MAC)
-Sifat molekul tsb seperti detergen
-Atas pengaruh MAC dlm membran sel terbtk
lubang2 dg diameter 80-100 mikrometer shg
t j di k b d i l d li i
terjadi kebocoran osmose dari sel dan lisis

42. Urutan Peristiwa Membrane
Att k
Attack
• C3 convertase berikatan juga dengan C3b
untuk menghasilkan C5 convertase.
• C5b memulai pembentukan dari Membrane
Attack Complex
Attack Complex
• C6 & C7 berikatan dengan C5b,
menimbulkan suatu binding site pada C7
menimbulkan suatu binding site pada C7
sehingga mempermudah penembusan ke
dalam lapisan lipid bi-layer
• C8 berikatan dan juga menembus ke dlm
lapisan lipid bilayer dan memulai polimerisasi
dari C9
dari C9

43. The Membrane Attack
Pathway
Pathway
MAC
MAC
Th MAC i i ll i t t f th i i t
The MAC is especially important for the immune response against
Neisseria spp. Membrane proteins (CD59, HRF) prevent MAC
formation on host cells.

44. Fragmen Komplemen Kecil
Fragmen Komplemen Kecil
• C3a, C4a & C5a
b if t k t i d t ik l2 d l
–bersifat kemotaxis, dapat menarik sel2 dalam
reaksi inflamasi spt neutrofil ke tempat aktivasi
komplemen (infeksi)
komplemen (infeksi).
bersifat anaphylatoxin dan menyebabkan
–bersifat anaphylatoxin dan menyebabkan
degranulasi mast cells yg melepaskan
histamine dan zat2 vasoaktif lainnya yang dapat
histamine dan zat2 vasoaktif lainnya yang dapat
meningkatkan permeabilitas terhadap
pembuluh darah.

45. DEFISIENSI KOMPLEMEN PADA PENYAKIT
KETURUNAN (diturunkan secara autosomal resesif)
KETURUNAN (diturunkan secara autosomal resesif)
Komponen Penyakit yg berhubungan
Jalur Klasik Lupus like syndromes, termasuk
p y ,
C1-C4 glomerulonephritis, arthralgia,
vasculitis
C3 Infeksi disseminated khususnya oleh
bakteri pyogenik
J l L i I f k i di i t d i i
Jalur Lysis Infeksi disseminated neisseria,
rheumatoid syndromes
C9 none
C9 none
C1 inhibitor hereditary angioedema